L’enclomifène (DCI : enclomifene) est l’isomère trans du clomifène, le médicament de la fertilité vendu sous le nom de Clomid. C’est un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes (SERM) : il bloque le « frein » exercé par les œstrogènes sur le cerveau et l’hypophyse, si bien que l’organisme produit davantage d’hormone lutéinisante (LH) et d’hormone folliculo-stimulante (FSH), et que les testicules produisent à leur tour davantage de testostérone et de spermatozoïdes. Repros Therapeutics l’a développé sous le nom d’Androxal pour les hommes ayant une testostérone basse d’origine hypophysaire ou hypothalamique (hypogonadisme secondaire).

Le fait le plus important est qu’aucune autorité réglementaire ne l’a autorisé. La FDA (agence américaine du médicament) n’a jamais approuvé la demande américaine, et en janvier 2018 le comité de l’Agence européenne des médicaments a recommandé de refuser la demande européenne (sous le nom d’EnCyzix). Il a constaté que les essais augmentaient la testostérone sans montrer de bénéfice sur les symptômes, et a signalé un possible risque de caillots sanguins. Aux États-Unis, il est disponible hors AMM par l’intermédiaire de pharmacies de préparation. Il est aussi vendu en ligne comme « booster de testostérone », et aucun essai ne l’a étudié pour la récupération après un usage de stéroïdes anabolisants.

Cette page résume ce que rapportent les essais cliniques, l’évaluation de l’EMA et l’examen de la FDA sur les préparations magistrales. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété	Détail
Classe médicamenteuse	Modulateur sélectif non stéroïdien des récepteurs des œstrogènes (SERM) ; isomère trans du clomifène
Noms de développement	Androxal (Repros Therapeutics, États-Unis) ; EnCyzix (Renable Pharma, demande européenne)
Voie	Orale, une fois par jour
Doses dans les essais	6,25 ; 12,5 et 25 mg de citrate d’enclomifène par jour ; la demande européenne proposait des gélules de 8,5 et 17 mg d’enclomifène base
Demi-vie (EMA)	8–10 h dans le plasma
Effet principal	Augmente la LH, la FSH et la testostérone produite par l’organisme ; le nombre de spermatozoïdes est généralement préservé
Statut aux États-Unis	Non autorisé par la FDA ; les experts consultés par la FDA ont voté à 8–4 en 2022 contre son ajout à la liste des préparations magistrales 503A ; en cours d’évaluation par la FDA en mai 2026
Statut dans l’UE	Avis négatif du CHMP, 25 janvier 2018
Antidopage	Couvert par la section S4 de la Liste des interdictions de l’AMA (Agence mondiale antidopage) en tant que composant du clomifène, selon Operation Supplement Safety du ministère américain de la Défense

Qu’est-ce que c’est

Le citrate de clomifène est un mélange de deux isomères géométriques. La notice de Clomid approuvée par la FDA indique qu’il contient 30–50 % d’isomère cis (zuclomifène), le reste étant l’isomère trans (enclomifène) (notice de Clomid). L’enclomifène est cet isomère trans seul.

Sur le plan chimique, l’enclomifène est le (E)-2-[4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy]-N,N-diethylethanamine : formule C₂₆H₂₈ClNO, masse moléculaire 406,0 g/mol (PubChem). Dans les essais, il était administré sous forme de sel citrate, de masse moléculaire 598,1 g/mol (PubChem). La base représente donc environ 68 % du poids du sel. Cela explique pourquoi la demande européenne utilisait des gélules de 8,5 mg et 17 mg : elles contiennent la même quantité d’enclomifène que les doses de citrate de 12,5 mg et 25 mg utilisées dans les essais américains (rapport d’évaluation de l’EMA).

