Weitere Wirkstoffe

Gonadorelin

Aktualisiert am · 31 Quellen · Redaktionelle Richtlinien

Gonadorelin ist die synthetische Form des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH), des aus 10 Aminosäuren bestehenden Peptids, das der Hypothalamus ausschüttet, damit die Hypophyse luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) freisetzt. Es ist chemisch identisch mit dem natürlichen Hormon. Bei Männern treibt LH die Testosteronproduktion in den Hoden an, und FSH unterstützt die Spermienbildung.

Die wichtigste Tatsache über Gonadorelin ist, dass das Timing bestimmt, was es bewirkt. In kurzen Pulsen alle 1–2 Stunden gegeben, schaltet es die Fortpflanzungsachse ein; kontinuierlich gegeben, reagiert die Hypophyse nicht mehr. Zwei Präparate für den Menschen wurden von der FDA (US-Arzneimittelbehörde) zugelassen, Factrel (1982) und Lutrepulse (1989), und beide werden inzwischen als eingestellt geführt. Für Rinder ist Gonadorelin weiterhin zugelassen; für Menschen ist es in den USA heute nur noch als Rezepturarzneimittel (Compounding) erhältlich, das die FDA nicht prüft.

Diese Seite fasst zusammen, was die Unterlagen der FDA, klinische Studien und Behörden berichten. Sie dient nur der Information und ist keine medizinische Beratung.

Eigenschaft Angabe
Wirkstoffklasse Synthetisches hypothalamisches Peptidhormon (natives GnRH, ein Decapeptid)
Summenformel / Molmasse C₅₅H₇₅N₁₇O₁₃; 1.182,3 g/mol (PubChem)
Frühere US-Präparate für Menschen Factrel (Gonadorelinhydrochlorid), zugelassen am 30. September 1982; Lutrepulse (Gonadorelinacetat), zugelassen am 10. Oktober 1989. Beide eingestellt
Anwendungsweg Intravenöse oder subkutane Injektion; die pulsatile Therapie nutzt eine tragbare Pumpe
Dosen in zitierten Studien 100 µg als i.v.-Bolus für einen Hypophysen-Stimulationstest; 2,5–10 µg pro Puls alle 60–120 min für die pulsatile Therapie
Halbwertszeit Etwa 2–3 min nach i.v.-Injektion (initiale Phase); scheinbare Halbwertszeit etwa 24 min nach subkutaner Injektion
Zentrale Tatsache zum Wirkmechanismus Pulse stimulieren LH und FSH; kontinuierliche Exposition tut das nicht und desensibilisiert die Hypophyse
US-Status Kein Präparat für Menschen im Handel; Tierarzneimittel zugelassen; keine von der DEA kontrollierte Substanz
FDA-Rezepturherstellung Gonadorelinacetat steht für 503B-Outsourcing-Einrichtungen in Kategorie 1 (in Prüfung)
WADA-Status Bei Männern jederzeit verboten (S2.2.1)

Was es ist

GnRH wurde aus dem Hypothalamus von Schweinen isoliert, und seine Sequenz aus 10 Aminosäuren wurde 1971 von der Arbeitsgruppe um Andrew Schally veröffentlicht (Matsuo et al., BBRC 1971). Gonadorelin ist genau diese Sequenz, synthetisch hergestellt. Sie beginnt mit einer Pyroglutaminsäure und endet mit einem amidierten Glycin, und die Fachinformation des Tierarzneimittels Factrel gibt an, dass es dieselbe Sequenz und dieselbe physiologische Aktivität wie das natürliche Hormon hat (Factrel-Fachinformation (Tierarzneimittel); PubChem CID 638793).

Gonadorelin wurde als verschiedene Salze verkauft. Das Salz verändert das Gewicht pro Durchstechflasche, nicht das wirksame Peptid.

