Outros compostos

Gonadorelina

Atualizado em · 31 fontes · Política editorial

A gonadorelina é a forma sintética do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), o peptídeo de 10 aminoácidos que o hipotálamo libera para fazer a hipófise secretar hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH). Ela é quimicamente idêntica ao hormônio natural. Nos homens, o LH estimula a produção de testosterona nos testículos e o FSH sustenta a produção de espermatozoides.

O fato mais importante sobre a gonadorelina é que o padrão de administração no tempo decide o que ela faz. Dada em pulsos curtos a cada 1–2 horas, ela liga o eixo reprodutivo; dada de forma contínua, a hipófise para de responder. Dois produtos para uso humano foram aprovados pela FDA (agência reguladora dos EUA), Factrel (1982) e Lutrepulse (1989), e ambos constam agora como descontinuados. A gonadorelina continua aprovada para bovinos, e para pessoas nos EUA hoje está disponível apenas como medicamento manipulado (compounding), que a FDA não avalia.

Esta página resume o que relatam os registros da FDA, os estudos clínicos e os órgãos reguladores. Ela tem fins exclusivamente educativos e não é aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe do fármaco Hormônio peptídico hipotalâmico sintético (GnRH nativo, um decapeptídeo)
Fórmula / massa molar C₅₅H₇₅N₁₇O₁₃; 1.182,3 g/mol (PubChem)
Antigos produtos para uso humano nos EUA Factrel (cloridrato de gonadorelina), aprovado em 30 de setembro de 1982; Lutrepulse (acetato de gonadorelina), aprovado em 10 de outubro de 1989. Ambos descontinuados
Via Injeção intravenosa ou subcutânea; a terapia pulsátil usa uma bomba portátil
Doses nos estudos citados Bolus IV de 100 µg como teste de estimulação hipofisária; 2,5–10 µg por pulso a cada 60–120 min na terapia pulsátil
Meia-vida Cerca de 2–3 min após injeção IV (fase inicial); meia-vida aparente de cerca de 24 min após injeção subcutânea
Fato-chave do mecanismo Pulsos estimulam LH e FSH; a exposição contínua não estimula e dessensibiliza a hipófise
Situação nos EUA Nenhum produto para uso humano comercializado; produtos veterinários aprovados; não é substância controlada pela DEA
Manipulação e FDA O acetato de gonadorelina está na categoria 1 (em avaliação) para instalações terceirizadas (outsourcing facilities, 503B)
Situação na WADA Proibida em todos os momentos para homens (S2.2.1)

O que é

O GnRH foi isolado do hipotálamo de porcos, e sua sequência de 10 aminoácidos foi publicada pelo grupo de Andrew Schally em 1971 (Matsuo et al., BBRC 1971). A gonadorelina é essa mesma sequência produzida de forma sintética. Ela começa com um ácido piroglutâmico e termina em uma glicina amidada, e a bula veterinária do Factrel afirma que ela tem sequência e atividade fisiológica idênticas às do hormônio natural (bula veterinária do Factrel; PubChem CID 638793).

A gonadorelina já foi vendida na forma de diferentes sais. O sal muda o peso por frasco-ampola, não o peptídeo ativo.

Sal Produto (EUA) Uso
Cloridrato de gonadorelina Factrel (humano, NDA 018123); Factrel (bovinos, NADA 139-237) Produto humano descontinuado; produto veterinário vigente
Acetato de gonadorelina Lutrepulse (humano, NDA 019687) Kit para terapia pulsátil IV; descontinuado
Diacetato tetra-hidratado de gonadorelina Cystorelin (bovinos) Veterinário

Onde ela fica na cadeia hormonal

A gonadorelina atua um degrau abaixo da kisspeptina e um degrau acima do LH e do hCG. Essa posição explica como ela difere dos compostos relacionados desta biblioteca:

