O letrozol, vendido pela Novartis como Femara e como genérico, é um inibidor da aromatase oral: um medicamento que bloqueia a enzima que transforma andrógenos em estrogênios. A FDA (agência reguladora dos EUA) o aprovou em julho de 1997. Todos os seus usos aprovados são no câncer de mama com receptores hormonais positivos em mulheres na pós-menopausa.
O letrozol é um inibidor da aromatase muito potente. Na dose de 2,5 mg prevista em bula, bloqueou mais de 99% da aromatização do corpo inteiro em um estudo comparativo direto, um pouco mais que o anastrozol na dose de 1 mg. Fora da bula (off-label), é amplamente usado para induzir a ovulação na síndrome dos ovários policísticos, em que estudos encontraram mais nascidos vivos do que com clomifeno. Também foi estudado em homens com testosterona baixa, na infertilidade masculina e na baixa estatura. Além disso, é usado para baixar o estradiol durante o uso de esteroides anabolizantes, um contexto sem estudos controlados.
Esta página resume o que a bula da FDA, os estudos clínicos e as regras antidoping relatam. Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | Inibidor da aromatase não esteroide (triazol) |
| Marca / aprovação | Femara (Novartis), NDA 020726, aprovado em 25 de julho de 1997; há genéricos |
| Via | Comprimido oral, com ou sem alimentos |
| Concentração e dose em bula | Comprimido de 2,5 mg; 2,5 mg uma vez ao dia (em dias alternados em caso de cirrose ou insuficiência hepática grave) |
| Meia-vida (bula) | Cerca de 2 dias; estado de equilíbrio após 2–6 semanas de uso diário |
| Supressão de estrogênio (bula) | Estradiol, estrona e sulfato de estrona reduzidos em 75–95% em 2–3 dias, em mulheres na pós-menopausa |
| Uso aprovado | Câncer de mama inicial ou avançado com receptores hormonais positivos em mulheres na pós-menopausa |
| Situação nos EUA | Somente com prescrição; não é substância controlada |
| Situação na WADA | Proibido o tempo todo (classe S4.1, inibidores da aromatase; substância especificada) |
O que é
O nome químico do letrozol é 4,4’-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethylene)dibenzonitrile: fórmula C₁₇H₁₁N₅, massa molecular 285,3 g/mol (bula da FDA; PubChem). Ele não é um esteroide. A bula o descreve como um inibidor competitivo que se liga ao grupo heme da aromatase, uma enzima do citocromo P450.
A aromatase converte androstenediona em estrona e testosterona em estradiol. Após a menopausa, essa conversão de andrógenos adrenais em tecidos fora dos ovários é a principal fonte de estrogênio. A bula informa que o letrozol não afeta a produção de cortisol, aldosterona ou hormônios da tireoide em doses de 0,1–5 mg/dia, de modo que não é necessária reposição de esteroides.
Os três inibidores da aromatase diferem na estrutura e na forma como se ligam à enzima (meias-vidas das bulas de Femara, Arimidex e Aromasin):
| Medicamento | Tipo | Dose em bula | Meia-vida em bula | Página da biblioteca |
|---|---|---|---|---|
| Letrozol | Não esteroide, reversível (competitivo) | 2,5 mg/dia | Cerca de 2 dias | Esta página |
| Anastrozol | Não esteroide, reversível (competitivo) | 1 mg/dia | Cerca de 50 h | Arimidex (anastrozol) |
| Exemestano | Esteroide, irreversível (inibidor “suicida”) | 25 mg/dia | Cerca de 24 h | Aromasin (exemestano) |
Os inibidores da aromatase reduzem a produção de estrogênio. Já os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), como o tamoxifeno e o clomifeno, agem no receptor de estrogênio e deixam os níveis de estrogênio inalterados ou mais altos.
Com que intensidade ele bloqueia a aromatase
Um estudo cruzado randomizado deu a 12 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama metastático letrozol 2,5 mg/dia e anastrozol 1 mg/dia por 6 semanas cada, e mediu a aromatização do corpo inteiro com traçadores isotópicos (Geisler et al., J Clin Oncol 2002):
| Medida | Letrozol 2,5 mg | Anastrozol 1 mg |
|---|---|---|
| Aromatização do corpo inteiro inibida | Mais de 99,1% em todas as pacientes | 97,3% (média) |
| Queda do estradiol | 87,8% | 84,9% |
| Queda da estrona | 84,3% | 81,0% |
| Queda do sulfato de estrona | 98,0% | 93,5% |
As diferenças na supressão de estrona e de sulfato de estrona foram estatisticamente significativas. Se essa pequena vantagem bioquímica tem importância clínica foi testado depois no estudo FACE (veja abaixo).
