Le létrozole, commercialisé par Novartis sous le nom de Femara et sous forme de génériques, est un inhibiteur de l’aromatase oral : un médicament qui bloque l’enzyme transformant les androgènes en œstrogènes. La FDA (agence américaine du médicament) l’a autorisé en juillet 1997. Toutes ses indications autorisées concernent le cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.

Le létrozole est un inhibiteur de l’aromatase très puissant. À sa dose autorisée de 2,5 mg, il a bloqué plus de 99 % de l’aromatisation de l’organisme entier dans une étude comparative directe, un peu plus que l’anastrozole à 1 mg. Hors AMM, il est largement utilisé pour induire l’ovulation dans le syndrome des ovaires polykystiques, où les essais ont trouvé davantage de naissances vivantes qu’avec le clomifène. Il a aussi été étudié chez l’homme en cas de testostérone basse, d’infertilité masculine et de petite taille. Il est également utilisé pour abaisser l’estradiol pendant l’usage de stéroïdes anabolisants, un contexte sans aucun essai contrôlé.

Cette page résume ce que rapportent la notice de la FDA, les essais cliniques et les règles antidopage. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété	Détail
Classe médicamenteuse	Inhibiteur non stéroïdien (triazolé) de l’aromatase
Marque / autorisation	Femara (Novartis), NDA 020726, autorisé le 25 juillet 1997 ; génériques disponibles
Voie	Comprimé oral, avec ou sans nourriture
Dosage et dose de la notice	Comprimé de 2,5 mg ; 2,5 mg une fois par jour (un jour sur deux en cas de cirrhose ou d’insuffisance hépatique sévère)
Demi-vie (notice)	Environ 2 jours ; état d’équilibre après 2–6 semaines de prise quotidienne
Suppression des œstrogènes (notice)	Estradiol, estrone et sulfate d’estrone abaissés de 75–95 % en 2–3 jours, chez la femme ménopausée
Usage autorisé	Cancer du sein précoce ou avancé avec récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée
Statut aux États-Unis	Sur ordonnance uniquement ; pas une substance contrôlée
Statut AMA	Interdit en permanence (classe S4.1, inhibiteurs de l’aromatase ; substance spécifiée)

Qu’est-ce que c’est

Le nom chimique du létrozole est 4,4’-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethylene)dibenzonitrile : formule C₁₇H₁₁N₅, masse moléculaire 285,3 g/mol (notice de la FDA ; PubChem). Ce n’est pas un stéroïde. La notice le décrit comme un inhibiteur compétitif qui se lie au groupe hème de l’aromatase, une enzyme du cytochrome P450.

L’aromatase convertit l’androstènedione en estrone et la testostérone en estradiol. Après la ménopause, cette conversion des androgènes surrénaliens dans les tissus situés hors des ovaires est la principale source d’œstrogènes. La notice indique que le létrozole n’affecte pas la production de cortisol, d’aldostérone ou d’hormones thyroïdiennes aux doses de 0,1–5 mg/jour ; aucun traitement substitutif stéroïdien n’est donc nécessaire.

Les trois inhibiteurs de l’aromatase diffèrent par leur structure et leur mode de liaison à l’enzyme (demi-vies tirées des notices de Femara, d’Arimidex et d’Aromasin) :

Médicament	Type	Dose autorisée	Demi-vie (notice)	Page de la bibliothèque
Létrozole	Non stéroïdien, réversible (compétitif)	2,5 mg/jour	Environ 2 jours	Cette page
Anastrozole	Non stéroïdien, réversible (compétitif)	1 mg/jour	Environ 50 h	Arimidex (anastrozole)
Exémestane	Stéroïdien, irréversible (inhibiteur « suicide »)	25 mg/jour	Environ 24 h	Aromasin (exémestane)

Les inhibiteurs de l’aromatase diminuent la production d’œstrogènes. Les modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM) comme le tamoxifène et le clomifène agissent au contraire sur le récepteur des œstrogènes et laissent les taux d’œstrogènes inchangés ou plus élevés.

