El citrato de clomifeno, comercializado como Clomid y como genérico, es un fármaco oral para la fertilidad. Es un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM): un compuesto no esteroideo que bloquea los receptores de estrógenos en algunos tejidos y los activa en otros. La FDA (agencia estadounidense del medicamento) lo aprobó por primera vez en 1967 (Drugs@FDA), y su único uso autorizado en la ficha técnica es inducir la ovulación en mujeres que desean quedar embarazadas.
En hombres, los médicos lo usan fuera de indicación (off-label) para elevar la testosterona sin frenar la producción de espermatozoides, y los usuarios de esteroides anabólicos lo toman como «terapia posciclo» (PCT). El dato más importante para ese público: la ficha técnica indica que no existen estudios adecuados ni bien controlados que demuestren que el clomifeno trate la infertilidad masculina, y no encontramos ningún ensayo aleatorizado sobre su uso para la recuperación tras el consumo de esteroides.
Esta página resume lo que informan la ficha técnica de la FDA, los ensayos clínicos y los estudios observacionales. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Clase de fármaco | Modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) no esteroideo |
| Marcas / aprobación | Clomid, NDA 016131, aprobado el 1 de febrero de 1967 (esa NDA ya está discontinuada); Clomid (Cosette, ANDA 075528), Milophene y genéricos |
| Vía y concentración | Comprimido oral, 50 mg de citrato de clomifeno |
| Dosis de la ficha técnica | 50 mg/día durante 5 días; 100 mg/día durante 5 días si no hay ovulación; no más de unos 6 ciclos |
| Composición | Mezcla de dos isómeros: zuclomifeno (cis, 30–50 %) y enclomifeno (trans) |
| Vida media | La ficha técnica no da un valor único; el zuclomifeno sigue detectándose en sangre más de un mes después de una sola dosis; las revisiones citan ≈5 días |
| Uso en hombres | Fuera de indicación (hipogonadismo, infertilidad masculina, recuperación tras el uso de esteroides) |
| Situación en EE. UU. | Solo con receta (Rx) |
| Situación ante la AMA/WADA | Prohibido en todo momento (clase S4.2, sustancias antiestrogénicas) |
Qué es
El clomifeno es un trifeniletileno, de la misma familia química que el tamoxifeno (Nolvadex). La base libre tiene la fórmula C₂₆H₂₈ClNO y un peso molecular de 406,0 g/mol (PubChem). El comprimido contiene la sal de citrato, de peso molecular 598,1 g/mol, por lo que un comprimido de 50 mg contiene unos 34 mg de clomifeno base (ficha técnica de la FDA).
No es una sola molécula. La ficha técnica lo describe como una mezcla de dos isómeros geométricos:
| Isómero | Proporción en el comprimido | Lo que informan la ficha técnica y los estudios |
|---|---|---|
| Zuclomifeno (cis) | 30–50 % | Vida media más larga; detectable durante más de un mes después de una sola dosis; algunos datos sugieren que tiene una actividad más parecida a la de los estrógenos |
| Enclomifeno (trans) | Resto (50–70 %) | Se elimina mucho más rápido; también se ha estudiado por sí solo como fármaco para hombres (ver enclomifeno) |
Cómo actúa
Normalmente, los estrógenos actúan sobre el hipotálamo y la hipófisis para frenar la liberación de las gonadotropinas LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona foliculoestimulante). El clomifeno compite con los estrógenos por sus receptores en estas zonas. El cerebro lo interpreta como un nivel bajo de estrógenos y aumenta la producción de LH y FSH (ficha técnica de la FDA).
- En mujeres, el aumento de FSH hace madurar un folículo, lo que conduce a la ovulación.
- En hombres, el aumento de LH indica a los testículos que produzcan más testosterona, y el aumento de FSH favorece la producción de espermatozoides. A diferencia de la terapia con testosterona, esto no suprime el eje hormonal propio del cuerpo (Wu & Sung, Pharmaceuticals 2024).
La ficha técnica indica que el clomifeno no tiene efectos progestacionales, androgénicos ni antiandrogénicos aparentes. Por tanto, en hombres, cualquier aumento de la testosterona se debe a que los testículos reciben el estímulo para producir más.
Farmacocinética
La ficha técnica indica que el clomifeno se absorbe bien por vía oral y se excreta principalmente en las heces. En los primeros estudios con fármaco marcado radiactivamente, alrededor del 50 % de una dosis oral se recuperó en orina y heces en 5 días, y parte del marcador seguía apareciendo en las heces 6 semanas después. La ficha técnica sugiere que el zuclomifeno podría reciclarse a través del hígado y el intestino o almacenarse en los tejidos.