Farmacocinética
Segundo a bula da FDA:
| Parâmetro | Valor |
|---|---|
| Absorção | Rápida e completa; não é afetada por alimentos |
| Meia-vida terminal | Cerca de 2 dias |
| Estado de equilíbrio | Atingido em 2–6 semanas; níveis 1,5–2 vezes mais altos que o previsto a partir de uma dose única (leve não linearidade), sem acúmulo contínuo |
| Ligação a proteínas e distribuição | Fraca ligação a proteínas; volume de distribuição ≈1,9 L/kg |
| Metabolismo | CYP3A4 e CYP2A6 o convertem em um metabólito carbinol inativo |
| Excreção | Cerca de 90% de uma dose radiomarcada recuperada na urina, principalmente como glicuronídeo do metabólito carbinol; 6% inalterado |
| Insuficiência renal | Sem efeito com depuração de creatinina de 9–116 mL/min |
| Insuficiência hepática | AUC 37% maior na insuficiência moderada; cerca de 2× maior na cirrose com insuficiência grave (daí a dose em dias alternados) |
A supressão de estrogênio é rápida, mesmo que o estado de equilíbrio leve semanas: a supressão máxima ocorreu em 2–3 dias em mulheres na pós-menopausa. A meia-vida de aproximadamente 2 dias é próxima à do anastrozol e cerca do dobro da do exemestano.
Uso médico aprovado
A bula aprova o letrozol 2,5 mg uma vez ao dia para mulheres na pós-menopausa com:
- câncer de mama inicial com receptores hormonais positivos, como tratamento adjuvante após a cirurgia;
- câncer de mama inicial após 5 anos de tamoxifeno adjuvante (tratamento “adjuvante estendido”);
- câncer de mama avançado com receptores hormonais positivos ou com status de receptores desconhecido, como tratamento de primeira linha;
- câncer de mama avançado que progrediu durante terapia antiestrogênica.
Não há uso aprovado em bula para homens, crianças ou mulheres na pré-menopausa. A bula afirma que a segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
O que a pesquisa mostra
Câncer de mama
A aprovação do letrozol se baseia em vários grandes estudos randomizados:
| Estudo | Desenho | Resultado principal |
|---|---|---|
| P025, primeira linha na doença avançada (bula; Mouridsen et al., J Clin Oncol 2003) | 916 mulheres; letrozol 2,5 mg vs. tamoxifeno 20 mg | Tempo mediano até a progressão 9,4 vs. 6,0 meses (HR 0,72; IC de 95%: 0,62–0,83); taxa de resposta 32% vs. 21%; sobrevida global sem diferença significativa |
| BIG 1-98, adjuvante inicial (Thürlimann et al., NEJM 2005) | 8.010 mulheres; 5 anos de letrozol, tamoxifeno ou uma troca entre os dois | Sobrevida livre de doença HR 0,81 (IC de 95%: 0,70–0,93) com mediana de 25,8 meses |
| BIG 1-98, longo prazo (Ruhstaller et al., J Clin Oncol 2019) | Mesmo estudo, mediana de 12,6 anos | Sobrevida livre de doença HR 0,91 (IC de 95%: 0,81–1,01) para letrozol vs. tamoxifeno |
| MA.17, adjuvante estendido (Goss et al., NEJM 2003) | 5.187 mulheres após 5 anos de tamoxifeno; letrozol vs. placebo | Sobrevida livre de doença em 4 anos 93% vs. 87%; estudo interrompido precocemente por benefício |
| MA.17R, extensão para 10 anos (Goss et al., NEJM 2016) | 1.918 mulheres que haviam completado cerca de 5 anos de um inibidor da aromatase; mais 5 anos de letrozol vs. placebo | Sobrevida livre de doença em 5 anos 95% vs. 91% (HR 0,66); sobrevida global 93% vs. 94% (HR 0,97) |
Um padrão consistente atravessa esses estudos: o letrozol reduz a recorrência, mas as diferenças de sobrevida global foram pequenas ou não significativas.