Composto Onde atua Efeito líquido sobre a testosterona
Kisspeptina-10 Hipotálamo: faz os neurônios de GnRH dispararem Eleva a testosterona apenas se os neurônios de GnRH, a hipófise e os testículos funcionarem
Gonadorelina Hipófise: substitui o sinal do GnRH Eleva a testosterona apenas se dada em pulsos e se a hipófise e os testículos funcionarem
hCG Testículos: age diretamente como o LH Eleva a testosterona sem precisar do cérebro nem da hipófise
Enclomifeno, clomifeno Hipotálamo e hipófise: bloqueiam o feedback do estrogênio Elevam o GnRH, o LH e o FSH do próprio corpo; tomados por via oral

Administração pulsátil vs. contínua

O corpo libera GnRH em surtos, não como um fluxo constante. Isso se revelou essencial.

  • Macacos (1978). Em macacos-rhesus cujo hipotálamo havia sido destruído, pulsos de GnRH a cada hora restauraram a secreção de LH e FSH, mas uma infusão constante não. Passar os animais de pulsos para uma infusão constante voltou a interromper a secreção, o que os autores chamaram de “dessensibilização” (Belchetz et al., Science 1978). São dados em animais, mas estabeleceram o modelo para a terapia em humanos.
  • Homens (1991). Em 4 homens com hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (testosterona baixa porque o cérebro não produz GnRH), 10 µg a cada 2 horas dados em pulsos elevaram o LH e o FSH bioativos. A mesma dose total dada como infusão contínua não elevou, embora os níveis de GnRH no sangue fossem semelhantes. A testosterona não subiu de forma significativa com nenhum dos dois esquemas neste estudo curto (Matsumoto et al., Int J Androl 1991).
  • Mulheres (1991). Em 5 mulheres com amenorreia hipotalâmica, todas ovularam com GnRH pulsátil e nenhuma ovulou com uma infusão contínua que produziu níveis médios de GnRH semelhantes (Southworth et al., JCEM 1991).

A supressão leva tempo para se desenvolver. Em 18 homens saudáveis, uma infusão contínua de 3 horas elevou o LH em 3–4 vezes e a testosterona até 1,5 vez o valor basal, de modo muito parecido com o que os pulsos fizeram nas mesmas 3 horas (Fauser et al., Andrologia 1986).

Agonistas do GnRH de ação prolongada, como a leuprorrelina, usam esse princípio de propósito. A bula do Lupron Depot descreve uma elevação inicial de LH, FSH e testosterona, seguida de queda da testosterona a níveis de castração (abaixo de 50 ng/dL) em duas a quatro semanas de exposição contínua (bula do Lupron Depot). A gonadorelina nativa é eliminada em minutos, então age como um pulso, a menos que seja infundida de forma contínua.

Farmacocinética

A gonadorelina é um peptídeo curto e é eliminada muito rapidamente.

Estudo Via e dose Achado
Fauconnier et al., 1978 (6 voluntários) Bolus IV Meia-vida de 2,4 ± 0,4 min (medida 3–10 min após a injeção)
Hurley et al., JCEM 1987 (5 mulheres com amenorreia hipotalâmica) 10 µg IV Meia-vida da fase rápida de 2,8 min, seguida de uma fase mais lenta de 33 min
Mesmo estudo 2,5; 5 e 10 µg por via subcutânea Pico em 5–10 min; meia-vida média de desaparecimento de 24 min (faixa 18–30); abaixo de 10% do pico em 90 min

No estudo de Hurley, o LH atingiu o pico 20–30 minutos após qualquer uma das vias, e o pico de LH após 10 µg foi semelhante por via IV e subcutânea (15,2 vs. 13,2 UI/L). Três pulsos subcutâneos com intervalo de 90 minutos produziram, cada um, uma resposta de LH, o que apoiou as bombas subcutâneas como alternativa aos acessos IV.