Salz Präparat (USA) Anwendung
Gonadorelinhydrochlorid Factrel (Mensch, NDA 018123); Factrel (Rind, NADA 139-237) Präparat für Menschen eingestellt; Tierarzneimittel aktuell
Gonadorelinacetat Lutrepulse (Mensch, NDA 019687) Kit für die pulsatile i.v.-Therapie; eingestellt
Gonadorelindiacetat-Tetrahydrat Cystorelin (Rind) Tiermedizin

Wo es in der Hormonkette steht

Gonadorelin wirkt eine Stufe unterhalb von Kisspeptin und eine Stufe oberhalb von LH und hCG. Diese Position erklärt, wie es sich von den verwandten Substanzen in dieser Bibliothek unterscheidet:

Substanz Wo sie wirkt Nettoeffekt auf Testosteron
Kisspeptin-10 Hypothalamus: bringt GnRH-Neuronen zum Feuern Erhöht es nur, wenn GnRH-Neuronen, Hypophyse und Hoden funktionieren
Gonadorelin Hypophyse: ersetzt das GnRH-Signal Erhöht es nur, wenn es in Pulsen gegeben wird und Hypophyse und Hoden funktionieren
hCG Hoden: wirkt direkt wie LH Erhöht es, ohne Gehirn oder Hypophyse zu benötigen
Enclomifen, Clomifen Hypothalamus und Hypophyse: blockieren die Östrogen-Rückkopplung Erhöhen körpereigenes GnRH, LH und FSH; werden oral eingenommen

Pulsatile vs. kontinuierliche Gabe

Der Körper schüttet GnRH stoßweise aus, nicht als gleichmäßigen Strom. Das erwies sich als entscheidend.

  • Affen (1978). Bei Rhesusaffen, deren Hypothalamus zerstört worden war, stellten stündliche GnRH-Pulse die LH- und FSH-Ausschüttung wieder her, eine konstante Infusion dagegen nicht. Wurden die Tiere von Pulsen auf eine konstante Infusion umgestellt, kam die Ausschüttung wieder zum Erliegen, was die Autoren „Desensibilisierung“ nannten (Belchetz et al., Science 1978). Es handelt sich um Tierdaten, aber sie gaben die Vorlage für die Therapie beim Menschen.
  • Männer (1991). Bei 4 Männern mit idiopathischem hypogonadotropem Hypogonadismus (niedriges Testosteron, weil das Gehirn kein GnRH bildet) erhöhten 10 µg alle 2 Stunden, als Pulse gegeben, das bioaktive LH und FSH. Dieselbe Gesamtdosis als kontinuierliche Infusion tat das nicht, obwohl die GnRH-Spiegel im Blut ähnlich waren. Testosteron stieg in dieser kurzen Studie unter keinem der beiden Schemata signifikant an (Matsumoto et al., Int J Androl 1991).
  • Frauen (1991). Bei 5 Frauen mit hypothalamischer Amenorrhö kam es unter pulsatilem GnRH bei allen zum Eisprung und unter einer kontinuierlichen Infusion, die ähnliche durchschnittliche GnRH-Spiegel erzeugte, bei keiner (Southworth et al., JCEM 1991).

Die Suppression entwickelt sich erst mit der Zeit. Bei 18 gesunden Männern erhöhte eine 3-stündige kontinuierliche Infusion LH auf das 3–4-Fache und Testosteron auf bis zu das 1,5-Fache des Ausgangswerts, ganz ähnlich wie Pulse über dieselben 3 Stunden (Fauser et al., Andrologia 1986).

Lang wirksame GnRH-Agonisten wie Leuprorelin nutzen dieses Prinzip gezielt. Die Fachinformation von Lupron Depot beschreibt einen anfänglichen Anstieg von LH, FSH und Testosteron, gefolgt von einem Abfall des Testosterons auf Kastrationsniveau (unter 50 ng/dL) innerhalb von zwei bis vier Wochen kontinuierlicher Exposition (Lupron-Depot-Fachinformation). Natives Gonadorelin wird innerhalb von Minuten ausgeschieden und wirkt daher wie ein Puls, sofern es nicht kontinuierlich infundiert wird.

Pharmakokinetik

Gonadorelin ist ein kurzes Peptid und wird sehr schnell eliminiert.