Letrozol vs. anastrozol (FACE)
O FACE randomizou 4.136 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial com receptores hormonais positivos e linfonodos positivos para letrozol 2,5 mg ou anastrozol 1 mg por dia durante 5 anos (Smith et al., J Clin Oncol 2017):
| Desfecho | Letrozol | Anastrozol | Razão de risco (IC de 95%) |
|---|---|---|---|
| Sobrevida livre de doença em 5 anos | 84,9% | 82,9% | 0,93 (0,80–1,07) |
| Sobrevida global em 5 anos | 89,9% | 89,2% | 0,98 (0,82–1,17) |
| Dor articular (artralgia), todos os graus | 48,2% | 47,9% | — |
A supressão de estrogênio mais forte do letrozol não se traduziu em melhores desfechos nem em um perfil de efeitos colaterais diferente. Os investigadores concluíram que ele não foi superior nem em eficácia nem em segurança.
Indução da ovulação na síndrome dos ovários policísticos
Este é o uso off-label mais estudado. Em um estudo duplo-cego dos NIH, 750 mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP) tomaram letrozol (2,5 mg/dia, aumentado até no máximo 7,5 mg/dia, por 5 dias por ciclo) ou clomifeno por até cinco ciclos (Legro et al., NEJM 2014):
| Desfecho | Letrozol | Clomifeno |
|---|---|---|
| Nascidos vivos acumulados | 27,5% | 19,1% (razão de taxas 1,44; IC de 95%: 1,10–1,87) |
| Ovulação, por ciclo de tratamento | 61,7% | 48,3% |
| Gravidez gemelar | 3,4% | 7,4% (não significativo) |
| Anomalias congênitas graves | 4 | 1 (p = 0,65) |
Uma revisão Cochrane de 2022 com 41 estudos randomizados (6.522 mulheres) encontrou taxas de nascidos vivos maiores com letrozol do que com SERMs, seguidos de relação sexual programada (OR 1,72; IC de 95%: 1,40–2,11; evidência de alta certeza), sem diferença em hiperestimulação ovariana, aborto espontâneo ou gravidez múltipla (Franik et al., Cochrane 2022).
Preocupações com defeitos congênitos surgiram cedo nesse uso. Um estudo retrospectivo canadense com 911 recém-nascidos encontrou malformações congênitas em 2,4% após letrozol vs. 4,8% após clomifeno, sem diferença significativa no total de malformações graves ou leves (Tulandi et al., Fertil Steril 2006). No tratamento de fertilidade, o medicamento é dado apenas por poucos dias no início do ciclo, antes da concepção. Mesmo assim, a bula contraindica o letrozol na gravidez (veja abaixo).
Hormônios em homens
Nos homens, o estradiol ajuda a frear a liberação de LH (hormônio luteinizante) pela hipófise. Bloquear a aromatase remove parte desse freio, e por isso o LH e a testosterona sobem. O letrozol faz isso com intensidade:
| Estudo | Homens estudados | Esquema | Estradiol | Testosterona |
|---|---|---|---|---|
| T’Sjoen et al., JCEM 2005 | 10 homens saudáveis jovens e 10 mais velhos; estudo cruzado controlado por placebo | 2,5 mg/dia por 28 dias | −46% (jovens); −62% (mais velhos) | +146% (jovens); +99% (mais velhos) |
| de Boer et al., Diabetes Obes Metab 2005 | 10 homens com obesidade grave e LH e testosterona baixos; não controlado | 7,5–17,5 mg/semana por 6 semanas | 120 → 70 pmol/L (≈33 → 19 pg/mL) | 7,5 → 23,8 nmol/L (≈216 → 686 ng/dL) |
| Loves et al., Eur J Endocrinol 2008 | 12 homens com obesidade grave e LH e testosterona baixos; não controlado | 2,5 mg uma vez por semana por 6 meses | 123 → 58 pmol/L (≈34 → 16 pg/mL) | 5,9 → 19,6 nmol/L (≈170 → 565 ng/dL) |
Vários achados são relevantes para a segurança:
- É fácil passar do ponto. Mesmo uma vez por semana, a testosterona livre subiu acima da faixa normal em 7 de 12 homens no estudo de Loves. No estudo de de Boer, homens com 17,5 mg/semana tiveram uma resposta excessiva de LH.
