Il letrozolo, venduto da Novartis come Femara e come farmaco equivalente, è un inibitore dell’aromatasi orale: un farmaco che blocca l’enzima che trasforma gli androgeni in estrogeni. L’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) lo ha approvato nel luglio 1997. Tutti i suoi usi approvati riguardano il carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali nelle donne in postmenopausa.
Il letrozolo è un inibitore dell’aromatasi molto potente. Alla dose indicata in scheda tecnica di 2,5 mg ha bloccato oltre il 99% dell’aromatizzazione nell’intero organismo in uno studio di confronto diretto, leggermente più dell’anastrozolo a 1 mg. Off-label (fuori indicazione), è ampiamente utilizzato per indurre l’ovulazione nella sindrome dell’ovaio policistico, dove gli studi hanno riscontrato più nati vivi rispetto al clomifene. È stato inoltre studiato negli uomini con testosterone basso, nell’infertilità maschile e nella bassa statura. Viene usato anche per abbassare l’estradiolo durante l’uso di steroidi anabolizzanti, un contesto privo di studi controllati.
Questa pagina riassume ciò che riportano la scheda tecnica dell’FDA, gli studi clinici e le norme antidoping. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe farmacologica | Inibitore non steroideo (triazolico) dell’aromatasi |
| Marchio / approvazione | Femara (Novartis), NDA 020726, approvato il 25 luglio 1997; disponibili equivalenti |
| Via di somministrazione | Compressa orale, con o senza cibo |
| Dosaggio e dose in scheda tecnica | Compressa da 2,5 mg; 2,5 mg una volta al giorno (a giorni alterni in caso di cirrosi o grave compromissione epatica) |
| Emivita (scheda tecnica) | Circa 2 giorni; stato stazionario (steady state) dopo 2–6 settimane di dosaggio giornaliero |
| Soppressione degli estrogeni (scheda tecnica) | Estradiolo, estrone ed estrone solfato ridotti del 75–95% entro 2–3 giorni, nelle donne in postmenopausa |
| Uso approvato | Carcinoma mammario in fase iniziale o avanzata positivo per i recettori ormonali in donne in postmenopausa |
| Stato negli USA | Solo su prescrizione; non è una sostanza controllata |
| Stato WADA | Proibito in ogni momento (classe S4.1, inibitori dell’aromatasi; sostanza specificata) |
Che cos’è
Il nome chimico del letrozolo è 4,4’-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethylene)dibenzonitrile: formula C₁₇H₁₁N₅, peso molecolare 285,3 g/mol (scheda tecnica FDA; PubChem). Non è uno steroide. La scheda tecnica lo descrive come un inibitore competitivo che si lega al gruppo eme dell’aromatasi, un enzima del citocromo P450.
L’aromatasi converte l’androstenedione in estrone e il testosterone in estradiolo. Dopo la menopausa, questa conversione degli androgeni surrenalici nei tessuti esterni alle ovaie rappresenta la principale fonte di estrogeni. La scheda tecnica riporta che il letrozolo non influisce sulla produzione di cortisolo, aldosterone o ormoni tiroidei a dosi di 0,1–5 mg/die, pertanto non è necessaria alcuna terapia sostitutiva steroidea.
I tre inibitori dell’aromatasi differiscono per struttura e per il modo in cui legano l’enzima (emivite tratte dalle schede tecniche di Femara, Arimidex e Aromasin):
| Farmaco | Tipo | Dose in scheda tecnica | Emivita in scheda tecnica | Pagina nella raccolta |
|---|---|---|---|---|
| Letrozolo | Non steroideo, reversibile (competitivo) | 2,5 mg/die | Circa 2 giorni | Questa pagina |
| Anastrozolo | Non steroideo, reversibile (competitivo) | 1 mg/die | Circa 50 h | Arimidex (anastrozolo) |
| Exemestane | Steroideo, irreversibile (inibitore «suicida») | 25 mg/die | Circa 24 h | Aromasin (exemestane) |
Gli inibitori dell’aromatasi riducono la produzione di estrogeni. I modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) come il tamoxifene e il clomifene agiscono invece sul recettore degli estrogeni e lasciano i livelli di estrogeni invariati o più elevati.
