Farmaci di supporto

Efedrina HCl

L’efedrina cloridrato (efedrina HCl) è il sale cloridrato dell’efedrina, un alcaloide stimolante presente naturalmente nel ma huang (Ephedra sinica) e in altre piante del genere Ephedra e che può essere prodotto anche per sintesi. Agisce sul sistema nervoso simpatico («combatti o fuggi»). Aumenta la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, dilata le vie aeree e aumenta il dispendio energetico.

Negli Stati Uniti, l’efedrina HCl è legale come broncodilatatore da banco (OTC) per l’asma intermittente lieve, a 12,5–25 mg per dose. Un sale diverso, l’efedrina solfato, è un’iniezione soggetta a prescrizione per la pressione bassa durante l’anestesia. Al di fuori della medicina, i prodotti a base di efedrina sono stati commercializzati per la perdita di peso, le prestazioni atletiche e l’energia. Il fatto regolatorio più importante: la FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) ha dichiarato che l’efedrina HCl di sintesi non può essere venduta legalmente come integratore alimentare, e nel 2004 ha vietato gli integratori contenenti alcaloidi dell’efedra.

Questa pagina riassume ciò che riportano le schede tecniche e le norme della FDA, gli studi clinici e le autorità regolatorie. Ha solo scopo educativo e non costituisce un consiglio medico.

Proprietà Dettaglio
Classe del farmaco Ammina simpaticomimetica: agonista adrenergico diretto α e β più rilasciatore di noradrenalina
Prodotti negli USA Compresse broncodilatatrici OTC (ad es. compresse Primatene, 12,5 mg); iniezione con prescrizione come efedrina solfato (ad es. Akovaz)
Via di somministrazione Orale (compresse HCl); endovenosa (iniezione di solfato)
Dose OTC indicata in etichetta 12,5–25 mg ogni 4 h secondo necessità, massimo 150 mg in 24 h (adulti e bambini dai 12 anni in su)
Contenuto di efedrina Circa l’82% del peso del sale HCl (12,5 mg di HCl ≈ 10,2 mg di efedrina base)
Emivita Circa 6 h dopo somministrazione orale (scheda tecnica di Akovaz); più lunga con urine alcaline
Eliminazione Escreta nelle urine come efedrina e come suo metabolita norefedrina
Stato negli USA Farmaco OTC (21 CFR 341.16); sostanza chimica della Lista I della DEA con limiti alla vendita al dettaglio; non è un ingrediente alimentare legale
WADA Proibita in competizione (S6.B stimolante specificato) quando la concentrazione urinaria supera 10 µg/mL

Che cos’è

L’efedrina è il (1R,2S)-2-(metilamino)-1-fenilpropan-1-olo, formula C₁₀H₁₅NO, peso molecolare 165,23 g/mol (PubChem). Il sale cloridrato, C₁₀H₁₆ClNO, pesa 201,69 g/mol (PubChem). Il sale serve soltanto a rendere il farmaco stabile e idrosolubile; una volta disciolto, la molecola attiva è la stessa efedrina.

Il sale conta quando si confrontano i prodotti, perché le etichette riportano il peso del sale, non quello della base:

Forma Peso molecolare Efedrina base per mg indicato in etichetta Prodotto di esempio
Efedrina base 165,23 g/mol 100% —
Efedrina cloridrato 201,69 g/mol ≈ 82% Compresse OTC, 12,5 mg
Efedrina solfato 428,5 g/mol (sale 2:1) ≈ 76% (50 mg = 38 mg di base, secondo l’etichetta) Iniezione EV, 50 mg/mL

L’efedrina è uno dei diversi «alcaloidi dell’efedrina» presenti nelle specie di Ephedra, insieme a pseudoefedrina, norefedrina, metilefedrina e altri (regola finale della FDA, 2004). La FDA osserva che l’efedrina cloridrato era stata approvata come farmaco per uso umano già alla fine degli anni 1940.

Meccanismo

La scheda tecnica dell’efedrina solfato descrive due azioni (scheda tecnica di Akovaz):

  • Diretta: attiva i recettori adrenergici α e β.
  • Indiretta: rilascia noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche.

Il risultato è una frequenza cardiaca più rapida, una gittata cardiaca maggiore e, di solito, una pressione arteriosa più alta. L’attivazione dei recettori β nei polmoni causa broncodilatazione, base del suo uso nell’asma. L’attivazione dei recettori α al collo della vescica può rendere più difficile urinare. A differenza del clenbuterolo, un agonista selettivo β₂, l’efedrina agisce in modo ampio su diversi tipi di recettori. I ricercatori che studiano l’esercizio fisico attribuiscono parte del suo effetto alla stimolazione del sistema nervoso centrale (Bell et al., MSSE 2001).