- Lipídios e IGF-1 mudaram na direção errada. No estudo cruzado de 28 dias, o colesterol LDL subiu 14% e o IGF-1 caiu 15% nos homens jovens, e a apolipoproteína A1 caiu 10% nos mais velhos (Lapauw et al., Eur J Endocrinol 2009).
- Sem dados de desfechos. Nenhum desses estudos mediu músculo, força, ossos ou desfechos cardiovasculares, e nenhum durou mais de 6 meses. Os autores do estudo de de Boer observaram que a relevância clínica “ainda precisa ser estabelecida”.
Estudos mais longos em homens usaram o medicamento relacionado anastrozol, incluindo um estudo de um ano sobre densidade óssea. Eles estão resumidos na página do anastrozol.
Infertilidade masculina
Em um estudo multicêntrico, aberto e com avaliadores cegos, 296 homens com falha grave na produção de espermatozoides (73,6% não tinham espermatozoides no ejaculado) receberam letrozol 2,5 mg/dia mais vitaminas C e E, ou apenas as vitaminas, por 3 meses (Sun et al., JAMA Netw Open 2026). Mais homens com letrozol subiram pelo menos uma categoria de concentração espermática da OMS: 14,3% vs. 5,4% (diferença de risco 9,2%; IC de 95%: 2,5–15,8%). Os parâmetros seminais individuais não diferiram significativamente entre os grupos, e a diminuição da libido foi mais comum com letrozol (12,2% vs. 5,4%).
Uma metanálise de 2022 com 10 estudos (666 homens) concluiu que o letrozol ou o anastrozol aumentaram a concentração espermática, o LH, o FSH e a testosterona em relação ao valor basal. Em comparação com SERMs ou hCG, porém, os inibidores da aromatase não melhoraram a concentração, a motilidade nem a morfologia dos espermatozoides (Guo et al., Andrology 2022). A infertilidade masculina não é um uso aprovado em bula.
Crescimento em meninos
Como o estrogênio fecha as placas de crescimento em ambos os sexos, o letrozol foi testado para prolongar o crescimento em meninos de baixa estatura. Os resultados são mistos, e surgiu um sinal de segurança:
- Atraso constitucional da puberdade. Em um estudo randomizado com 17 meninos em uso de enantato de testosterona, acrescentar letrozol 2,5 mg/dia por 12 meses resultou em uma altura quase final maior que o placebo: 175,8 vs. 169,1 cm (p = 0,04) (Hero et al., Clin Endocrinol 2006).
- Alterações vertebrais. Em um estudo de acompanhamento com ressonância magnética, foram encontradas deformidades leves dos corpos vertebrais em 5 de 11 meninos (45%) tratados anteriormente com letrozol por baixa estatura idiopática, e em nenhum do grupo placebo (p = 0,01) (Hero et al., J Bone Miner Res 2010).
- Letrozol vs. anastrozol. Em um estudo aberto de 3 anos com 79 meninos púberes com baixa estatura idiopática, o letrozol produziu testosterona mais alta e estradiol e IGF-1 mais baixos que o anastrozol, mas nenhuma diferença na altura adulta prevista. O ganho combinado em 3 anos foi de apenas +1,3 cm (Zegarra et al., J Endocr Soc 2024).
Sobre “o letrozol é o inibidor da aromatase mais forte, então funciona melhor”. O letrozol de fato suprime a aromatase um pouco mais que o anastrozol. Mas no único grande estudo comparativo direto (FACE), isso não melhorou os desfechos no câncer de mama, e em meninos não trouxe mais ganho de altura que o anastrozol. Nos homens, uma supressão mais forte significa principalmente uma queda maior do estradiol, com os efeitos sobre ossos e lipídios descritos nesta página. Nenhum estudo controlado avaliou o letrozol para controle de estrogênio ou ginecomastia em homens que usam esteroides anabolizantes.
Efeitos colaterais e riscos
A bula do Femara não tem advertência em destaque (boxed warning). Suas advertências abrangem perda óssea, colesterol, insuficiência hepática, fadiga e tontura, e dano ao feto.