Histórico de aprovação e situação regulatória

Produtos para uso humano

Produto Sal Pedido à FDA Aprovação Situação
Factrel Cloridrato de gonadorelina, frascos-ampola de 0,1; 0,2 e 0,5 mg NDA 018123 (nova entidade molecular, revisão prioritária) 30 de setembro de 1982 Descontinuado
Lutrepulse Acetato de gonadorelina, frascos-ampola de 0,8 e 3,2 mg (kit) NDA 019687 (medicamento órfão) 10 de outubro de 1989 Descontinuado

Fontes: Drugs@FDA para a NDA 018123 e a NDA 019687. A FDA não disponibiliza as bulas de nenhum dos dois produtos.

O Factrel era fabricado pela Ayerst Laboratories, e médicos também o usavam em bombas de infusão para indução da ovulação (Malo et al., J Reprod Med 1985). O Lutrepulse foi desenvolvido pela Ortho Pharmaceutical como kit para terapia pulsátil IV em mulheres com amenorreia hipotalâmica (Santoro, AJOG 1990). O Drugs@FDA lista hoje a Hikma e a Ferring como titulares dos registros.

Produtos veterinários

O nome Factrel pertence hoje a um produto da Zoetis para bovinos (50 µg/mL, NADA 139-237). Ele é aprovado para tratar cistos foliculares ovarianos em vacas e, junto com dinoprost, para sincronizar a ovulação para inseminação artificial em tempo fixo (bula veterinária do Factrel). Outros produtos para bovinos, como o Cystorelin, trazem a advertência “Not for use in humans” (não usar em humanos) (bula do Cystorelin).

Manipulação (compounding)

Como nenhum produto de gonadorelina para uso humano é comercializado, o uso em pessoas nos EUA depende hoje da manipulação. Medicamentos manipulados não são aprovados pela FDA: a FDA não verifica sua segurança, eficácia ou qualidade antes de serem comercializados (perguntas e respostas da FDA sobre compounding).

  • Farmácias 503A. Segundo a FDA, essas farmácias podem manipular a partir de um insumo a granel que tenha monografia da USP, que seja componente de um medicamento aprovado pela FDA ou que esteja na lista de insumos a granel 503A (FDA: insumos a granel 503A). O cloridrato e o acetato de gonadorelina eram componentes dos produtos aprovados Factrel e Lutrepulse.
  • Instalações terceirizadas 503B (outsourcing facilities). O acetato de gonadorelina está na categoria 1 (“em avaliação”) da lista de propostas de inclusão 503B da FDA, sinalizado como componente de um medicamento aprovado pela FDA (FDA: categorias 503B, março de 2025).
  • Fora da lista de riscos à segurança. A gonadorelina não está entre as substâncias que a FDA lista como apresentando riscos significativos à segurança na manipulação. A kisspeptina-10, por outro lado, foi incluída nessa lista em 2023 (lista da categoria 2 da FDA).

A gonadorelina não é uma substância controlada; ela não é citada na Lista III (Schedule III) de esteroides anabolizantes da DEA (agência antidrogas dos EUA) (21 CFR 1308.13).

O que a pesquisa mostra

Amenorreia hipotalâmica em mulheres

Esse era o propósito do Lutrepulse e é o uso mais bem estudado.

Estudo Desenho e n Dose Resultados
Santoro, AJOG 1990 Estudo multicêntrico, 109 mulheres Lutrepulse IV pulsátil Ovulação em 91% (amenorreia primária) e 96% (secundária); complicações do acesso IV 0–11% (média 7%); gestação múltipla 12%
Filicori et al., JCEM 1991 114 mulheres, 187 ciclos 2,5–5 µg IV a cada 60 min Ovulação 93% e concepção 23% na amenorreia hipogonadotrófica primária; 91% e 31% em outras mulheres hipogonadotróficas
Tranoulis et al., Fertil Steril 2018 Metanálise, 35 estudos (3 randomizados), 1.002 mulheres Pulsos IV ou subcutâneos Altas taxas de ovulação; via subcutânea semelhante à IV; OHSS rara e leve; gestação múltipla um pouco acima da população geral

No estudo de Filicori, a maioria das gestações múltiplas (3 de 4) ocorreu em mulheres com atividade hipotalâmica residual que receberam a dose mais alta, de 5 µg. Para mulheres com síndrome dos ovários policísticos, uma revisão Cochrane encontrou apenas 4 pequenos estudos randomizados (57 mulheres) e não conseguiu demonstrar benefício nem dano (Bayram et al., Cochrane 2004).