Intensité du blocage de l’aromatase

Une étude randomisée en cross-over a administré à 12 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique du létrozole à 2,5 mg/jour et de l’anastrozole à 1 mg/jour pendant 6 semaines chacun, et a mesuré l’aromatisation de l’organisme entier à l’aide de traceurs isotopiques (Geisler et al., J Clin Oncol 2002) :

Mesure	Létrozole 2,5 mg	Anastrozole 1 mg
Inhibition de l’aromatisation de l’organisme entier	Plus de 99,1 % chez chaque patiente	97,3 % (moyenne)
Baisse de l’estradiol	87,8 %	84,9 %
Baisse de l’estrone	84,3 %	81,0 %
Baisse du sulfate d’estrone	98,0 %	93,5 %

Les différences de suppression de l’estrone et du sulfate d’estrone étaient statistiquement significatives. La question de savoir si ce petit avantage biochimique compte cliniquement a ensuite été testée dans l’essai FACE (voir plus bas).

Pharmacocinétique

D’après la notice de la FDA :

Paramètre	Valeur
Absorption	Rapide et complète ; non affectée par la nourriture
Demi-vie terminale	Environ 2 jours
État d’équilibre	Atteint en 2–6 semaines ; taux 1,5–2 fois plus élevés que prévu d’après une dose unique (légère non-linéarité), sans accumulation continue
Liaison aux protéines et distribution	Faiblement lié aux protéines ; volume de distribution ≈1,9 L/kg
Métabolisme	Le CYP3A4 et le CYP2A6 le transforment en un métabolite carbinol inactif
Excrétion	Environ 90 % d’une dose radiomarquée retrouvés dans l’urine, surtout sous forme de glucuronide du métabolite carbinol ; 6 % sous forme inchangée
Insuffisance rénale	Aucun effet pour une clairance de la créatinine de 9–116 mL/min
Insuffisance hépatique	ASC 37 % plus élevée en cas d’insuffisance modérée ; environ 2× plus élevée en cas de cirrhose avec insuffisance sévère (d’où la dose un jour sur deux)

La suppression des œstrogènes est rapide même si l’état d’équilibre demande des semaines : la suppression maximale est obtenue en 2–3 jours chez la femme ménopausée. La demi-vie d’environ 2 jours est proche de celle de l’anastrozole et environ deux fois celle de l’exémestane.

Usage médical autorisé

La notice autorise le létrozole à 2,5 mg une fois par jour chez la femme ménopausée atteinte :

d’un cancer du sein précoce avec récepteurs hormonaux positifs, en traitement adjuvant après la chirurgie ;
d’un cancer du sein précoce après 5 ans de tamoxifène adjuvant (traitement « adjuvant prolongé ») ;
d’un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs ou de statut inconnu, en traitement de première ligne ;
d’un cancer du sein avancé ayant progressé sous traitement anti-œstrogénique.

Il n’existe aucune indication autorisée chez l’homme, l’enfant ou la femme non ménopausée. La notice précise que la sécurité et l’efficacité chez l’enfant n’ont pas été établies.

Ce que montre la recherche

Cancer du sein

L’autorisation du létrozole repose sur plusieurs grands essais randomisés :

Essai	Plan	Résultat principal
P025, maladie avancée en première ligne (notice ; Mouridsen et al., J Clin Oncol 2003)	916 femmes ; létrozole 2,5 mg contre tamoxifène 20 mg	Délai médian jusqu’à progression de 9,4 contre 6,0 mois (HR 0,72, IC à 95 % 0,62–0,83) ; taux de réponse de 32 % contre 21 % ; survie globale sans différence significative
BIG 1-98, adjuvant initial (Thürlimann et al., NEJM 2005)	8 010 femmes ; 5 ans de létrozole, de tamoxifène ou d’une séquence des deux	Survie sans maladie HR 0,81 (IC à 95 % 0,70–0,93) après un suivi médian de 25,8 mois
BIG 1-98, long terme (Ruhstaller et al., J Clin Oncol 2019)	Même essai, suivi médian de 12,6 ans	Survie sans maladie HR 0,91 (IC à 95 % 0,81–1,01) pour le létrozole contre le tamoxifène
MA.17, adjuvant prolongé (Goss et al., NEJM 2003)	5 187 femmes après 5 ans de tamoxifène ; létrozole contre placebo	Survie sans maladie à 4 ans de 93 % contre 87 % ; essai arrêté précocement pour bénéfice
MA.17R, prolongation à 10 ans (Goss et al., NEJM 2016)	1 918 femmes ayant terminé environ 5 ans d’inhibiteur de l’aromatase ; 5 ans supplémentaires de létrozole contre placebo	Survie sans maladie à 5 ans de 95 % contre 91 % (HR 0,66) ; survie globale de 93 % contre 94 % (HR 0,97)