Con quanta forza blocca l’aromatasi
Uno studio crossover randomizzato ha somministrato a 12 donne in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico letrozolo 2,5 mg/die e anastrozolo 1 mg/die per 6 settimane ciascuno, misurando l’aromatizzazione nell’intero organismo mediante traccianti isotopici (Geisler et al., J Clin Oncol 2002):
| Misura | Letrozolo 2,5 mg | Anastrozolo 1 mg |
|---|---|---|
| Aromatizzazione nell’intero organismo inibita | Oltre il 99,1% in ogni paziente | 97,3% (media) |
| Calo dell’estradiolo | 87,8% | 84,9% |
| Calo dell’estrone | 84,3% | 81,0% |
| Calo dell’estrone solfato | 98,0% | 93,5% |
Le differenze nella soppressione di estrone ed estrone solfato sono risultate statisticamente significative. Se questo piccolo vantaggio biochimico abbia rilevanza clinica è stato successivamente verificato nello studio FACE (vedi sotto).
Farmacocinetica
Dalla scheda tecnica FDA:
| Parametro | Valore |
|---|---|
| Assorbimento | Rapido e completo; non influenzato dal cibo |
| Emivita terminale | Circa 2 giorni |
| Stato stazionario | Raggiunto in 2–6 settimane; livelli 1,5–2 volte più alti rispetto a quanto previsto da una singola dose (lieve non linearità), senza accumulo continuo |
| Legame proteico e distribuzione | Debolmente legato alle proteine; volume di distribuzione ≈1,9 L/kg |
| Metabolismo | CYP3A4 e CYP2A6 lo convertono in un metabolita carbinolico inattivo |
| Escrezione | Circa il 90% di una dose radiomarcata recuperato nelle urine, per lo più come glucuronide del metabolita carbinolico; 6% immodificato |
| Compromissione renale | Nessun effetto con clearance della creatinina di 9–116 mL/min |
| Compromissione epatica | AUC superiore del 37% nella compromissione moderata; circa 2× superiore nella cirrosi con compromissione grave (da qui la dose a giorni alterni) |
La soppressione degli estrogeni è rapida anche se lo stato stazionario richiede settimane: la soppressione massima si è verificata entro 2–3 giorni nelle donne in postmenopausa. L’emivita di circa 2 giorni è vicina a quella dell’anastrozolo e circa doppia rispetto a quella dell’exemestane.
Uso medico approvato
La scheda tecnica approva il letrozolo 2,5 mg una volta al giorno per le donne in postmenopausa con:
- carcinoma mammario in fase iniziale positivo per i recettori ormonali, come trattamento adiuvante dopo l’intervento chirurgico;
- carcinoma mammario in fase iniziale dopo 5 anni di tamoxifene adiuvante (trattamento «adiuvante esteso»);
- carcinoma mammario in fase avanzata positivo per i recettori ormonali o con stato recettoriale sconosciuto, come trattamento di prima linea;
- carcinoma mammario in fase avanzata progredito dopo terapia antiestrogenica.
Non esiste alcun uso approvato in scheda tecnica negli uomini, nei bambini o nelle donne in premenopausa. La scheda tecnica precisa che la sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state stabilite.
Cosa mostra la ricerca
Carcinoma mammario
L’approvazione del letrozolo poggia su diversi ampi studi randomizzati:
| Studio | Disegno | Risultato principale |
|---|---|---|
| P025, malattia avanzata in prima linea (scheda tecnica; Mouridsen et al., J Clin Oncol 2003) | 916 donne; letrozolo 2,5 mg vs tamoxifene 20 mg | Tempo mediano alla progressione 9,4 vs 6,0 mesi (HR 0,72; IC 95% 0,62–0,83); tasso di risposta 32% vs 21%; sopravvivenza globale non significativamente diversa |
| BIG 1-98, adiuvante iniziale (Thürlimann et al., NEJM 2005) | 8.010 donne; 5 anni di letrozolo, tamoxifene o passaggio tra i due | Sopravvivenza libera da malattia HR 0,81 (IC 95% 0,70–0,93) a una mediana di 25,8 mesi |
| BIG 1-98, lungo termine (Ruhstaller et al., J Clin Oncol 2019) | Stesso studio, mediana 12,6 anni | Sopravvivenza libera da malattia HR 0,91 (IC 95% 0,81–1,01) per letrozolo vs tamoxifene |
| MA.17, adiuvante esteso (Goss et al., NEJM 2003) | 5.187 donne dopo 5 anni di tamoxifene; letrozolo vs placebo | Sopravvivenza libera da malattia a 4 anni 93% vs 87%; studio interrotto anticipatamente per beneficio |
| MA.17R, estensione a 10 anni (Goss et al., NEJM 2016) | 1.918 donne che avevano completato circa 5 anni di un inibitore dell’aromatasi; altri 5 anni di letrozolo vs placebo | Sopravvivenza libera da malattia a 5 anni 95% vs 91% (HR 0,66); sopravvivenza globale 93% vs 94% (HR 0,97) |
Da questi studi emerge uno schema costante: il letrozolo riduce le recidive, ma le differenze nella sopravvivenza globale sono state piccole o non significative.