Farmacocinetica

La scheda tecnica di Akovaz afferma che l’emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione orale è di circa 6 ore. L’efedrina e il suo metabolita norefedrina vengono escreti nelle urine, e la scheda tecnica avverte che la compromissione renale probabilmente prolunga l’emivita.

Studio Disegno Risultati principali
Persky et al., Br J Clin Pharmacol 2004 8 adulti in sovrappeso; efedrina solfato per via orale 0,25; 0,5 e 1,0 mg/kg vs placebo, crossover Cinetica monocompartimentale; clearance apparente aggregata 0,45 L/h/kg e volume 4,2 L/kg, che corrisponde a un’emivita di ≈ 6,5 h; la clearance seguiva la clearance della creatinina
Haller et al., Clin Pharmacol Ther 2002 8 adulti; singola dose di integratore con 20 mg di alcaloidi dell’efedrina + 200 mg di caffeina Emivite simili a quelle delle formulazioni farmaceutiche; l’emivita era prolungata nel soggetto con le urine più alcaline
Haller et al., Clin Pharmacol Ther 2004 16 adulti; 25 mg di efedrina, 200 mg di caffeina, entrambe o placebo, crossover Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra efedrina e caffeina

Da questi dati derivano due considerazioni. Primo, poiché i reni eliminano l’efedrina, il pH delle urine e la funzione renale modificano la durata dell’effetto. Secondo, l’effetto sulla pressione arteriosa svanisce più in fretta del farmaco stesso: nello studio di Persky, la tolleranza all’aumento della pressione sistolica si è sviluppata con un’emivita di circa 15 minuti, mentre l’aumento della frequenza cardiaca seguiva il livello plasmatico.

Uso medico approvato

Broncodilatatore OTC (efedrina HCl)

La monografia OTC della FDA elenca efedrina, efedrina cloridrato, efedrina solfato e racefedrina cloridrato come broncodilatatori orali consentiti (21 CFR 341.16). L’etichettatura richiesta (21 CFR 341.76) stabilisce:

  • Uso: sollievo temporaneo dei sintomi lievi dell’asma intermittente (respiro sibilante, senso di costrizione toracica, mancanza di fiato);
  • Dose: 12,5–25 mg ogni 4 ore secondo necessità, non più di 150 mg in 24 ore, per adulti e bambini dai 12 anni in su;
  • Non usare: se un medico non ha diagnosticato l’asma, o insieme a un inibitore delle monoamino ossidasi (IMAO) o entro 2 settimane dall’interruzione di uno di essi.

L’attuale compressa di Primatene contiene 12,5 mg di efedrina HCl, e la sua etichetta osserva che non allevierà l’asma con la stessa rapidità di un broncodilatatore inalatorio (etichetta di Primatene). Diverse altre compresse OTC associano l’efedrina HCl all’espettorante guaifenesina.

Ipotensione durante l’anestesia (efedrina solfato)

L’efedrina solfato iniettabile (Akovaz, approvato per la prima volta nel 2016, e generici) è indicata per l’ipotensione clinicamente importante nel contesto dell’anestesia. La dose indicata in scheda tecnica è un bolo EV di 5–10 mg, ripetuto se necessario, fino a un totale di 50 mg, somministrato da personale addestrato (scheda tecnica di Akovaz).

L’efedrina è stata a lungo il vasopressore standard per l’anestesia spinale nel parto cesareo. Una revisione sistematica di 7 studi randomizzati (n = 292) l’ha trovata non migliore della fenilefrina nel gestire l’ipotensione materna (RR 1,00, IC 95% 0,96–1,06). I neonati di madri a cui era stata somministrata efedrina avevano un pH dell’arteria ombelicale leggermente più basso (differenza media 0,03), ma la vera acidosi fetale non era più frequente (Lee et al., Anesth Analg 2002).