Studie Anwendungsweg und Dosis Ergebnis
Fauconnier et al., 1978 (6 Freiwillige) i.v.-Bolus Halbwertszeit 2,4 ± 0,4 min (gemessen 3–10 min nach der Injektion)
Hurley et al., JCEM 1987 (5 Frauen mit hypothalamischer Amenorrhö) 10 µg i.v. Halbwertszeit der schnellen Phase 2,8 min, danach eine langsamere Phase von 33 min
Dieselbe Studie 2,5; 5 und 10 µg subkutan Spitzenwert nach 5–10 min; mittlere Verschwindens-Halbwertszeit 24 min (Bereich 18–30); unter 10 % des Spitzenwerts nach 90 min

In der Hurley-Studie erreichte LH 20–30 Minuten nach beiden Anwendungswegen seinen Spitzenwert, und der LH-Spitzenwert nach 10 µg war i.v. und subkutan ähnlich (15,2 vs. 13,2 IE/L). Drei subkutane Pulse im Abstand von 90 Minuten lösten jeweils eine LH-Antwort aus, was subkutane Pumpen als Alternative zu i.v.-Zugängen stützte.

Zulassungsgeschichte und regulatorischer Status

Präparate für Menschen

Präparat Salz FDA-Antrag Zugelassen Status
Factrel Gonadorelinhydrochlorid, Durchstechflaschen mit 0,1; 0,2 und 0,5 mg NDA 018123 (neuer Wirkstoff, vorrangige Prüfung) 30. September 1982 Eingestellt
Lutrepulse Gonadorelinacetat, Durchstechflaschen mit 0,8 und 3,2 mg (Kit) NDA 019687 (Orphan Drug) 10. Oktober 1989 Eingestellt

Quellen: Drugs@FDA für NDA 018123 und NDA 019687. Die FDA stellt die Fachinformationen für keines der beiden Präparate bereit.

Factrel wurde von Ayerst Laboratories hergestellt, und ärztliches Fachpersonal setzte es auch in Infusionspumpen zur Ovulationsinduktion ein (Malo et al., J Reprod Med 1985). Lutrepulse wurde von Ortho Pharmaceutical als Kit für die pulsatile i.v.-Therapie bei Frauen mit hypothalamischer Amenorrhö entwickelt (Santoro, AJOG 1990). Drugs@FDA führt heute Hikma und Ferring als Zulassungsinhaber.

Tierarzneimittel

Der Name Factrel gehört heute einem Rinderpräparat von Zoetis (50 µg/mL, NADA 139-237). Es ist zur Behandlung von Follikelzysten der Eierstöcke bei Kühen zugelassen sowie, zusammen mit Dinoprost, zur Steuerung des Eisprungs für die terminorientierte künstliche Besamung (Factrel-Fachinformation (Tierarzneimittel)). Andere Rinderpräparate wie Cystorelin tragen den Warnhinweis „Not for use in humans“ (nicht zur Anwendung beim Menschen) (Cystorelin-Fachinformation).

Rezepturherstellung (Compounding)

Da kein Gonadorelin-Präparat für Menschen im Handel ist, ist die Anwendung beim Menschen in den USA heute auf Rezepturherstellung angewiesen. Rezepturarzneimittel sind nicht von der FDA zugelassen: Die FDA prüft ihre Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität nicht, bevor sie in den Verkehr kommen (FDA-Fragen und Antworten zum Compounding).

  • 503A-Apotheken. Laut FDA dürfen diese Apotheken Rezepturen aus einem Bulk-Wirkstoff herstellen, für den eine USP-Monographie existiert, der Bestandteil eines von der FDA zugelassenen Arzneimittels ist oder der auf der 503A-Bulk-Liste steht (FDA: 503A-Bulk-Wirkstoffe). Gonadorelinhydrochlorid und -acetat waren Bestandteile der zugelassenen Präparate Factrel und Lutrepulse.
  • 503B-Outsourcing-Einrichtungen. Gonadorelinacetat steht in Kategorie 1 („in Prüfung“) der 503B-Nominierungsliste der FDA, gekennzeichnet als Bestandteil eines von der FDA zugelassenen Arzneimittels (FDA: 503B-Kategorien, März 2025).
  • Nicht auf der Liste der Sicherheitsrisiken. Gonadorelin gehört nicht zu den Substanzen, von denen die FDA angibt, dass sie bei der Rezepturherstellung erhebliche Sicherheitsrisiken bergen. Kisspeptin-10 dagegen wurde 2023 auf diese Liste gesetzt (FDA-Liste der Kategorie 2).