Letrozolo vs anastrozolo (FACE)
Lo studio FACE ha randomizzato 4.136 donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase iniziale positivo per i recettori ormonali e con linfonodi positivi a ricevere letrozolo 2,5 mg o anastrozolo 1 mg al giorno per 5 anni (Smith et al., J Clin Oncol 2017):
| Esito | Letrozolo | Anastrozolo | Hazard ratio (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da malattia a 5 anni | 84,9% | 82,9% | 0,93 (0,80–1,07) |
| Sopravvivenza globale a 5 anni | 89,9% | 89,2% | 0,98 (0,82–1,17) |
| Dolore articolare (artralgia), tutti i gradi | 48,2% | 47,9% | — |
La più forte soppressione degli estrogeni del letrozolo non si è tradotta in esiti migliori né in un diverso profilo di effetti collaterali. Gli sperimentatori hanno concluso che non era superiore né per efficacia né per sicurezza.
Induzione dell’ovulazione nella sindrome dell’ovaio policistico
Questo è l’uso off-label più studiato. In uno studio NIH in doppio cieco, 750 donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) hanno assunto letrozolo (2,5 mg/die, aumentato fino a un massimo di 7,5 mg/die, per 5 giorni per ciclo) o clomifene per un massimo di cinque cicli (Legro et al., NEJM 2014):
| Esito | Letrozolo | Clomifene |
|---|---|---|
| Nati vivi cumulativi | 27,5% | 19,1% (rapporto tra tassi 1,44; IC 95% 1,10–1,87) |
| Ovulazione, per ciclo di trattamento | 61,7% | 48,3% |
| Gravidanza gemellare | 3,4% | 7,4% (non significativo) |
| Anomalie congenite maggiori | 4 | 1 (p = 0,65) |
Una revisione Cochrane del 2022 di 41 studi randomizzati (6.522 donne) ha rilevato tassi più elevati di nati vivi con il letrozolo rispetto ai SERM seguiti da rapporti mirati (OR 1,72; IC 95% 1,40–2,11; evidenza ad alta certezza), senza differenze in termini di iperstimolazione ovarica, aborto spontaneo o gravidanza multipla (Franik et al., Cochrane 2022).
All’inizio di questo impiego sono state sollevate preoccupazioni sui difetti congeniti. Uno studio retrospettivo canadese su 911 neonati ha riscontrato malformazioni congenite nel 2,4% dopo letrozolo vs il 4,8% dopo clomifene, senza differenze significative nelle malformazioni maggiori o minori complessive (Tulandi et al., Fertil Steril 2006). Nei trattamenti per la fertilità il farmaco viene somministrato solo per pochi giorni all’inizio del ciclo, prima del concepimento. La scheda tecnica controindica comunque il letrozolo in gravidanza (vedi sotto).