Cosa mostra la ricerca

Perdita di peso

La revisione più completa è una metanalisi del RAND Southern California Evidence-based Practice Center (Shekelle et al., JAMA 2003). Nessuno studio è durato più di 6 mesi. Perdita di peso aggiuntiva aggregata rispetto al placebo:

Trattamento Studi Perdita di peso aggiuntiva vs placebo (IC 95%)
Efedrina da sola 5 0,6 kg/mese (0,2–1,0)
Efedrina + caffeina 12 1,0 kg/mese (0,7–1,3)
Efedra (erboristica) 1 0,8 kg/mese (0,4–1,2)
Efedra + erbe contenenti caffeina 4 1,0 kg/mese (0,6–1,3)

Gli autori hanno concluso che l’effetto è modesto, circa 0,9 kg al mese in più rispetto al placebo, e che non esistono dati sulla perdita di peso a lungo termine.

Lo studio singolo più noto ha randomizzato 180 adulti obesi, con una dieta di 4,2 MJ/giorno (≈ 1.000 kcal), a efedrina 20 mg, caffeina 200 mg, entrambe o placebo, tre volte al giorno per 24 settimane (Astrup et al., Int J Obes 1992); 141 lo hanno completato:

Braccio (tre volte al giorno) Perdita di peso media a 24 settimane
Efedrina 20 mg + caffeina 200 mg 16,6 kg
Placebo 13,2 kg
Efedrina 20 mg da sola Simile al placebo
Caffeina 200 mg da sola Simile al placebo

Tremore, insonnia e capogiri erano più comuni all’inizio ma sono scesi ai livelli del placebo dopo 8 settimane.

«L’efedrina brucia i grassi da sola». Nello studio di Astrup, l’efedrina da sola non ha prodotto una perdita di peso significativamente maggiore rispetto al placebo; solo l’associazione efedrina–caffeina l’ha fatto. Nella metanalisi RAND, l’efedrina da sola ha aggiunto circa 0,6 kg al mese. Gli effetti sono reali ma modesti, e gli studi erano brevi e svolti sotto supervisione dietetica.

L’efedrina aumenta il dispendio energetico (termogenesi). In un piccolo studio su 5 donne in sovrappeso, il consumo aggiuntivo di ossigeno dopo una dose di 1 mg/kg era maggiore dopo 4 e 12 settimane di 20 mg tre volte al giorno rispetto a prima del trattamento, il che suggerisce che la risposta termogenica non si attenui con l’uso regolare (Astrup et al., Am J Clin Nutr 1985).

Prestazioni nell’esercizio fisico

RAND ha giudicato insufficienti le prove che l’efedrina da sola migliori le prestazioni atletiche; i 7 studi sull’efedrina erano troppo diversi per essere aggregati (Shekelle et al., JAMA 2003). Un gruppo di piccoli studi canadesi di ricerca sulla difesa, ciascuno con 8–16 partecipanti che assumevano una dose singola 90 minuti prima dell’esercizio, ha riportato effetti a breve termine:

Studio Dosi Esito
Bell et al., MSSE 2001 Efedrina 1 mg/kg, caffeina 5 mg/kg, entrambe o placebo L’efedrina ha aumentato la potenza iniziale in uno sprint in bicicletta Wingate di 30 secondi
Bell et al., MSSE 2002 Efedrina 0,8 mg/kg, caffeina 4 mg/kg, entrambe o placebo; n = 12 Corsa di 10 km con carico: 45,5 min (efedrina) e 45,7 min (entrambe) vs 46,8 min (placebo)
Jacobs et al., MSSE 2003 Stesse dosi; n = 13 Ripetizioni alla leg press nella prima serie: 16 (efedrina) e 19 (entrambe) vs 13 (placebo); nessuna differenza nelle serie successive

Sia nello studio sulla corsa sia in quello sul sollevamento, il beneficio è venuto soprattutto dall’efedrina, senza un chiaro effetto aggiuntivo della caffeina. Lo studio sul sollevamento ha inoltre rilevato una pressione sistolica pre-esercizio più alta con l’efedrina: 150 mm Hg (efedrina) e 156 mm Hg (entrambe) vs 138 mm Hg (placebo). Si tratta di studi di laboratorio a dose singola su piccoli gruppi di volontari sani; non mostrano effetti sugli adattamenti all’allenamento, sull’aumento muscolare o sui risultati in gara.

Effetti cardiovascolari e metabolici di una dose singola

In uno studio crossover controllato con placebo su 16 adulti sani (Haller et al., Clin Pharmacol Ther 2004):

  • 25 mg di efedrina da sola hanno aumentato frequenza cardiaca, glicemia e insulina, ma non la pressione sistolica;
  • l’efedrina più 200 mg di caffeina ha aumentato la pressione sistolica con un picco di 11,7 mm Hg e la frequenza cardiaca di 5,9 battiti/min rispetto al placebo, e ha aumentato glucosio, insulina, acidi grassi liberi e lattato;
  • l’effetto combinato derivava dalla farmacodinamica (i farmaci che agiscono insieme), non dal fatto che uno aumentasse il livello ematico dell’altro.