Hipogonadismo hipogonadotrófico em homens

Em homens que não conseguem produzir GnRH, a gonadorelina pulsátil pode reativar todo o eixo, incluindo a produção de espermatozoides.

Estudo Desenho e n Dose Resultados
Hoffman & Crowley, NEJM 1982 Série de casos, 6 homens Pulsos subcutâneos de dose baixa por bomba Testosterona 77 → 520 ng/dL após 1 mês; espermatozoides em 3 homens em até 43 semanas
Zhang et al., Am J Mens Health 2019 Não randomizado, 28 homens azoospérmicos (10 com bomba, 18 com hCG/hMG) 10 µg por via subcutânea a cada 90 min Espermatozoides em 90% vs. 83,3%; tempo mediano de 6 vs. 14 meses (p = 0,01)
Wei et al., World J Mens Health 2021 Metanálise, 7 estudos, 420 homens GnRH pulsátil vs. hCG/hMG Os espermatozoides apareceram cerca de 5,3 meses antes com GnRH; testículos maiores; sem diferença significativa na taxa de detecção de espermatozoides, na contagem de espermatozoides ou na taxa de gravidez

Os autores da metanálise observaram que não existem estudos randomizados de alta qualidade. A terapia com bomba também é mais trabalhosa: os participantes do estudo de Zhang trocavam a agulha, o reservatório e o tubo a cada 3 dias. Para comparar com a terapia com gonadotrofinas, veja as páginas de hCG e hMG.

Teste de estimulação diagnóstico

Um único bolus IV de 100 µg de GnRH já foi usado para testar o quanto a hipófise libera LH, por exemplo em estudos sobre o feedback da testosterona em homens (Finkelstein et al., JCEM 1991). Um único bolus mede a reserva hipofisária; ele não trata nada.

Homens em terapia com testosterona

A gonadorelina às vezes é discutida como substituta do hCG para manter os testículos ativos durante a terapia com testosterona. Não encontramos nenhum estudo controlado publicado que tenha testado isso. A fisiologia disponível dá motivos para cautela:

  • Os pulsos importam. Os dados em humanos citados acima mostram que a hipófise precisa de pulsos repetidos a cada 1,5–2 horas, aproximadamente. Após uma dose subcutânea, a gonadorelina cai para menos de 10% do seu pico em 90 minutos (Hurley et al., JCEM 1987). Os estudos que restauraram a função testicular usaram bombas, não injeções uma ou duas vezes ao dia.
  • A testosterona inibe a hipófise diretamente. Em 6 homens com deficiência de GnRH mantidos com GnRH pulsátil, uma infusão de testosterona por 4 dias reduziu o LH e o FSH, mostrando que a testosterona suprime a resposta da hipófise ao GnRH, e não apenas o hipotálamo. Um inibidor da aromatase bloqueou esse efeito, o que aponta para a conversão de testosterona em estradiol (Finkelstein et al., JCEM 1991).

O hCG evita os dois problemas porque age diretamente nos testículos. Ainda não foi estudado se injeções intermitentes de gonadorelina preservam o tamanho testicular, a produção de testosterona ou a fertilidade em homens que usam testosterona.