Un schéma constant traverse ces essais : le létrozole réduit les récidives, mais les différences de survie globale ont été faibles ou non significatives.

Létrozole contre anastrozole (FACE)

FACE a randomisé 4 136 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce avec récepteurs hormonaux positifs et envahissement ganglionnaire entre le létrozole à 2,5 mg et l’anastrozole à 1 mg par jour pendant 5 ans (Smith et al., J Clin Oncol 2017) :

Critère	Létrozole	Anastrozole	Hazard ratio (IC à 95 %)
Survie sans maladie à 5 ans	84,9 %	82,9 %	0,93 (0,80–1,07)
Survie globale à 5 ans	89,9 %	89,2 %	0,98 (0,82–1,17)
Douleurs articulaires (arthralgies), tous grades	48,2 %	47,9 %	—

La suppression œstrogénique plus forte du létrozole ne s’est traduite ni par de meilleurs résultats ni par un profil d’effets secondaires différent. Les investigateurs ont conclu qu’il n’était supérieur ni en efficacité ni en sécurité.

Induction de l’ovulation dans le syndrome des ovaires polykystiques

C’est l’usage hors AMM le plus étudié. Dans un essai en double aveugle des NIH, 750 femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) ont pris du létrozole (2,5 mg/jour, augmenté jusqu’à 7,5 mg/jour au maximum, pendant 5 jours par cycle) ou du clomifène pendant jusqu’à cinq cycles (Legro et al., NEJM 2014) :

Critère	Létrozole	Clomifène
Naissances vivantes cumulées	27,5 %	19,1 % (rapport des taux 1,44, IC à 95 % 1,10–1,87)
Ovulation, par cycle de traitement	61,7 %	48,3 %
Grossesse gémellaire	3,4 %	7,4 % (non significatif)
Anomalies congénitales majeures	4	1 (p = 0,65)

Une revue Cochrane de 2022 portant sur 41 essais randomisés (6 522 femmes) a trouvé des taux de naissances vivantes plus élevés avec le létrozole qu’avec les SERM suivis de rapports programmés (OR 1,72, IC à 95 % 1,40–2,11 ; données de certitude élevée), sans différence pour l’hyperstimulation ovarienne, les fausses couches ou les grossesses multiples (Franik et al., Cochrane 2022).

Des inquiétudes sur les malformations congénitales ont été soulevées tôt pour cet usage. Une étude canadienne rétrospective portant sur 911 nouveau-nés a trouvé des malformations congénitales chez 2,4 % après létrozole contre 4,8 % après clomifène, sans différence significative pour l’ensemble des malformations majeures ou mineures (Tulandi et al., Fertil Steril 2006). En traitement de la fertilité, le médicament n’est donné que quelques jours en début de cycle, avant la conception. La notice contre-indique néanmoins le létrozole pendant la grossesse (voir plus bas).