Gonadorelin ist keine kontrollierte Substanz; es wird in der Schedule-III-Liste der anabolen Steroide der DEA (US-Drogenbekämpfungsbehörde) nicht genannt (21 CFR 1308.13).

Was die Forschung zeigt

Hypothalamische Amenorrhö bei Frauen

Dafür war Lutrepulse gedacht, und es ist die am besten untersuchte Anwendung.

Studie Design und n Dosis Ergebnisse
Santoro, AJOG 1990 Multizentrische Studie, 109 Frauen Pulsatiles Lutrepulse i.v. Eisprung bei 91 % (primäre) und 96 % (sekundäre Amenorrhö); Komplikationen am i.v.-Zugang 0–11 % (Mittelwert 7 %); Mehrlingsschwangerschaften 12 %
Filicori et al., JCEM 1991 114 Frauen, 187 Zyklen 2,5–5 µg i.v. alle 60 min Eisprung 93 % und Empfängnis 23 % bei primärer hypogonadotroper Amenorrhö; 91 % und 31 % bei anderen hypogonadotropen Frauen
Tranoulis et al., Fertil Steril 2018 Metaanalyse, 35 Studien (3 randomisiert), 1.002 Frauen i.v. oder subkutane Pulse Hohe Ovulationsraten; subkutan ähnlich wie i.v.; OHSS selten und mild; Mehrlingsschwangerschaften etwas häufiger als in der Allgemeinbevölkerung

In der Filicori-Studie traten die meisten Mehrlingsschwangerschaften (3 von 4) bei Frauen mit hypothalamischer Restaktivität auf, die die höhere Dosis von 5 µg erhielten. Für Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom fand ein Cochrane-Review nur 4 kleine randomisierte Studien (57 Frauen) und konnte weder Nutzen noch Schaden nachweisen (Bayram et al., Cochrane 2004).

Hypogonadotroper Hypogonadismus bei Männern

Bei Männern, die kein GnRH bilden können, kann pulsatiles Gonadorelin die gesamte Achse wieder in Gang setzen, einschließlich der Spermienbildung.

Studie Design und n Dosis Ergebnisse
Hoffman & Crowley, NEJM 1982 Fallserie, 6 Männer Niedrig dosierte subkutane Pulse per Pumpe Testosteron 77 → 520 ng/dL nach 1 Monat; Spermien bei 3 Männern innerhalb von 43 Wochen
Zhang et al., Am J Mens Health 2019 Nicht randomisiert, 28 azoosperme Männer (10 Pumpe, 18 hCG/hMG) 10 µg subkutan alle 90 min Spermien bei 90 % vs. 83,3 %; mediane Zeit 6 vs. 14 Monate (p = 0,01)
Wei et al., World J Mens Health 2021 Metaanalyse, 7 Studien, 420 Männer Pulsatiles GnRH vs. hCG/hMG Spermien traten mit GnRH etwa 5,3 Monate früher auf; größere Hoden; kein signifikanter Unterschied bei Spermiennachweisrate, Spermienzahl oder Schwangerschaftsrate

Die Autoren der Metaanalyse wiesen darauf hin, dass keine hochwertigen randomisierten Studien existieren. Die Pumpentherapie ist außerdem aufwendiger: Die Teilnehmenden der Zhang-Studie wechselten Nadel, Reservoir und Schlauch alle 3 Tage. Zum Vergleich mit der Gonadotropintherapie siehe die Seiten zu hCG und hMG.

Diagnostischer Stimulationstest

Ein einzelner i.v.-Bolus von 100 µg GnRH wurde eingesetzt, um zu prüfen, wie gut die Hypophyse LH freisetzt, zum Beispiel in Studien zur Testosteron-Rückkopplung bei Männern (Finkelstein et al., JCEM 1991). Ein einzelner Bolus misst die Hypophysenreserve; er behandelt nichts.