Efeitos colaterais e riscos

Reações alérgicas e no local da injeção

  • Reações locais. Reações alérgicas na pele foram um efeito colateral comum com a bomba de gonadorelina no estudo de Zhang, e a metanálise de Wei constatou que as reações alérgicas ocorreram principalmente com a terapia com GnRH.
  • Reações mediadas por anticorpos. Uma mulher que usava uma bomba de Factrel desenvolveu reações de pápula e eritema nos locais de injeção; os testes mostraram uma alergia mediada por imunoglobulina ao próprio hormônio (Foster et al., AJOG 1989).
  • Anafilaxia. Uma menina de 8 anos perdeu a consciência até 3 minutos após um teste de estimulação IV com acetato de gonadorelina e precisou de epinefrina. Os autores descreveram essas reações como extremamente raras e recomendaram fazer o teste em locais equipados para tratá-las (Akın et al., JPEM 2015).

Problemas com a bomba e o acesso IV

As bombas IV exigem um cateter de permanência. No estudo do Lutrepulse, complicações do acesso IV ocorreram em média em 7% das pacientes, e a tromboflebite superficial (inflamação da veia) é um problema reconhecido, mas incomum, da terapia pulsátil IV (Santoro, AJOG 1990; Tranoulis et al., Fertil Steril 2018).

Gestação múltipla e estimulação ovariana

Houve gestação múltipla em 12% das mulheres do estudo do Lutrepulse. A síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS) foi rara: um caso, em uma mulher que também tomava clomifeno. O relatório do estudo considerou o GnRH pulsátil pelo menos tão eficaz quanto as injeções de hMG, com menor risco geral para mulheres com amenorreia hipotalâmica (Santoro, AJOG 1990).

Efeitos relacionados ao estrogênio em homens

Na metanálise em homens, a terapia com gonadotrofinas (hCG/hMG) foi associada a mais ginecomastia e acne do que o GnRH pulsátil (Wei et al., World J Mens Health 2021).

Supressão com exposição contínua

A gonadorelina contínua não funciona como estimulante e, se mantida, pode desligar o eixo, como descrito acima. Esse é o mecanismo pelo qual os agonistas do GnRH reduzem a testosterona a níveis de castração.

Qualidade do produto

A gonadorelina manipulada e a vendida como “para pesquisa” não são produtos aprovados pela FDA, então sua identidade, pureza e esterilidade não foram verificadas pela FDA. Quando o Lutrepulse foi lançado, seus desenvolvedores observaram que impurezas e produtos de degradação poderiam contribuir para reações relatadas com produtos de GnRH anteriores (Wong et al., Int J Fertil 1990).

Uso no esporte

A Agência Mundial Antidopagem (WADA) lista “hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH, gonadorelina) e seus análogos agonistas” entre os peptídeos estimulantes de testosterona proibidos para homens, proibidos em todos os momentos, dentro e fora de competição (Lista Proibida 2026 da WADA). O hCG, o LH e a kisspeptina aparecem na mesma seção.

Pontos principais

  • GnRH natural sintético. A gonadorelina é idêntica ao hormônio hipotalâmico que estimula a liberação de LH e FSH.
  • O padrão no tempo é tudo. Pulsos a cada 1–2 horas estimulam a hipófise; a exposição contínua não estimula, e os agonistas de ação prolongada usam esse efeito para suprimir a testosterona.
  • Ação muito curta. Sua meia-vida IV é de cerca de 2–3 minutos, e as doses subcutâneas desaparecem em sua maior parte em 90 minutos.
  • Funciona por bomba, em pacientes específicos. Em estudos em sua maioria pequenos ou não randomizados, a terapia pulsátil por bomba restaurou a ovulação na amenorreia hipotalâmica e a produção de espermatozoides em homens com deficiência de GnRH. Ela não foi testada como substituta do hCG durante a terapia com testosterona.
  • Nenhum produto para uso humano comercializado. Factrel (1982) e Lutrepulse (1989) estão descontinuados; o uso humano nos EUA ocorre por manipulação, em que o acetato de gonadorelina está em avaliação pela FDA para instalações 503B.
  • Proibida para atletas do sexo masculino. A WADA a proíbe em todos os momentos pela seção S2.2.1.

Fontes

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