Hormones chez l’homme

Chez l’homme, l’estradiol contribue à freiner la libération de LH (hormone lutéinisante) par l’hypophyse. Bloquer l’aromatase lève une partie de ce frein, si bien que la LH et la testostérone augmentent. Le létrozole le fait fortement :

Étude	Hommes étudiés	Schéma	Estradiol	Testostérone
T’Sjoen et al., JCEM 2005	10 hommes jeunes et 10 hommes âgés en bonne santé ; cross-over contrôlé contre placebo	2,5 mg/jour pendant 28 jours	−46 % (jeunes) ; −62 % (âgés)	+146 % (jeunes) ; +99 % (âgés)
de Boer et al., Diabetes Obes Metab 2005	10 hommes atteints d’obésité sévère avec LH et testostérone basses ; non contrôlée	7,5–17,5 mg/semaine pendant 6 semaines	120 → 70 pmol/L (≈33 → 19 pg/mL)	7,5 → 23,8 nmol/L (≈216 → 686 ng/dL)
Loves et al., Eur J Endocrinol 2008	12 hommes atteints d’obésité sévère avec LH et testostérone basses ; non contrôlée	2,5 mg une fois par semaine pendant 6 mois	123 → 58 pmol/L (≈34 → 16 pg/mL)	5,9 → 19,6 nmol/L (≈170 → 565 ng/dL)

Plusieurs résultats concernent la sécurité :

Le dépassement est facile. Même à une prise par semaine, la testostérone libre a dépassé les valeurs normales chez 7 hommes sur 12 dans l’étude de Loves. Dans l’étude de de Boer, les hommes sous 17,5 mg/semaine avaient une réponse excessive de la LH.
Les lipides et l’IGF-1 ont évolué défavorablement. Dans le cross-over de 28 jours, le LDL-cholestérol a augmenté de 14 % et l’IGF-1 a baissé de 15 % chez les hommes jeunes, et l’apolipoprotéine A1 a baissé de 10 % chez les hommes âgés (Lapauw et al., Eur J Endocrinol 2009).
Aucune donnée sur les critères cliniques. Aucune de ces études n’a mesuré de critères musculaires, de force, osseux ou cardiovasculaires, et aucune n’a duré plus de 6 mois. Les auteurs de l’étude de de Boer ont noté que la portée clinique « remains to be established » (reste à établir).

Des essais plus longs chez l’homme ont utilisé un médicament apparenté, l’anastrozole, dont une étude d’un an sur la densité osseuse. Ils sont résumés sur la page de l’anastrozole.

Infertilité masculine

Dans un essai multicentrique, ouvert et avec évaluateur en aveugle, 296 hommes présentant une défaillance sévère de la production de spermatozoïdes (73,6 % n’avaient aucun spermatozoïde dans l’éjaculat) ont reçu du létrozole à 2,5 mg/jour avec des vitamines C et E, ou les vitamines seules, pendant 3 mois (Sun et al., JAMA Netw Open 2026). Davantage d’hommes sous létrozole ont gagné au moins une catégorie de concentration spermatique de l’OMS : 14,3 % contre 5,4 % (différence de risque de 9,2 %, IC à 95 % 2,5–15,8 %). Les paramètres spermatiques pris individuellement ne différaient pas significativement entre les groupes, et la baisse de libido était plus fréquente sous létrozole (12,2 % contre 5,4 %).

Une méta-analyse de 2022 portant sur 10 études (666 hommes) a trouvé que le létrozole ou l’anastrozole augmentaient la concentration spermatique, la LH, la FSH et la testostérone par rapport aux valeurs initiales. Par rapport aux SERM ou à l’hCG, en revanche, les inhibiteurs de l’aromatase n’ont amélioré ni la concentration, ni la mobilité, ni la morphologie des spermatozoïdes (Guo et al., Andrology 2022). L’infertilité masculine n’est pas une indication autorisée.

Croissance chez les garçons

Comme les œstrogènes ferment les cartilages de croissance dans les deux sexes, le létrozole a été testé pour prolonger la croissance chez des garçons de petite taille. Les résultats sont contrastés, et un signal de sécurité est apparu :

Retard pubertaire constitutionnel. Dans un essai randomisé chez 17 garçons sous énanthate de testostérone, l’ajout de létrozole à 2,5 mg/jour pendant 12 mois a donné une taille quasi finale plus élevée que le placebo : 175,8 contre 169,1 cm (p = 0,04) (Hero et al., Clin Endocrinol 2006).
Modifications vertébrales. Dans une étude de suivi par IRM, de légères déformations des corps vertébraux ont été trouvées chez 5 garçons sur 11 (45 %) précédemment traités par létrozole pour une petite taille idiopathique, et chez aucun sous placebo (p = 0,01) (Hero et al., J Bone Miner Res 2010).
Létrozole contre anastrozole. Dans un essai ouvert de 3 ans chez 79 garçons pubères de petite taille idiopathique, le létrozole a produit une testostérone plus élevée et un estradiol et un IGF-1 plus bas que l’anastrozole, mais aucune différence de taille adulte prédite. Le gain combiné sur 3 ans n’était que de +1,3 cm (Zegarra et al., J Endocr Soc 2024).