Ormoni negli uomini
Negli uomini, l’estradiolo contribuisce a frenare il rilascio ipofisario di LH (ormone luteinizzante). Il blocco dell’aromatasi rimuove parte di questo freno, facendo salire LH e testosterone. Il letrozolo esercita questo effetto in modo marcato:
| Studio | Uomini studiati | Regime | Estradiolo | Testosterone |
|---|---|---|---|---|
| T’Sjoen et al., JCEM 2005 | 10 uomini sani giovani e 10 anziani; crossover controllato con placebo | 2,5 mg/die per 28 giorni | −46% (giovani); −62% (anziani) | +146% (giovani); +99% (anziani) |
| de Boer et al., Diabetes Obes Metab 2005 | 10 uomini gravemente obesi con LH e testosterone bassi; non controllato | 7,5–17,5 mg/settimana per 6 settimane | 120 → 70 pmol/L (≈33 → 19 pg/mL) | 7,5 → 23,8 nmol/L (≈216 → 686 ng/dL) |
| Loves et al., Eur J Endocrinol 2008 | 12 uomini gravemente obesi con LH e testosterone bassi; non controllato | 2,5 mg una volta a settimana per 6 mesi | 123 → 58 pmol/L (≈34 → 16 pg/mL) | 5,9 → 19,6 nmol/L (≈170 → 565 ng/dL) |
Diversi risultati sono rilevanti per la sicurezza:
- Il superamento dei valori normali è facile. Anche una volta a settimana, il testosterone libero è salito oltre l’intervallo di normalità in 7 uomini su 12 nello studio Loves. Nello studio de Boer, gli uomini trattati con 17,5 mg/settimana hanno avuto una risposta eccessiva dell’LH.
- Lipidi e IGF-1 si sono mossi nella direzione sbagliata. Nel crossover di 28 giorni, il colesterolo LDL è aumentato del 14% e l’IGF-1 è sceso del 15% negli uomini giovani, mentre l’apolipoproteina A1 è scesa del 10% negli uomini anziani (Lapauw et al., Eur J Endocrinol 2009).
- Nessun dato sugli esiti clinici. Nessuno di questi studi ha misurato esiti muscolari, di forza, ossei o cardiovascolari, e nessuno è durato più di 6 mesi. Gli autori dello studio de Boer hanno osservato che il significato clinico «resta da stabilire».
Studi più lunghi sugli uomini hanno utilizzato il farmaco correlato anastrozolo, incluso uno studio di un anno sulla densità ossea. Sono riassunti nella pagina sull’anastrozolo.
Infertilità maschile
In uno studio multicentrico, in aperto e con valutatore in cieco, 296 uomini con grave deficit della produzione di spermatozoi (il 73,6% non presentava spermatozoi nell’eiaculato) hanno ricevuto letrozolo 2,5 mg/die più vitamine C ed E, oppure solo vitamine, per 3 mesi (Sun et al., JAMA Netw Open 2026). Un numero maggiore di uomini trattati con letrozolo è salito di almeno una categoria OMS di concentrazione spermatica: 14,3% vs 5,4% (differenza di rischio 9,2%; IC 95% 2,5–15,8%). I singoli parametri seminali non differivano in modo significativo tra i gruppi e il calo della libido è stato più comune con il letrozolo (12,2% vs 5,4%).
Una meta-analisi del 2022 di 10 studi (666 uomini) ha rilevato che letrozolo o anastrozolo aumentavano la concentrazione spermatica, l’LH, l’FSH e il testosterone rispetto al basale. Rispetto ai SERM o all’hCG, tuttavia, gli inibitori dell’aromatasi non hanno migliorato la concentrazione, la motilità o la morfologia degli spermatozoi (Guo et al., Andrology 2022). L’infertilità maschile non è un uso approvato in scheda tecnica.
Crescita nei ragazzi
Poiché gli estrogeni chiudono le cartilagini di accrescimento in entrambi i sessi, il letrozolo è stato testato per prolungare la crescita nei ragazzi di bassa statura. I risultati sono contrastanti ed è emerso un segnale di sicurezza:
- Ritardo costituzionale della pubertà. In uno studio randomizzato su 17 ragazzi in trattamento con testosterone enantato, l’aggiunta di letrozolo 2,5 mg/die per 12 mesi ha determinato un’altezza quasi finale maggiore rispetto al placebo: 175,8 vs 169,1 cm (p = 0,04) (Hero et al., Clin Endocrinol 2006).
- Alterazioni vertebrali. In uno studio di follow-up con risonanza magnetica (MRI), sono state riscontrate lievi deformità dei corpi vertebrali in 5 ragazzi su 11 (45%) precedentemente trattati con letrozolo per bassa statura idiopatica, e in nessuno del gruppo placebo (p = 0,01) (Hero et al., J Bone Miner Res 2010).
- Letrozolo vs anastrozolo. In uno studio in aperto di 3 anni su 79 ragazzi in età puberale con bassa statura idiopatica, il letrozolo ha prodotto livelli più elevati di testosterone e più bassi di estradiolo e IGF-1 rispetto all’anastrozolo, ma nessuna differenza nell’altezza adulta prevista. Il guadagno combinato in 3 anni è stato di soli +1,3 cm (Zegarra et al., J Endocr Soc 2024).