Les deux isomères se comportent différemment :

Isomère	Action principale	Persistance
Enclomifène (trans)	Antagoniste des récepteurs des œstrogènes au niveau de l’hypothalamus et de l’hypophyse ; augmente la LH et la FSH	Demi-vie de 8–10 h
Zuclomifène (cis)	Activité davantage de type œstrogénique (agoniste)	Détectable pendant plus d’un mois après une dose unique, selon la notice de Clomid

Ce décalage a des effets réels chez les hommes prenant du clomifène. Chez 15 hommes sous clomifène 25 mg par jour depuis au moins 6 semaines, le taux sanguin médian était de 44,0 ng/mL pour le zuclomifène et de 2,2 ng/mL pour l’enclomifène, soit un rapport de 20:1 (Helo et al., BJU Int 2017). L’idée derrière l’enclomifène était de donner l’isomère qui augmente la testostérone sans celui qui s’accumule lentement.

Les données animales soutenaient cette idée, mais ne la prouvent pas chez l’humain. Chez la souris mâle, le zuclomifène a provoqué des modifications marquées des cellules de Leydig (les cellules productrices de testostérone), de l’épididyme, des vésicules séminales et des reins, alors que l’enclomifène n’a pas modifié le tissu testiculaire (Fontenot et al., BJU Int 2016). Cette étude a été menée par le développeur du médicament.

Comment il agit dans l’organisme

Chez l’homme, l’estradiol fabriqué à partir de la testostérone signale à l’hypothalamus et à l’hypophyse de réduire la production de LH et de FSH. L’enclomifène bloque ce signal. Le résultat est l’inverse d’un traitement par testostérone :

Le traitement par testostérone augmente la testostérone sanguine mais supprime la LH et la FSH. Sans elles, les testicules produisent moins de testostérone et moins de spermatozoïdes.
L’enclomifène augmente la LH et la FSH ; les testicules produisent donc eux-mêmes davantage de testostérone, et la production de spermatozoïdes se maintient.

En raison de ce mécanisme, l’enclomifène ne fonctionne que si les testicules et l’hypophyse peuvent répondre. Il n’a été étudié que dans l’hypogonadisme secondaire, pas dans l’insuffisance testiculaire (hypogonadisme primaire).

Pharmacocinétique

Les données pharmacocinétiques les plus complètes figurent dans le rapport public d’évaluation de l’EMA sur la demande européenne (EMA, 2018) :

Paramètre	Résultat
Délai jusqu’au pic (dose unique)	Environ 2 h à jeun, 2,5 h avec un repas (médiane)
Effet de l’alimentation	Pic et exposition légèrement plus élevés ; jugé non important sur le plan clinique
Demi-vie d’élimination	8–10 h
Principal métabolisme	CYP2D6 (en 4-hydroxy-enclomifène) et CYP3A4/5 (en déséthyl-enclomifène)
Excrétion	71 % d’une dose radiomarquée retrouvés en 7 jours : 61,5 % dans les selles, 8,2 % dans les urines
Métaboliseurs lents du CYP2D6	Pic environ 5× plus élevé et exposition totale environ 7× plus élevée (3 sujets)
Insuffisance rénale modérée ou sévère	Exposition environ 2,1–2,5× plus élevée

Une étude in vitro sur microsomes hépatiques humains avait déjà montré que le CYP2D6 est le principal responsable de la dégradation de l’enclomifène (Ghobadi et al., Drug Metab Pharmacokinet 2008). L’EMA a aussi noté que l’enclomifène inhibe le CYP2D6 in vitro et pourrait donc augmenter les taux d’autres médicaments éliminés par cette enzyme.

La demi-vie courte ne correspond pas aux effets du médicament. Dans un essai de 6 semaines, la testostérone et la LH sont restées élevées pendant au moins une semaine après la dernière dose, et les taux du médicament ne revenaient pas à la valeur initiale dans les 24 heures suivant une dose (Wiehle et al., BJU Int 2013).

À propos de la demi-vie. Une demi-vie de plusieurs jours ne concorde pas avec les données réglementaires, qui situent l’enclomifène à 8–10 heures. La persistance sur plusieurs semaines est le fait du zuclomifène, l’autre isomère du clomifène.