À propos de l’idée « le létrozole est l’IA le plus puissant, donc c’est lui qui marche le mieux ». Le létrozole supprime effectivement l’aromatase un peu plus que l’anastrozole. Mais dans le seul grand essai comparatif direct (FACE), cela n’a pas amélioré les résultats dans le cancer du sein, et chez les garçons il n’a pas donné plus de gain de taille que l’anastrozole. Chez l’homme, une suppression plus forte signifie surtout une baisse plus importante de l’estradiol, avec les effets osseux et lipidiques décrits sur cette page. Aucun essai contrôlé n’a étudié le létrozole pour le contrôle des œstrogènes ou la gynécomastie chez les hommes utilisant des stéroïdes anabolisants.

Effets indésirables et risques

La notice de Femara ne comporte pas d’avertissement encadré (boxed warning). Ses mises en garde portent sur la perte osseuse, le cholestérol, l’insuffisance hépatique, la fatigue et les vertiges, et la toxicité pour le fœtus.

Perte osseuse et fractures

Abaisser les œstrogènes accélère la perte osseuse. D’après la notice de la FDA :

Contexte	Létrozole	Comparateur
Densité osseuse du rachis lombaire sur 24 mois (étude osseuse en adjuvant)	−4,1 % (médiane)	+0,3 % (tamoxifène)
Fractures, BIG 1-98 (suivi médian de 96 mois)	14,7 %	11,4 % (tamoxifène)
Ostéoporose, BIG 1-98	5,1 %	2,7 % (tamoxifène)
Fractures, MA.17 (suivi médian de 62 mois)	13,3 %	7,8 % (placebo)
Nouvelle ostéoporose, MA.17	14,5 %	7,8 % (placebo)

La notice recommande d’envisager une surveillance de la densité osseuse. Chez les garçons, le létrozole a été associé à des déformations vertébrales (voir plus haut).

Cholestérol

Dans BIG 1-98, une hypercholestérolémie a été rapportée chez 52,3 % des femmes sous létrozole contre 28,6 % sous tamoxifène, et des hypolipémiants ont été nécessaires chez 29 % contre 20 %. La notice recommande d’envisager une surveillance du cholestérol.

Effets indésirables fréquents

Taux sur une durée médiane de traitement de 60 mois dans BIG 1-98 (2 448 femmes sous létrozole contre 2 447 sous tamoxifène) (notice de la FDA) :

Effet secondaire	Létrozole	Tamoxifène
Bouffées de chaleur	33,5 %	38,0 %
Douleurs articulaires ou arthrite	25,4 %	20,6 %
Sueurs nocturnes	14,5 %	17,4 %
Prise de poids	12,9 %	15,4 %
Fatigue	9,6 %	10,2 %
Douleurs musculaires (myalgies)	9,0 %	8,7 %
Saignements vaginaux	5,3 %	13,1 %
Événements thromboemboliques (à tout moment)	3,2 %	4,6 %
Hyperplasie ou cancer de l’endomètre (à tout moment)	0,4 %	2,9 %
Infarctus du myocarde (à tout moment)	1,7 %	1,1 %

Le profil reproduit celui des autres inhibiteurs de l’aromatase : plus de problèmes articulaires, osseux et de cholestérol, mais moins de caillots sanguins et de problèmes utérins qu’avec le tamoxifène. La fatigue, les vertiges et la somnolence figurent parmi les mises en garde car ils peuvent affecter la conduite. Les notifications post-commercialisation comprennent des hépatites et des élévations des enzymes hépatiques, des atteintes tendineuses (tendinite, doigt à ressaut, rupture tendineuse), un syndrome du canal carpien, une vision floue, et de rares réactions cutanées et allergiques graves.