Un estudio de dosis única en 24 mujeres sanas (50 mg) observó que el isómero zuclomifeno alcanzaba su pico más tarde y se eliminaba mucho más lentamente que el enclomifeno, con niveles medibles hasta 1 mes después (Mikkelson et al., Fertil Steril 1986). Un segundo estudio en 9 mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) informó estos valores tras una dosis única de 50 mg (Ghobadi et al., J Clin Pharmacol 2009):
| Parámetro | Zuclomifeno | Enclomifeno |
|---|---|---|
| Nivel máximo (Cmax) | 15 ng/mL | 15 ng/mL |
| Tiempo hasta el pico | 7 h | 3 h |
| Exposición total (AUC) | 1289 ng·h/mL (en 456 h) | 65 ng·h/mL (en 72 h) |
Los autores no pudieron calcular una vida media convencional porque la fase terminal era muy plana y prolongada. Las revisiones suelen citar una vida media de unos 5 días (Wu & Sung, Pharmaceuticals 2024), pero esa cifra oculta la gran diferencia entre los dos isómeros.
El zuclomifeno se acumula en los hombres
Como el zuclomifeno se elimina tan lentamente, se acumula con la dosificación diaria. En 15 hombres hipogonádicos que tomaban 25 mg/día durante al menos 6 semanas, la mediana de los niveles en sangre fue de 44,0 ng/mL de zuclomifeno frente a 2,2 ng/mL de enclomifeno, una proporción de aproximadamente 20:1 (Helo et al., BJU Int 2017).
En un estudio antidopaje, 12 hombres sanos tomaron 50 mg/día durante 30 días. Se recogió orina hasta el día 261, y la ventana en la que todavía podía detectarse el zuclomifeno osciló entre 121 y más de 261 días (Miller et al., JCEM 2019).
Uso médico aprobado
La ficha técnica aprueba el clomifeno para la disfunción ovulatoria en mujeres que desean un embarazo, después de haber descartado o tratado otras causas de infertilidad. Entre las mujeres con más probabilidades de responder están las que tienen SOP y algunas formas de amenorrea (ausencia de menstruación).
| Paso | Pauta de la ficha técnica |
|---|---|
| Primer ciclo de tratamiento | 50 mg una vez al día durante 5 días |
| Si no hay ovulación | 100 mg una vez al día durante 5 días, que puede comenzar ya a los 30 días del ciclo de tratamiento anterior |
| Máximo | No se recomienda aumentar la dosis ni la duración más allá de 100 mg/día durante 5 días |
| Duración total | Suspender y reevaluar tras 3 ciclos de tratamiento sin ovulación; no se recomienda el tratamiento a largo plazo más allá de unos 6 ciclos |
La ovulación suele producirse 5–10 días después de un ciclo de tratamiento. En los ensayos clínicos en los que se basa la ficha técnica, alrededor del 30 % de 7578 mujeres tratadas quedaron embarazadas, y el 7,98 % de los embarazos notificados fueron múltiples (6,9 % gemelares).
La ficha técnica también incluye una afirmación directa sobre los hombres: «No existen estudios adecuados ni bien controlados que demuestren la eficacia del citrato de clomifeno en el tratamiento de la infertilidad masculina».
Qué muestra la investigación
Inducción de la ovulación en el SOP
Cuando se realizó este ensayo, el clomifeno era el fármaco de primera línea para la infertilidad en el SOP. El ensayo doble ciego asignó aleatoriamente a 750 mujeres con SOP a letrozol o clomifeno durante un máximo de cinco ciclos (Legro et al., NEJM 2014):
| Resultado | Clomifeno | Letrozol |
|---|---|---|
| Nacidos vivos acumulados | 19,1 % | 27,5 % (razón de tasas 1,44; IC del 95 % 1,10–1,87) |
| Ovulación por ciclo de tratamiento | 48,3 % | 61,7 % |
| Embarazo gemelar | 7,4 % | 3,4 % (no significativo) |
| Pérdida del embarazo | 29,1 % | 31,8 % (no significativo) |
Los sofocos fueron más frecuentes con clomifeno; la fatiga y el mareo, con letrozol.