Statut réglementaire

États-Unis

Aucun produit à base d’enclomifène n’est autorisé par la FDA. Une revue du programme en retrace l’historique ainsi (Rodriguez et al., Expert Opin Pharmacother 2016) :

En 2007, la FDA n’a pas accepté qu’une hausse de la testostérone suffise à elle seule pour autoriser un médicament non testostéronique dans l’hypogonadisme.
Une réunion de la FDA prévue en novembre 2015 pour examiner la demande d’autorisation a été annulée en raison de préoccupations sur la validation des dosages du médicament.

Des sources gouvernementales et spécialisées américaines indiquent que le développement a été arrêté en 2021 (Operation Supplement Safety ; Foster et al., World J Mens Health 2026).

Les pharmacies de préparation ne peuvent fabriquer des médicaments qu’à partir de certaines substances en vrac. Le 8 juin 2022, la FDA a proposé de ne pas ajouter le citrate d’enclomifène à la liste des substances en vrac autorisées au titre de la section 503A. Le Pharmacy Compounding Advisory Committee a voté à 8–4 contre son ajout, plusieurs membres invoquant un manque de preuves d’efficacité clinique (compte rendu du PCAC de la FDA). Dans la liste de la FDA mise à jour le 14 mai 2026, le citrate d’enclomifène reste en catégorie 1, « en cours d’évaluation » (catégories 503A de la FDA). La FDA utilise cette catégorie dans sa politique provisoire sur les préparations magistrales en attendant sa décision.

Il ne peut pas être légalement vendu comme ingrédient de complément alimentaire. Des produits sont néanmoins vendus en ligne comme « boosters de testostérone » ou « produits chimiques de recherche » (Operation Supplement Safety).

Union européenne et Royaume-Uni

Le 25 janvier 2018, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’EMA a recommandé de refuser EnCyzix pour les hommes en surpoids de 60 ans au plus atteints d’hypogonadisme secondaire (EMA). Ses principales raisons étaient :

les essais montraient une testostérone plus élevée, mais n’avaient pas testé si des symptômes comme la libido, la fonction érectile, la solidité osseuse ou le poids s’amélioraient ;
pour la plupart des participants, le problème dominant était l’obésité, et il n’était pas clair s’ils étaient réellement hypogonadiques ou s’ils avaient d’abord essayé le régime et l’exercice ;
des thromboembolies veineuses (caillots sanguins dans les veines) sont survenues uniquement chez des patients traités par enclomifène.

Le médicament n’a pas d’autorisation au Royaume-Uni. Une prise de position de 2026 de la British Society for Sexual Medicine déconseille son usage de routine en dehors des structures spécialisées. Elle indique que, lorsqu’il est prescrit, des cliniciens expérimentés devraient en assurer la prise en charge, idéalement dans un cadre de recherche (Foster et al., World J Mens Health 2026).

Ce que montre la recherche

Presque toutes les données contrôlées proviennent du propre programme d’essais du développeur chez des hommes atteints d’hypogonadisme secondaire, dont beaucoup en surpoids. Les essais ont duré de 6 semaines à 4 mois. Aucun essai n’a mesuré le muscle, la force ou la composition corporelle, et aucun n’a étudié des hommes en récupération après un usage de stéroïdes anabolisants.

Taux de testostérone

Dans un essai de phase II pharmacocinétique et pharmacodynamique, 44 hommes ayant une testostérone inférieure à 350 ng/dL ont été randomisés entre citrate d’enclomifène 6,25, 12,5 ou 25 mg par jour et gel de testostérone pendant 6 semaines (Wiehle et al., BJU Int 2013). La part d’hommes dont la testostérone moyenne sur 24 heures dépassait finalement 300 ng/dL était :

Groupe	n	Testostérone moyenne sur 24 h supérieure à 300 ng/dL
Enclomifène 6,25 mg	12	7 (58 %)
Enclomifène 12,5 mg	7	5 (71 %)
Enclomifène 25 mg	12	12 (100 %)
Gel de testostérone	13	11 (85 %)

La testostérone matinale au jour 42 était de 604 ± 160 ng/dL sous 25 mg et de 500 ± 278 ng/dL sous gel (p = 0,23). La LH et la FSH ont augmenté sous enclomifène et baissé sous gel.