Männer unter Testosterontherapie

Gonadorelin wird manchmal als Ersatz für hCG diskutiert, um die Hoden während einer Testosterontherapie aktiv zu halten. Wir haben keine veröffentlichte kontrollierte Studie gefunden, die das untersucht. Die verfügbare Physiologie liefert Gründe zur Vorsicht:

  • Pulse sind entscheidend. Die oben genannten Humandaten zeigen, dass die Hypophyse wiederholte Pulse etwa alle 1,5–2 Stunden braucht. Nach einer subkutanen Dosis fällt Gonadorelin innerhalb von 90 Minuten unter 10 % seines Spitzenwerts (Hurley et al., JCEM 1987). Studien, die die Hodenfunktion wiederherstellten, nutzten Pumpen, keine ein- oder zweimal täglichen Injektionen.
  • Testosteron dämpft die Hypophyse direkt. Bei 6 GnRH-defizienten Männern, die pulsatiles GnRH erhielten, senkte eine 4-tägige Testosteroninfusion LH und FSH. Das zeigt, dass Testosteron die Reaktion der Hypophyse auf GnRH unterdrückt, nicht nur den Hypothalamus. Ein Aromatasehemmer blockierte diesen Effekt, was auf die Umwandlung von Testosteron in Östradiol hindeutet (Finkelstein et al., JCEM 1991).

hCG umgeht beide Probleme, weil es direkt an den Hoden wirkt. Ob intermittierende Gonadorelin-Injektionen bei Männern unter Testosteron die Hodengröße, die Testosteronproduktion oder die Fruchtbarkeit erhalten, wurde nicht untersucht.

Nebenwirkungen und Risiken

Allergische Reaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle

  • Lokale Reaktionen. Allergische Hautreaktionen waren in der Zhang-Studie eine häufige Nebenwirkung der Gonadorelin-Pumpe, und die Metaanalyse von Wei ergab, dass allergische Reaktionen überwiegend unter GnRH-Therapie auftraten.
  • Antikörpervermittelte Reaktionen. Eine Frau, die eine Factrel-Pumpe verwendete, entwickelte Quaddel- und Rötungsreaktionen an den Injektionsstellen; Tests zeigten eine immunglobulinvermittelte Allergie gegen das Hormon selbst (Foster et al., AJOG 1989).
  • Anaphylaxie. Ein 8-jähriges Mädchen verlor innerhalb von 3 Minuten nach einem i.v.-Stimulationstest mit Gonadorelinacetat das Bewusstsein und benötigte Adrenalin. Die Autoren beschrieben solche Reaktionen als äußerst selten und rieten dazu, den Test in Einrichtungen durchzuführen, die für deren Behandlung ausgestattet sind (Akın et al., JPEM 2015).

Probleme mit Pumpe und i.v.-Zugang

i.v.-Pumpen erfordern einen Verweilkatheter. In der Lutrepulse-Studie traten Komplikationen am i.v.-Zugang bei durchschnittlich 7 % der Patientinnen auf, und eine oberflächliche Thrombophlebitis (Venenentzündung) ist ein bekanntes, aber seltenes Problem der pulsatilen i.v.-Therapie (Santoro, AJOG 1990; Tranoulis et al., Fertil Steril 2018).

Mehrlingsschwangerschaften und ovarielle Stimulation

Mehrlingsschwangerschaften traten in der Lutrepulse-Studie bei 12 % der Frauen auf. Ein ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS) war selten: ein Fall, bei einer Frau, die zusätzlich Clomifen einnahm. Der Studienbericht bewertete pulsatiles GnRH als mindestens so wirksam wie hMG-Injektionen, bei insgesamt geringerem Risiko für Frauen mit hypothalamischer Amenorrhö (Santoro, AJOG 1990).

Östrogenbedingte Effekte bei Männern

In der Metaanalyse bei Männern war die Gonadotropintherapie (hCG/hMG) mit mehr Gynäkomastie und Akne verbunden als pulsatiles GnRH (Wei et al., World J Mens Health 2021).