Testosterona baja en hombres (fuera de indicación)
La mayoría de los datos en hombres proceden de ensayos pequeños y de revisiones retrospectivas de clínicas. Muestran de forma constante que el clomifeno eleva la LH, la FSH y la testosterona en hombres cuyos testículos siguen funcionando. Las dosis de los ensayos aleatorizados oscilaron entre 50 mg tres veces por semana y 25–50 mg diarios (Hohl et al., Arch Endocrinol Metab 2025).
| Estudio | Diseño y n | Hallazgo principal |
|---|---|---|
| Huijben et al., Andrology 2022 | Metaanálisis de 19 estudios (4 ECA, 15 observacionales), 1642 hombres | Aumentaron la testosterona, la testosterona libre, la LH, la FSH, la SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales) y el estradiol; efectos secundarios en menos del 10 %; no se notificaron eventos adversos graves |
| Hohl et al., Arch Endocrinol Metab 2025 | Metaanálisis de 10 ECA, 819 hombres (clomifeno o enclomifeno) | Frente a placebo: testosterona +274 ng/dL (IC del 95 % 192–356), LH +4,7 UI/L, FSH +4,6 UI/L; testosterona sin diferencias frente al gel de testosterona |
| Constantinou et al., Eur J Clin Pharmacol 2026 | Metaanálisis de 11 estudios, 1512 hombres, clomifeno frente a terapia con testosterona | Sin diferencia global en la testosterona frente al gel de testosterona; un estudio con testosterona inyectable alcanzó niveles más altos; las puntuaciones de libido fueron más bajas con clomifeno |
| Moskovic et al., BJU Int 2012 | Retrospectivo, 46 hombres tratados durante más de 12 meses | Testosterona de 228 ng/dL al inicio; 612 ng/dL al cabo de 1 año, 582 ng/dL a los 3 años |
| Krzastek et al., J Urol 2019 | Retrospectivo, 400 hombres (120 tratados durante más de 3 años) | En el grupo de más de 3 años, el 88 % alcanzó una testosterona normal, el 77 % refirió mejoría de los síntomas y el 8 % refirió efectos secundarios |
Los metaanálisis señalan una alta heterogeneidad, un seguimiento corto (2–30 semanas en el análisis de ECA) y una gran proporción de datos observacionales. Muestran que el clomifeno eleva los niveles hormonales; no muestran resultados a largo plazo como fracturas, eventos cardíacos o función muscular.
Infertilidad masculina
La evidencia es contradictoria. Un ensayo controlado con placebo de 1988 asignó aleatoriamente a 23 hombres con recuentos bajos de espermatozoides a clomifeno 25 mg/día o placebo durante 12 meses. Con clomifeno subieron las hormonas, pero la calidad del semen no cambió y las tasas de embarazo fueron del 9,1 % frente al 44,4 % (no significativo). Los autores concluyeron que el clomifeno no era útil para la infertilidad masculina (Sokol et al., Fertil Steril 1988).
Un metaanálisis posterior agrupó 11 ECA de clomifeno o tamoxifeno en hombres con infertilidad de causa no explicada (Chua et al., Andrology 2013):
- tasa de embarazo: OR 2,42 (IC del 95 % 1,47–3,94) frente al control;
- concentración y motilidad de los espermatozoides: aumentos modestos;
- eventos adversos: sin diferencia significativa frente al control.
Como se agruparon los dos fármacos, esto no permite aislar el efecto propio del clomifeno.
Recuperación tras el uso de esteroides anabólicos (PCT)
Este es el uso más relevante para los usuarios de esteroides, y es el que tiene la evidencia más débil.
- Una revisión de 2014 se planteó como metaanálisis del tratamiento del hipogonadismo inducido por esteroides anabólicos, pero ningún estudio de calidad cumplió los criterios de inclusión (Rahnema et al., Fertil Steril 2014).
- Los mejores datos disponibles son retrospectivos. Una cohorte de dos centros siguió a 79 hombres que habían usado esteroides durante 6 meses o menos y que tenían hormonas y semen normales antes del uso (İbis et al., BJU Int 2026). Los hombres eligieron no recibir tratamiento, clomifeno 25 mg/día o clomifeno más hCG.
| Grupo | Seminograma normal a los 12 meses |
|---|---|
| Sin tratamiento | 58,6 % |
| Solo clomifeno | 69,2 % |
| Clomifeno + hCG | 87,5 % |
Ambos grupos tratados normalizaron sus hormonas más rápido, pero las hormonas se habían normalizado en los tres grupos hacia el mes 6, incluidos los hombres sin tratamiento. El tratamiento no fue aleatorizado, por lo que los grupos podrían haber diferido en otros aspectos.