Effetti collaterali e rischi

Effetti comuni negli studi

In 50 studi controllati, l’efedrina o l’efedra (con o senza caffeina) sono state associate a un aumento da 2,2 a 3,6 volte delle probabilità di sintomi psichiatrici, sintomi autonomici, sintomi gastrointestinali e palpitazioni (Shekelle et al., JAMA 2003). Gli studi erano troppo piccoli per misurare eventi più rari di circa 1 su 1.000. La scheda tecnica del prodotto iniettabile elenca nausea, vomito e tachicardia come reazioni più comuni, insieme a palpitazioni, ipertensione reattiva, capogiri e irrequietezza.

Eventi cardiovascolari e neurologici gravi

La preoccupazione che ha portato al divieto del 2004 derivava dalle segnalazioni di eventi avversi per gli integratori contenenti efedra:

  • Una revisione richiesta dalla FDA su 140 segnalazioni (1997–1999) ha classificato il 31% come sicuramente o probabilmente correlato all’efedra e un altro 31% come possibilmente correlato. Tra queste, il 47% riguardava il cuore o la circolazione e il 18% il sistema nervoso centrale. Ci sono stati 10 decessi e 13 casi di disabilità permanente (Haller and Benowitz, NEJM 2000).
  • Nei dati 2001 dei centri antiveleni statunitensi, i prodotti a base di efedra rappresentavano il 64% delle reazioni avverse ai prodotti erboristici ma solo lo 0,82% delle vendite di prodotti erboristici (Bent et al., Ann Intern Med 2003).
  • Uno studio caso-controllo sull’ictus emorragico non ha trovato alcuna associazione complessiva con l’uso di efedra (OR 1,00, IC 95% 0,32–3,11). Sopra i 32 mg/giorno, l’odds ratio era 3,59, ma l’intervallo di confidenza era ampio (0,70–18,35) (Morgenstern et al., Neurology 2003).

I case report e i dati dei centri antiveleni non possono dimostrare un nesso causale né fornire un tasso reale. Riguardano per lo più integratori botanici, spesso associati alla caffeina. L’etichetta OTC richiesta avverte comunque che l’efedrina può aumentare la pressione arteriosa o la frequenza cardiaca e accrescere il rischio di infarto o ictus, «che possono causare la morte» (21 CFR 341.76). L’etichetta di Primatene aggiunge che il rischio è più alto con una storia di cardiopatia o di pressione alta, o con dosi più frequenti o superiori a quelle raccomandate, e invita a evitare alimenti e bevande contenenti caffeina e integratori stimolanti (etichetta di Primatene).

Tolleranza

Le iniezioni ripetute causano tachifilassi, una rapida perdita della risposta pressoria, e la scheda tecnica consiglia di tenere pronto un altro vasopressore (scheda tecnica di Akovaz). Lo studio orale di Persky e colleghi ha mostrato lo stesso andamento nell’arco di una singola dose.

Interazioni

Dalle schede tecniche dell’efedrina:

Farmaco che interagisce Effetto
IMAO Etichetta OTC: non usare con un IMAO né entro 2 settimane dalla sua interruzione; gli IMAO potenziano l’effetto pressorio
Farmaci ossitocici (ad es. metilergometrina) Sono state descritte ipertensione grave nel postpartum, compreso l’ictus
Clonidina, propofol, atropina Potenziano l’aumento della pressione arteriosa
Alfa- e beta-bloccanti, reserpina Antagonizzano l’effetto pressorio
Glicosidi cardiaci (digossina) Possono aumentare il rischio di aritmie
Teofillina Più nausea, nervosismo e insonnia
Guanetidina L’efedrina può invertirne l’effetto ipotensivo
Caffeina, fenilefrina, pseudoefedrina Etichetta OTC: chiedere prima a un medico o a un farmacista; la caffeina si somma agli effetti cardiovascolari

Chi dovrebbe essere prudente

La monografia OTC invita a chiedere a un medico prima dell’uso in presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni (21 CFR 341.76):

  • cardiopatia o pressione alta;
  • diabete o malattie della tiroide;
  • convulsioni o una condizione psichiatrica;
  • glaucoma ad angolo stretto;
  • difficoltà a urinare dovuta a ingrossamento della prostata;
  • un precedente ricovero per asma.