Deux essais de phase III contrôlés contre placebo (ZA-301 et ZA-302) ont traité des hommes en surpoids pendant 12 semaines, en commençant à 12,5 mg et en augmentant à 25 mg si nécessaire (EMA, 2018) :

Essai	n sous enclomifène / placebo	Testostérone moyenne sur 24 h dans les valeurs normales (300–1 040 ng/dL) sous enclomifène
ZA-301	113 / 38	78,8 % (IC à 95 % 70,3–85,3 %)
ZA-302	134 / 47	81,3 % (IC à 95 % 73,9–87,0 %)

Les méta-analyses s’accordent sur le fait que ces médicaments augmentent la testostérone :

Tous les essais de SERM. Une méta-analyse de 2025 d’essais randomisés a regroupé clomifène et enclomifène. Par rapport au placebo, ils ont augmenté la testostérone totale de 274 ng/dL (IC à 95 % 192–356), la LH de 4,7 UI/L et la FSH de 4,6 UI/L. La testostérone ne différait pas significativement de celle obtenue avec le gel de testostérone (Hohl et al., Arch Endocrinol Metab 2025).
Hommes obèses. Une méta-analyse de 2023 sur la testostérone basse liée à l’obésité a trouvé une hausse groupée de 7,50 nmol/L (≈216 ng/dL ; IC à 95 % 6,52–8,48 nmol/L) avec l’enclomifène 12,5–25 mg par jour sur 1,5–4 mois (Tienforti et al., Andrology 2023).

Production de spermatozoïdes

Préserver la fertilité est le principal argument en faveur de l’enclomifène par rapport à la testostérone. Deux essais de phase III de 16 semaines (ZA-304 et ZA-305) ont comparé l’enclomifène, le gel de testostérone à 1,62 % et un placebo chez des hommes en surpoids ayant une numération de spermatozoïdes initiale normale (Kim et al., BJU Int 2016 ; chiffres tirés du rapport d’évaluation de l’EMA) :

Résultat à 16 semaines	Enclomifène	Gel de testostérone	Placebo
ZA-304 : n	41	43	45
ZA-304 : variation moyenne de la concentration de spermatozoïdes	+11,7 %	−56,6 %	+4,1 %
ZA-304 : testostérone dans les valeurs normales	63,4 %	44,2 %	4,4 %
ZA-305 : n	44	42	41
ZA-305 : variation moyenne de la concentration de spermatozoïdes	+15,2 %	−32,8 %	−7,6 %
ZA-305 : testostérone dans les valeurs normales	68,2 %	45,2 %	7,3 %

La numération de spermatozoïdes n’était pas toujours entièrement préservée. Dans ZA-301, la concentration de spermatozoïdes a baissé de 50 % ou plus chez 14,2 % des hommes sous enclomifène contre 2,6 % sous placebo. L’EMA a conclu que l’enclomifène « pourrait ne pas préserver de façon constante la fonction spermatique ».

Une petite étude antérieure est celle qui se rapproche le plus d’hommes arrêtant la testostérone. Elle a traité 12 hommes qui étaient sous gel de testostérone (Kaminetsky et al., J Sex Med 2013) :

Sous enclomifène, les concentrations de spermatozoïdes étaient de 75–334 millions/mL chez 7 hommes sur 7 à 3 mois et chez 6 sur 6 à 6 mois.
Sous gel, aucun des 5 hommes ne dépassait 20 millions/mL à 3 mois.
La testostérone est revenue aux valeurs d’avant traitement un mois après l’arrêt.

Symptômes, composition corporelle et question de la thérapie post-cycle

Il n’existe aucune donnée contrôlée montrant que l’enclomifène améliore les symptômes. Les essais pivots n’ont pas utilisé de questionnaires validés sur la libido, la fonction érectile ou l’humeur. Dans une étude complémentaire (ZA-003), seul le gel de testostérone a amélioré le domaine libido de l’International Index of Erectile Function, et l’enclomifène n’a pas fait mieux que le placebo sur les autres mesures rapportées par les patients (EMA, 2018). Les effets sur la graisse, le muscle, la force et la densité osseuse n’ont pas été étudiés.