Suppression bei kontinuierlicher Exposition

Kontinuierlich gegebenes Gonadorelin wirkt nicht stimulierend und kann, wenn die Exposition anhält, die Achse abschalten, wie oben beschrieben. Über diesen Mechanismus senken GnRH-Agonisten das Testosteron auf Kastrationsniveau.

Produktqualität

Gonadorelin aus Rezepturherstellung und „Research“-Gonadorelin sind keine von der FDA zugelassenen Präparate, daher wurden ihre Identität, Reinheit und Sterilität nicht von der FDA überprüft. Bei der Einführung von Lutrepulse wiesen seine Entwickler darauf hin, dass Verunreinigungen und Abbauprodukte zu Reaktionen beigetragen haben könnten, die bei früheren GnRH-Präparaten berichtet wurden (Wong et al., Int J Fertil 1990).

Anwendung im Sport

Die Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) führt „Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH, Gonadorelin) und seine agonistischen Analoga“ unter den testosteronstimulierenden Peptiden, die bei Männern verboten sind, und zwar jederzeit, in und außerhalb des Wettkampfs (WADA-Verbotsliste 2026). hCG, LH und Kisspeptin stehen im selben Abschnitt.

Das Wichtigste in Kürze

  • Synthetisches natürliches GnRH. Gonadorelin ist identisch mit dem Hormon des Hypothalamus, das die Ausschüttung von LH und FSH antreibt.
  • Das Timing ist alles. Pulse alle 1–2 Stunden stimulieren die Hypophyse; kontinuierliche Exposition tut das nicht, und lang wirksame Agonisten nutzen diesen Effekt, um Testosteron zu unterdrücken.
  • Sehr kurz wirksam. Die i.v.-Halbwertszeit beträgt etwa 2–3 Minuten, und subkutane Dosen sind innerhalb von 90 Minuten größtenteils verschwunden.
  • Wirkt per Pumpe, bei bestimmten Patienten. In überwiegend kleinen oder nicht randomisierten Studien stellte die pulsatile Pumpentherapie den Eisprung bei hypothalamischer Amenorrhö und die Spermienbildung bei GnRH-defizienten Männern wieder her. Als hCG-Ersatz während einer Testosterontherapie ist es nicht untersucht.
  • Kein Präparat für Menschen im Handel. Factrel (1982) und Lutrepulse (1989) sind eingestellt; die Anwendung beim Menschen in den USA erfolgt über Rezepturherstellung, wobei Gonadorelinacetat für 503B-Einrichtungen von der FDA geprüft wird.
  • Für männliche Athleten verboten. Die WADA verbietet es jederzeit unter S2.2.1.