Grossesse et fertilité

Le létrozole est contre-indiqué pendant la grossesse. Des notifications post-commercialisation décrivent des fausses couches et des malformations congénitales, et chez le rat et le lapin il a provoqué des pertes fœtales et des malformations à des doses bien inférieures à la dose humaine. La notice recommande un test de grossesse avant de commencer et une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 semaines après la dernière dose, ainsi que l’absence d’allaitement pendant le traitement et pendant 3 semaines après. D’après les études animales, il pourrait altérer la fertilité chez la femme comme chez l’homme.

Interactions

Tamoxifène : a abaissé les taux de létrozole de 38 % en moyenne en cas d’administration conjointe.
Cimétidine et warfarine : aucune interaction cliniquement significative dans les études de la notice.
Enzymes CYP : dans des microsomes hépatiques, le létrozole a inhibé le CYP2A6 et le CYP2C19 ; la portée clinique est inconnue.

Qui ne doit pas l’utiliser

Les contre-indications de la notice sont la grossesse et l’hypersensibilité connue au létrozole ou à l’un des composants du comprimé. Les personnes atteintes de cirrhose ou d’insuffisance hépatique sévère ont une exposition environ deux fois plus élevée.

Statut légal et usage en dehors de la médecine

Aux États-Unis, le létrozole est un médicament sur ordonnance (DailyMed ; Drugs@FDA, NDA 020726). Il ne figure pas parmi les stéroïdes anabolisants de l’annexe III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).

La Liste des interdictions 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage) cite le létrozole sous S4.1, inhibiteurs de l’aromatase. Il est interdit en compétition et hors compétition, et les substances S4.1 sont des substances spécifiées (Liste des interdictions 2026 de l’AMA).

Points clés

Un médicament du cancer du sein. Le létrozole à 2,5 mg une fois par jour n’est autorisé que dans le cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.
Le bloqueur de l’aromatase le plus puissant, mais pas meilleur en pratique. Il a bloqué plus de 99 % de l’aromatisation contre 97 % pour l’anastrozole, mais l’essai FACE n’a trouvé aucune différence de survie ni d’effets secondaires.
Largement utilisé hors AMM pour la fertilité féminine. Dans le SOPK, il a donné plus de naissances vivantes que le clomifène (27,5 % contre 19,1 %), et une revue Cochrane a jugé ces données de certitude élevée.
Augmente fortement la testostérone chez l’homme. La testostérone a augmenté de 99–146 % en 28 jours chez des hommes en bonne santé, et les dépassements au-delà des valeurs normales étaient fréquents. Aucun essai n’a mesuré de critères musculaires, osseux ou cardiaques chez l’homme.
Os, articulations et cholestérol sont les principaux risques. Fractures, ostéoporose et hypercholestérolémie étaient toutes plus fréquentes qu’avec le tamoxifène ou le placebo, et certains garçons traités pour petite taille ont développé des déformations vertébrales.
Contre-indiqué pendant la grossesse et interdit dans le sport. L’AMA l’interdit en permanence sous S4.1.

Sources

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ANI Pharmaceuticals. Arimidex (anastrozole) tablets, prescribing information. DailyMed.
Pfizer. Aromasin (exemestane) tablets, prescribing information. DailyMed.
National Center for Biotechnology Information. Letrozole, PubChem CID 3902. PubChem.
Geisler J, Haynes B, Anker G, Dowsett M, Lønning PE. Influence of letrozole and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients evaluated in a randomized, cross-over study. J Clin Oncol. 2002;20(3):751–757. PubMed.
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Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003;349(19):1793–1802. PubMed.
Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N Engl J Med. 2016;375(3):209–219. PubMed.
Smith I, Yardley D, Burris H, et al. Comparative efficacy and safety of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmenopausal patients with hormone receptor-positive, node-positive early breast cancer: final results of the randomized phase III Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) trial. J Clin Oncol. 2017;35(10):1041–1048. PubMed.
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Létrozole