Aucun essai publié n’a testé l’enclomifène pour rétablir la production hormonale après un usage de stéroïdes anabolisants (thérapie post-cycle, PCT). Toute affirmation sur cet usage est extrapolée à partir de son effet sur la LH et la FSH chez des hommes dont la signalisation hypophysaire est intacte mais insuffisante.

Enclomifène vs clomifène

Il n’existe aucun essai randomisé comparatif direct. Dans une analyse rétrospective, 66 hommes sont passés du clomifène à l’enclomifène (Saffati et al., Transl Androl Urol 2024) :

la hausse médiane de la testostérone était de 166 ng/dL sous enclomifène contre 98 ng/dL sous clomifène, une différence non significative (p = 0,20) ;
l’estradiol a varié de −5,9 contre +17,5 pg/mL ;
les effets indésirables documentés étaient moins fréquents sous enclomifène (OR 0,18 ; IC à 95 % 0,07–0,44).

Le schéma (mêmes hommes, médicaments successifs, analyse de dossiers) signifie que ces différences peuvent refléter la sélection et le moment plutôt que le médicament.

Effets indésirables et risques

L’EMA a examiné les données de sécurité de 1 403 personnes ayant pris de l’enclomifène dans des essais de phase II et III. Parmi elles, 482 ont été traitées plus de 6 mois et 116 pendant 12 mois ou plus (EMA, 2018). Des effets nocifs rares ou à long terme n’auraient pas pu être détectés dans une base de données de cette taille.

Effets fréquents

Dans les données groupées de phase II/III :

Mesure	Enclomifène	Gel de testostérone (AndroGel)	Placebo
Événements indésirables survenus sous traitement	17,7 %	19,7 %	8,7 %
Bouffées de chaleur (au moins possiblement liées)	1,1 %	0 %	0,5 %
Arrêt en raison d’un événement indésirable	5,3 %	5,4 %	1,5 %

Les événements indésirables les plus fréquents étaient les céphalées, les bouffées de chaleur, les nausées et les spasmes musculaires. La vision trouble, les spasmes musculaires, les céphalées et l’agressivité étaient les motifs d’arrêt les plus fréquents. L’estradiol a augmenté significativement sous enclomifène comme sous gel de testostérone.

Caillots sanguins

Les essais ont enregistré quatre événements thromboemboliques, tous chez des patients prenant de l’enclomifène :

une thrombose veineuse profonde (TVP) avec embolie pulmonaire ;
deux TVP ;
un accident vasculaire cérébral ischémique mortel, chez un homme ayant une fibrillation auriculaire non traitée.

Aucun n’est survenu sous testostérone ou placebo. Les quatre patients avaient d’autres facteurs de risque, et l’un avait un hématocrite (la part du sang constituée de globules rouges) de 55,4 % avant l’événement. L’EMA a noté que les SERM en tant que classe sont associés à des caillots veineux et artériels. Elle a estimé qu’un risque accru « ne peut être exclu » et l’a cité comme l’une des principales raisons du refus.

Yeux

La notice du clomifène met en garde contre la vision trouble et d’autres symptômes visuels, qui augmentent avec la dose totale et la durée (notice de Clomid). Pour l’enclomifène, la cataracte a fait l’objet d’une attention particulière après un signal dans une étude de toxicologie chez le chien. Dans les essais :

les troubles oculaires dans leur ensemble n’étaient pas plus fréquents que sous placebo (1,6 % contre 2,4 %) ;
la « cataracte » (0,3 % contre 0 %) et la « vision trouble » (0,5 % contre 0 %) ont été rapportées un peu plus souvent comme au moins possiblement liées au médicament (EMA, 2018).