L’efedrina attraversa la placenta. La scheda tecnica del prodotto iniettabile riporta segnalazioni di acidosi metabolica nei neonati dopo l’esposizione materna, e che la compromissione renale può prolungarne gli effetti.

Stato legale e uso al di fuori della medicina

Integratori alimentari

L’11 febbraio 2004, la FDA ha dichiarato adulterati tutti gli integratori alimentari contenenti alcaloidi dell’efedrina perché presentano un rischio irragionevole di malattia o lesione, con effetto dal 12 aprile 2004 (69 FR 6788). La norma riguardava fonti botaniche come il ma huang. Sull’efedrina di sintesi, la FDA è stata esplicita:

  • l’efedrina cloridrato non è un costituente né un estratto di una pianta, quindi non può essere un ingrediente alimentare;
  • i prodotti con efedrina di sintesi quindi «non possono essere commercializzati legalmente come integratori alimentari»;
  • la FDA aveva già sequestrato nel 2001 prodotti a base di efedrina HCl etichettati come integratori.

La norma non riguarda i farmaci OTC o con prescrizione, quindi l’efedrina HCl resta legale come prodotto OTC per l’asma.

Norme sulle sostanze chimiche controllate

L’efedrina non è una sostanza controllata inserita in tabella, ma i suoi sali sono sostanze chimiche della Lista I della DEA (l’agenzia antidroga statunitense) perché l’efedrina può essere usata per produrre metanfetamina (21 CFR 1310.02). In base al 21 CFR part 1314, la vendita al dettaglio dei prodotti OTC a base di efedrina richiede:

  • la collocazione dietro il banco o in un armadio chiuso a chiave;
  • un documento d’identità con foto e una registrazione su un registro per ogni vendita;
  • un limite di 3,6 g di efedrina base per acquirente al giorno.

Sport

La WADA (Agenzia mondiale antidoping) elenca l’efedrina come stimolante specificato (S6.B), proibito in competizione quando la concentrazione urinaria supera 10 µg/mL (WADA 2026 Prohibited List). La metilefedrina ha la stessa soglia e la pseudoefedrina una soglia di 150 µg/mL. Il rilevamento di qualsiasi quantità di efedrina insieme a un diuretico o a un agente mascherante conta come risultato analitico avverso, a meno che l’atleta non disponga di un’esenzione a fini terapeutici. Stimolanti correlati in questa libreria sono DMAA, sinefrina (nel programma di monitoraggio della WADA, non proibita) e yohimbina.

Punti chiave

  • Un farmaco OTC legale per l’asma, non un integratore. L’efedrina HCl è venduta come broncodilatatore da 12,5–25 mg con un tetto giornaliero di 150 mg; la FDA afferma che l’efedrina di sintesi non può essere venduta legalmente come integratore alimentare.
  • Stimolante ad azione mista. Attiva direttamente i recettori adrenergici e rilascia noradrenalina, aumentando frequenza cardiaca, pressione arteriosa e dispendio energetico.
  • Emivita di circa 6 ore. Viene eliminata soprattutto dai reni, quindi urine alcaline o compromissione renale la prolungano.
  • Perdita di peso modesta e a breve termine. Gli studi mostrano circa 0,6 kg/mese da sola e 1,0 kg/mese con la caffeina rispetto al placebo, senza alcuno studio più lungo di 6 mesi.
  • Il rischio cardiovascolare ha portato al divieto. Gli studi mostrano probabilità da 2,2 a 3,6 volte più alte di palpitazioni e di sintomi psichiatrici, autonomici e digestivi, e le segnalazioni di eventi avversi comprendevano ictus e decessi.
  • Regolamentata come precursore e nello sport. È una sostanza chimica della Lista I della DEA con limiti alla vendita al dettaglio ed è proibita in competizione dalla WADA sopra 10 µg/mL nelle urine.

Fonti

  1. Foundation Consumer Brands. Primatene (ephedrine hydrochloride) tablet, 12.5 mg, Drug Facts label. DailyMed.
  2. Food and Drug Administration. 21 CFR 341.16, Bronchodilator active ingredients; 21 CFR 341.76, Labeling of bronchodilator drug products. eCFR 341.16; eCFR 341.76.
  3. Exela Pharma Sciences. Akovaz (ephedrine sulfate injection), prescribing information. DailyMed.
  4. National Center for Biotechnology Information. Ephedrine, PubChem CID 9294; Ephedrine hydrochloride, PubChem CID 65326. PubChem; PubChem.
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