Sobre «Clomid restaura tu testosterona natural después de un ciclo». El clomifeno sí eleva la LH y la testosterona en hombres cuyo eje hormonal puede responder. Pero no encontramos ningún ensayo aleatorizado sobre su uso tras el consumo de esteroides, y en la única cohorte comparativa los hombres sin tratamiento también se recuperaron hormonalmente en 6 meses. Se desconoce si cambia los resultados a largo plazo o si ayuda tras un uso de esteroides más prolongado o intenso.
Testosterona en hombres sanos
En 12 deportistas aficionados sanos, 50 mg/día durante 30 días elevaron la testosterona media un 146 %, la LH un 177 % y la FSH un 170 % respecto al valor inicial (Miller et al., JCEM 2019). Este estudio abierto y de un solo grupo se diseñó para la detección antidopaje; no midió la musculatura ni el rendimiento.
Efectos secundarios y riesgos
Frecuencias de la ficha técnica (mujeres)
La ficha técnica informa de estos eventos adversos en más del 1 % de 8029 mujeres en estudios clínicos:
| Evento adverso | Frecuencia |
|---|---|
| Agrandamiento de los ovarios | 13,6 % |
| Sofocos | 10,4 % |
| Molestias abdominales o pélvicas, hinchazón | 5,5 % |
| Náuseas y vómitos | 2,2 % |
| Molestias en las mamas | 2,1 % |
| Síntomas visuales | 1,5 % |
| Dolor de cabeza | 1,3 % |
| Sangrado uterino anormal | 1,3 % |
Alteraciones visuales
La ficha técnica advierte de visión borrosa, manchas o destellos (escotomas centelleantes) e imágenes residuales prolongadas. Aumentan con la dosis total y la duración. Suelen ser reversibles, pero se han notificado casos prolongados, y la ficha técnica indica que pueden ser irreversibles, sobre todo con dosis más altas o un uso más prolongado. Cualquier persona con síntomas visuales debe suspender el fármaco y someterse a una exploración oftalmológica completa. Entre los hombres tratados durante más de 3 años en la serie de Krzastek, 3 de 120 refirieron visión borrosa.
Estradiol y ginecomastia en hombres
Como el clomifeno eleva la LH, los testículos producen más testosterona, y una mayor cantidad se convierte en estradiol. En el estudio de Helo, la mediana de estradiol se duplicó de 17,0 a 34,0 pg/mL (Helo et al., BJU Int 2017), y el estradiol aumentó significativamente en la serie de Krzastek. La ficha técnica señala que se han notificado ginecomastia y tumores testiculares en varones que usaban clomifeno; no se sabe si el fármaco causó los tumores.
En los círculos de usuarios de esteroides, el clomifeno suele figurar como fármaco contra la ginecomastia. No encontramos ensayos controlados del clomifeno con ese fin, y la ficha técnica incluye la ginecomastia como efecto notificado en hombres.
Estado de ánimo
Los cambios de humor fueron el efecto secundario más frecuente (5 de 120 hombres) en hombres tratados durante más de 3 años (Krzastek et al., J Urol 2019). La ficha técnica incluye ansiedad, irritabilidad, cambios de humor y psicosis entre las notificaciones poscomercialización.
Glóbulos rojos
La terapia con testosterona suele elevar el hematocrito (la proporción de la sangre formada por glóbulos rojos). En una comparación retrospectiva de 188 hombres con clomifeno y 175 con testosterona, se produjo policitemia en el 1,7 % frente al 11,2 % (p = 0,0003) (Wheeler et al., J Urol 2017). Los hombres con testosterona eran mayores y llevaban más tiempo en tratamiento, aunque la diferencia se mantuvo tras ajustar por edad.
Otras advertencias de la ficha técnica
- Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) en mujeres, que puede agravarse en un plazo de 24 horas a varios días.
- Hipertrigliceridemia, a veces con pancreatitis, más probable con problemas lipídicos previos o con dosis más altas o un uso más prolongado.
- Tumores de ovario: el uso prolongado puede aumentar el riesgo de tumores de ovario limítrofes (borderline) o invasivos.
- Embarazo múltiple: 7,98 % de los embarazos en los ensayos de la ficha técnica.
Quién no debe usarlo
La ficha técnica enumera estas contraindicaciones:
- embarazo;
- enfermedad hepática o antecedentes de disfunción hepática;
- sangrado uterino anormal de causa desconocida;
- quistes o agrandamiento de los ovarios no debidos al SOP;
- enfermedad tiroidea o suprarrenal no controlada;
- una lesión intracraneal orgánica, como un tumor hipofisario.
La ficha técnica no informa de interacciones farmacológicas documentadas.
Situación legal y uso en el deporte
En EE. UU., el clomifeno es un medicamento de venta solo con receta. Su uso en hombres es fuera de indicación.