Quellen

  1. Matsuo H, Baba Y, Nair RM, et al. Structure of the porcine LH- and FSH-releasing hormone. I. The proposed amino acid sequence. Biochem Biophys Res Commun. 1971;43(6):1334–1339. PubMed.
  2. National Center for Biotechnology Information. Gonadorelin, PubChem CID 638793. PubChem.
  3. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Factrel (gonadorelin hydrochloride), NDA 018123. FDA.
  4. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Lutrepulse Kit (gonadorelin acetate), NDA 019687. FDA.
  5. Zoetis Inc. Factrel (gonadorelin injection) for cattle, NADA 139-237, Fachinformation. DailyMed.
  6. Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Cystorelin (gonadorelin diacetate tetrahydrate) injectable solution, Fachinformation. DailyMed.
  7. AbbVie Inc. Lupron Depot (leuprolide acetate for depot suspension), Verschreibungsinformation. DailyMed.
  8. Food and Drug Administration. Bulk drug substances used in compounding under section 503A of the FD&C Act. Stand: 14. Mai 2026. FDA.
  9. Food and Drug Administration. Bulk drug substances nominated for use in compounding under section 503B of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. Aktualisiert am 21. März 2025. FDA.
  10. Food and Drug Administration. Compounding and the FDA: questions and answers. Stand: 16. September 2025. FDA.
  11. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks. Stand: 22. April 2026. FDA.
  12. Drug Enforcement Administration. Schedule III. 21 CFR 1308.13. eCFR.
  13. World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA-Verbotsliste 2026.
  14. Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, et al. Hypophysial responses to continuous and intermittent delivery of hypopthalamic gonadotropin-releasing hormone. Science. 1978;202(4368):631–633. PubMed.
  15. Matsumoto AM, Gross KM, Bremner WJ. The physiological significance of pulsatile LHRH secretion in man: gonadotrophin responses to physiological doses of pulsatile versus continuous LHRH administration. Int J Androl. 1991;14(1):23–32. PubMed.
  16. Southworth MB, Matsumoto AM, Gross KM, et al. The importance of signal pattern in the transmission of endocrine information: pituitary gonadotropin responses to continuous and pulsatile gonadotropin-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(6):1286–1289. PubMed.
  17. Fauser BC, Smals AG, Rolland R, et al. Testicular steroid response to continuous and pulsatile intravenous luteinizing hormone-releasing hormone administration in normal men. Andrologia. 1986;18(1):89–96. PubMed.
  18. Fauconnier JP, Teuwissen B, Thomas K. Rate of disappearance in plasma of synthetic LH-RH intravenously injected in man. Gynecol Obstet Invest. 1978;9(5):229–237. PubMed.
  19. Hurley DM, Clarke IJ, Shelton R, et al. Subcutaneous administration of gonadotropin-releasing hormone: absorption kinetics and gonadotropin responses. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65(1):46–52. PubMed.
  20. Santoro N. Efficacy and safety of intravenous pulsatile gonadotropin-releasing hormone: Lutrepulse for injection. Am J Obstet Gynecol. 1990;163(5 Pt 2):1759–1764. PubMed.
  21. Filicori M, Flamigni C, Meriggiola MC, et al. Endocrine response determines the clinical outcome of pulsatile gonadotropin-releasing hormone ovulation induction in different ovulatory disorders. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(5):965–972. PubMed.
  22. Tranoulis A, Laios A, Pampanos A, et al. Efficacy and safety of pulsatile gonadotropin-releasing hormone therapy among patients with idiopathic and functional hypothalamic amenorrhea: a systematic review of the literature and a meta-analysis. Fertil Steril. 2018;109(4):708–719.e8. PubMed.
  23. Bayram N, van Wely M, van der Veen F. Pulsatile gonadotrophin releasing hormone for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD000412. PubMed.
  24. Hoffman AR, Crowley WF Jr. Induction of puberty in men by long-term pulsatile administration of low-dose gonadotropin-releasing hormone. N Engl J Med. 1982;307(20):1237–1241. PubMed.
  25. Zhang L, Cai K, Wang Y, et al. The pulsatile gonadorelin pump induces earlier spermatogenesis than cyclical gonadotropin therapy in congenital hypogonadotropic hypogonadism men. Am J Mens Health. 2019;13(1):1557988318818280. PubMed.
  26. Wei C, Long G, Zhang Y, et al. Spermatogenesis of male patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism receiving pulsatile gonadotropin-releasing hormone therapy versus gonadotropin therapy: a systematic review and meta-analysis. World J Mens Health. 2021;39(4):654–665. PubMed.
  27. Finkelstein JS, Whitcomb RW, O’Dea LS, et al. Sex steroid control of gonadotropin secretion in the human male. I. Effects of testosterone administration in normal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(3):609–620. PubMed.
  28. Foster WG, Jarrell JF, Dolovich J, et al. Immunoglobulin-mediated hypersensitivity in response to long-term treatment with gonadorelin hydrochloride (Factrel) in a female patient. Am J Obstet Gynecol. 1989;160(4):979–983. PubMed.
  29. Akın O, Yavuz ST, Hacıhamdioğlu B, et al. Anaphylaxis to gonadorelin acetate in a girl with central precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(11-12):1387–1389. PubMed.
  30. Malo JW, Bezdicek B, Campbell E, et al. Ovulation induction with pulsatile intravenous GnRH. J Reprod Med. 1985;30(12):902–906. PubMed.
  31. Wong W, Mercorelli M, DeLuccia F, et al. Stability and purity profile of gonadorelin acetate: a high-purity gonadotropin-releasing hormone. Int J Fertil. 1990;35(5):302–309. PubMed.