A proposito dell’idea che «il letrozolo è l’inibitore dell’aromatasi più potente, quindi funziona meglio». Il letrozolo sopprime effettivamente l’aromatasi leggermente più dell’anastrozolo. Tuttavia, nell’unico grande studio di confronto diretto (FACE), ciò non ha migliorato gli esiti nel carcinoma mammario, e nei ragazzi non ha dato un guadagno di statura superiore rispetto all’anastrozolo. Negli uomini, una soppressione più forte significa soprattutto un calo maggiore dell’estradiolo, con gli effetti ossei e lipidici descritti in questa pagina. Nessuno studio controllato ha valutato il letrozolo per il controllo degli estrogeni o per la ginecomastia negli uomini che usano steroidi anabolizzanti.
Effetti collaterali e rischi
La scheda tecnica di Femara non presenta alcuna avvertenza in riquadro (boxed warning). Le sue avvertenze riguardano perdita ossea, colesterolo, compromissione epatica, affaticamento e capogiri, nonché danni al feto.
Perdita ossea e fratture
La riduzione degli estrogeni accelera la perdita di massa ossea. Dalla scheda tecnica FDA:
| Contesto | Letrozolo | Confronto |
|---|---|---|
| Densità ossea della colonna lombare in 24 mesi (studio osseo adiuvante) | −4,1% (mediana) | +0,3% (tamoxifene) |
| Fratture, BIG 1-98 (follow-up mediano 96 mesi) | 14,7% | 11,4% (tamoxifene) |
| Osteoporosi, BIG 1-98 | 5,1% | 2,7% (tamoxifene) |
| Fratture, MA.17 (follow-up mediano 62 mesi) | 13,3% | 7,8% (placebo) |
| Nuova osteoporosi, MA.17 | 14,5% | 7,8% (placebo) |
La scheda tecnica consiglia di prendere in considerazione il monitoraggio della densità ossea. Nei ragazzi, il letrozolo è stato associato a deformità vertebrali (vedi sopra).
Colesterolo
Nello studio BIG 1-98, l’ipercolesterolemia è stata segnalata nel 52,3% delle donne trattate con letrozolo vs il 28,6% con tamoxifene, e farmaci ipolipemizzanti si sono resi necessari nel 29% vs il 20%. La scheda tecnica consiglia di valutare il monitoraggio del colesterolo.
Effetti collaterali comuni
Frequenze registrate su una mediana di 60 mesi di trattamento nello studio BIG 1-98 (2.448 donne con letrozolo vs 2.447 con tamoxifene) (scheda tecnica FDA):
| Effetto collaterale | Letrozolo | Tamoxifene |
|---|---|---|
| Vampate di calore | 33,5% | 38,0% |
| Dolore articolare o artrite | 25,4% | 20,6% |
| Sudorazioni notturne | 14,5% | 17,4% |
| Aumento di peso | 12,9% | 15,4% |
| Affaticamento | 9,6% | 10,2% |
| Dolore muscolare (mialgia) | 9,0% | 8,7% |
| Sanguinamento vaginale | 5,3% | 13,1% |
| Eventi tromboembolici (in qualsiasi momento) | 3,2% | 4,6% |
| Iperplasia o carcinoma endometriale (in qualsiasi momento) | 0,4% | 2,9% |
| Infarto miocardico (in qualsiasi momento) | 1,7% | 1,1% |
Il quadro ricalca quello degli altri inibitori dell’aromatasi: più problemi articolari, ossei e di colesterolo, ma meno trombi e problemi uterini rispetto al tamoxifene. Affaticamento, capogiri e sonnolenza sono elencati tra le avvertenze perché possono compromettere la capacità di guidare. Le segnalazioni post-marketing includono epatite e aumento degli enzimi epatici, problemi tendinei (tendinite, dito a scatto, rottura del tendine), sindrome del tunnel carpale, visione offuscata e rare reazioni cutanee e allergiche gravi.