En la Lista de Prohibiciones 2026 de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA), el clomifeno figura en la clase S4.2, sustancias antiestrogénicas, prohibida en todo momento, en competición y fuera de ella, para todos los deportistas (traducción oficial de la NADA de la lista de la WADA 2026). Su larga ventana de detección en orina, de 4 meses o más tras un ciclo de 30 días, hace que sea fácil de detectar.
Puntos clave
- Un fármaco para la fertilidad femenina. El único uso del clomifeno aprobado por la FDA es la inducción de la ovulación, con 50–100 mg/día en ciclos de 5 días, durante unos 6 ciclos como máximo.
- Eleva la testosterona de forma indirecta. Al bloquear la retroalimentación de los estrógenos en el cerebro, eleva la LH, la FSH y la testosterona en hombres cuyos testículos funcionan, sin suprimir la producción de espermatozoides como lo hace la testosterona.
- Dos isómeros con cinéticas muy distintas. El zuclomifeno persiste durante semanas, se acumula hasta unas 20 veces más que el enclomifeno con el uso diario y es detectable en orina durante meses.
- La evidencia sobre la PCT es escasa. No encontramos ningún ensayo aleatorizado del clomifeno tras el uso de esteroides; en la única cohorte comparativa, los hombres sin tratamiento también se recuperaron hormonalmente hacia los 6 meses.
- Vigila la visión, el estado de ánimo y el estradiol. Las alteraciones visuales pueden ser prolongadas o permanentes, los cambios de humor son la queja más frecuente en el uso masculino a largo plazo y el estradiol aumenta.
- Prohibido en el deporte en todo momento. La WADA lo incluye en S4.2, sustancias antiestrogénicas.
Fuentes
- Cosette Pharmaceuticals. Clomid (clomiphene citrate) tablets, USP, prescribing information, revised 08/2023. DailyMed.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Clomid, NDA 016131 (Sanofi Aventis), aprobación original el 1 de febrero de 1967. FDA.
- National Center for Biotechnology Information. Clomiphene, PubChem CID 2800. PubChem.
- Mikkelson TJ, Kroboth PD, Cameron WJ, et al. Single-dose pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volunteers. Fertil Steril. 1986;46(3):392–396. PubMed.
- Ghobadi C, Mirhosseini N, Shiran MR, et al. Single-dose pharmacokinetic study of clomiphene citrate isomers in anovular patients with polycystic ovary disease. J Clin Pharmacol. 2009;49(2):147–154. PubMed.
- Helo S, Mahon J, Ellen J, et al. Serum levels of enclomiphene and zuclomiphene in men with hypogonadism on long-term clomiphene citrate treatment. BJU Int. 2017;119(1):171–176. PubMed.
- Wu YC, Sung WW. Clomiphene citrate treatment as an alternative therapeutic approach for male hypogonadism: mechanisms and clinical implications. Pharmaceuticals (Basel). 2024;17(9):1233. PubMed.
- Miller GD, Moore C, Nair V, et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis effects and urinary detection following clomiphene administration in males. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(3):906–914. PubMed.
- Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2014;371(2):119–129. PubMed.
- Huijben M, Lock MTWT, de Kemp VF, et al. Clomiphene citrate for men with hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Andrology. 2022;10(3):451–469. PubMed.
- Hohl A, Chavez MP, Pasqualotto E, et al. Clomiphene or enclomiphene citrate for the treatment of male hypogonadism: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Endocrinol Metab. 2025;69(5):e250093. PubMed.
- Constantinou BT, Benedicto BC, Galligani L, et al. Clomiphene citrate versus testosterone replacement therapy in male hypogonadism: a systematic review of literature and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2026;82(8):204. PubMed.
- Moskovic DJ, Katz DJ, Akhavan A, et al. Clomiphene citrate is safe and effective for long-term management of hypogonadism. BJU Int. 2012;110(10):1524–1528. PubMed.
- Krzastek SC, Sharma D, Abdullah N, et al. Long-term safety and efficacy of clomiphene citrate for the treatment of hypogonadism. J Urol. 2019;202(5):1029–1035. PubMed.
- Sokol RZ, Steiner BS, Bustillo M, et al. A controlled comparison of the efficacy of clomiphene citrate in male infertility. Fertil Steril. 1988;49(5):865–870. PubMed.
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- Nationale Anti Doping Agentur Deutschland. Verbotsliste der WADA 2026, informatorische Übersetzung (traducción oficial al alemán de la Lista de Prohibiciones de la WADA 2026). NADA.