Rythme cardiaque et autres observations

Intervalle QT. Des études QT approfondies n’ont trouvé aucun allongement significatif du QT à 25 mg ou 100 mg. À 250 mg, environ 10 fois la dose la plus élevée des essais, le QTcF a augmenté jusqu’à 12,2 ms (EMA, 2018).
Événements cardiaques. Des événements cardiaques ont été rapportés chez 1,0 % des patients sous enclomifène contre 0,4 % sous placebo dans le regroupement contrôlé contre placebo.
Hématocrite et PSA. Les deux peuvent augmenter à mesure que la testostérone augmente. Les hausses du PSA (antigène prostatique spécifique) étaient similaires à celles sous AndroGel.
IGF-1. Dans l’essai de 6 semaines, l’IGF-1 (un marqueur de l’activité de l’hormone de croissance) a baissé d’environ 94–101 à 50–62 µg/L sous enclomifène, davantage que sous gel de testostérone (Wiehle et al., BJU Int 2013). La signification clinique est inconnue.

Interactions et personnes exclues

CYP2D6. Les inhibiteurs puissants du CYP2D6, ainsi que le statut génétique de métaboliseur lent, multiplient l’exposition. L’enclomifène lui-même inhibe le CYP2D6 in vitro.
Maladies rénales et hépatiques. L’exposition double environ en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère. Les données en cas d’insuffisance hépatique sont limitées, et l’EMA en a demandé davantage.
Exclusions des essais. L’essai de phase III ZA-301 excluait les hommes ayant un hématocrite supérieur à 54 %, une hypertension ou un diabète non contrôlés, une cataracte symptomatique ou une occlusion veineuse rétinienne.
Contre-indications du clomifène. La notice de Clomid mentionne une maladie hépatique ou des antécédents de dysfonctionnement hépatique, un dysfonctionnement thyroïdien ou surrénalien non contrôlé et une lésion intracrânienne organique comme une tumeur hypophysaire.

Points clés

La moitié trans du clomifène. L’enclomifène est l’isomère anti-œstrogénique de Clomid, administré seul pour éviter l’isomère zuclomifène à longue durée de vie.
Augmente la testostérone en relançant l’axe. Dans les essais, 12,5–25 mg par jour ont ramené la plupart des hommes atteints d’hypogonadisme secondaire dans les valeurs normales tout en augmentant la LH et la FSH.
Épargne généralement les spermatozoïdes, contrairement à la testostérone. La numération est restée stable en moyenne alors que le gel de testostérone l’a réduite de 33–57 %. Cependant, environ 1 homme sur 7 sous enclomifène a eu une baisse de 50 % ou plus dans un essai.
Demi-vie courte. La demi-vie plasmatique est de 8–10 heures, pas de plusieurs jours. Il est éliminé principalement par le CYP2D6.
Un bénéfice sur les symptômes non prouvé, et des caillots préoccupants. Les autorités réglementaires n’ont trouvé aucune preuve d’amélioration de la libido, de l’énergie ou de la composition corporelle. Les quatre événements thrombotiques des essais sont tous survenus sous enclomifène.
Autorisé nulle part. La FDA ne l’a jamais autorisé, le comité de l’EMA a recommandé un refus en 2018, et son statut pour les préparations magistrales aux États-Unis est toujours en cours d’évaluation par la FDA.

Sources

Agence européenne des médicaments. EnCyzix (enclomifene): assessment report, EMA/88321/2018. Committee for Medicinal Products for Human Use ; 2018. EMA.
Agence européenne des médicaments. EnCyzix: refusal of marketing authorisation (avis négatif du CHMP, 25 janvier 2018). EMA.
Food and Drug Administration. Final summary minutes of the Pharmacy Compounding Advisory Committee meeting, June 8, 2022. FDA.
Food and Drug Administration. Bulk drug substances nominated for use in compounding under section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (mise à jour du 14 mai 2026). FDA.
Cosette Pharmaceuticals. Clomid (clomiphene citrate tablets, USP), notice américaine (prescribing information). DailyMed.
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Enclomifène