Gravidanza e fertilità
Il letrozolo è controindicato in gravidanza. Le segnalazioni post-marketing descrivono aborti spontanei e difetti congeniti, e in ratti e conigli ha causato perdita fetale e malformazioni a dosi molto inferiori a quella umana. La scheda tecnica raccomanda un test di gravidanza prima di iniziare e una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 3 settimane dopo l’ultima dose, nonché di evitare l’allattamento durante il trattamento e per le 3 settimane successive. Sulla base degli studi sugli animali, può compromettere la fertilità sia nelle femmine sia nei maschi.
Interazioni
- Tamoxifene: ha ridotto i livelli di letrozolo in media del 38% quando somministrato contemporaneamente.
- Cimetidina e warfarin: nessuna interazione clinicamente significativa negli studi riportati in scheda tecnica.
- Enzimi CYP: nei microsomi epatici il letrozolo ha inibito CYP2A6 e CYP2C19; il significato clinico non è noto.
Chi non dovrebbe usarlo
Le controindicazioni riportate in scheda tecnica sono la gravidanza e l’ipersensibilità nota al letrozolo o a qualsiasi eccipiente della compressa. Le persone con cirrosi o grave compromissione epatica presentano un’esposizione circa doppia.
Stato legale e uso al di fuori della medicina
Negli Stati Uniti, il letrozolo è un farmaco soggetto a prescrizione (DailyMed; Drugs@FDA, NDA 020726). Non figura tra gli steroidi anabolizzanti della tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
La Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA) nomina il letrozolo alla voce S4.1, inibitori dell’aromatasi. È proibito in competizione e fuori competizione, e le sostanze S4.1 sono sostanze specificate (WADA 2026 Prohibited List).
Punti chiave
- Un farmaco per il carcinoma mammario. Il letrozolo 2,5 mg una volta al giorno è approvato solo per il carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali nelle donne in postmenopausa.
- Il più potente bloccante dell’aromatasi, ma non migliore nella pratica. Ha bloccato oltre il 99% dell’aromatizzazione contro il 97% dell’anastrozolo, ma lo studio FACE non ha riscontrato differenze nella sopravvivenza o negli effetti collaterali.
- Ampiamente usato per la fertilità nelle donne, off-label. Nella PCOS ha prodotto più nati vivi rispetto al clomifene (27,5% vs 19,1%) e una revisione Cochrane ha valutato queste evidenze come ad alta certezza.
- Aumenta nettamente il testosterone negli uomini. Il testosterone è salito del 99–146% in 28 giorni in uomini sani, e il superamento dell’intervallo di normalità è stato comune. Nessuno studio ha misurato esiti muscolari, ossei o cardiaci negli uomini.
- Ossa, articolazioni e colesterolo sono i rischi principali. Fratture, osteoporosi e colesterolo alto sono stati tutti più frequenti rispetto al tamoxifene o al placebo, e alcuni ragazzi trattati per bassa statura hanno sviluppato deformità vertebrali.
- Controindicato in gravidanza e vietato nello sport. La WADA lo vieta in ogni momento alla voce S4.1.
Fonti
- Novartis Pharmaceuticals. Femara (letrozole) tablets, prescribing information. DailyMed; Drugs@FDA, NDA 020726.
- ANI Pharmaceuticals. Arimidex (anastrozole) tablets, prescribing information. DailyMed.
- Pfizer. Aromasin (exemestane) tablets, prescribing information. DailyMed.
- National Center for Biotechnology Information. Letrozole, PubChem CID 3902. PubChem.
- Geisler J, Haynes B, Anker G, Dowsett M, Lønning PE. Influence of letrozole and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients evaluated in a randomized, cross-over study. J Clin Oncol. 2002;20(3):751–757. PubMed.
- Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol. 2003;21(11):2101–2109. PubMed.
- Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(26):2747–2757. PubMed.
- Ruhstaller T, Giobbie-Hurder A, Colleoni M, et al. Adjuvant letrozole and tamoxifen alone or sequentially for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: long-term follow-up of the BIG 1-98 trial. J Clin Oncol. 2019;37(2):105–114. PubMed.
- Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003;349(19):1793–1802. PubMed.
- Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N Engl J Med. 2016;375(3):209–219. PubMed.
- Smith I, Yardley D, Burris H, et al. Comparative efficacy and safety of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmenopausal patients with hormone receptor-positive, node-positive early breast cancer: final results of the randomized phase III Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) trial. J Clin Oncol. 2017;35(10):1041–1048. PubMed.
- Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2014;371(2):119–129. PubMed.
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