Perda óssea e fraturas
Baixar o estrogênio acelera a perda óssea. Segundo a bula da FDA:
| Contexto | Letrozol | Comparador |
|---|---|---|
| Densidade óssea da coluna lombar ao longo de 24 meses (estudo ósseo adjuvante) | −4,1% (mediana) | +0,3% (tamoxifeno) |
| Fraturas, BIG 1-98 (acompanhamento mediano de 96 meses) | 14,7% | 11,4% (tamoxifeno) |
| Osteoporose, BIG 1-98 | 5,1% | 2,7% (tamoxifeno) |
| Fraturas, MA.17 (acompanhamento mediano de 62 meses) | 13,3% | 7,8% (placebo) |
| Osteoporose nova, MA.17 | 14,5% | 7,8% (placebo) |
A bula recomenda considerar o monitoramento da densidade óssea. Em meninos, o letrozol foi associado a deformidades vertebrais (veja acima).
Colesterol
No BIG 1-98, hipercolesterolemia foi relatada em 52,3% das mulheres com letrozol vs. 28,6% com tamoxifeno, e medicamentos para baixar os lipídios foram necessários em 29% vs. 20%. A bula recomenda considerar o monitoramento do colesterol.
Efeitos colaterais comuns
Taxas ao longo de uma mediana de 60 meses de tratamento no BIG 1-98 (2.448 mulheres com letrozol vs. 2.447 com tamoxifeno) (bula da FDA):
| Efeito colateral | Letrozol | Tamoxifeno |
|---|---|---|
| Ondas de calor | 33,5% | 38,0% |
| Dor articular ou artrite | 25,4% | 20,6% |
| Suores noturnos | 14,5% | 17,4% |
| Ganho de peso | 12,9% | 15,4% |
| Fadiga | 9,6% | 10,2% |
| Dor muscular (mialgia) | 9,0% | 8,7% |
| Sangramento vaginal | 5,3% | 13,1% |
| Eventos tromboembólicos (a qualquer momento) | 3,2% | 4,6% |
| Hiperplasia ou câncer do endométrio (a qualquer momento) | 0,4% | 2,9% |
| Infarto do miocárdio (a qualquer momento) | 1,7% | 1,1% |
O padrão espelha o dos outros inibidores da aromatase: mais problemas articulares, ósseos e de colesterol, mas menos coágulos sanguíneos e problemas uterinos do que com tamoxifeno. Fadiga, tontura e sonolência constam como advertências porque podem afetar a capacidade de dirigir. Relatos pós-comercialização incluem hepatite e elevação das enzimas hepáticas, problemas nos tendões (tendinite, dedo em gatilho, ruptura de tendão), síndrome do túnel do carpo, visão turva e reações cutâneas e alérgicas graves raras.
Gravidez e fertilidade
O letrozol é contraindicado na gravidez. Relatos pós-comercialização descrevem abortos espontâneos e defeitos congênitos, e em ratos e coelhos ele causou perda fetal e malformações em doses muito abaixo da dose humana. A bula recomenda um teste de gravidez antes de iniciar e contracepção eficaz durante o tratamento e por pelo menos 3 semanas após a última dose, além de não amamentar durante o tratamento e por 3 semanas depois. Com base em estudos em animais, ele pode prejudicar a fertilidade tanto em mulheres quanto em homens.
Interações
- Tamoxifeno: reduziu os níveis de letrozol em 38% em média quando administrados juntos.
- Cimetidina e varfarina: nenhuma interação clinicamente significativa nos estudos da bula.
- Enzimas CYP: em microssomas hepáticos, o letrozol inibiu CYP2A6 e CYP2C19; a relevância clínica é desconhecida.
Quem não deve usar
As contraindicações da bula são gravidez e hipersensibilidade conhecida ao letrozol ou a qualquer componente do comprimido. Pessoas com cirrose ou insuficiência hepática grave têm cerca do dobro da exposição.
Situação legal e uso fora da medicina
Nos EUA, o letrozol é um medicamento vendido sob prescrição (DailyMed; Drugs@FDA, NDA 020726). Ele não está entre os esteroides anabolizantes da Lista III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
A Lista Proibida de 2026 da Agência Mundial Antidopagem (WADA) inclui o letrozol em S4.1, inibidores da aromatase. Ele é proibido dentro e fora de competição, e as substâncias de S4.1 são substâncias especificadas (Lista Proibida de 2026 da WADA).
Pontos principais
- Um medicamento para câncer de mama. O letrozol 2,5 mg uma vez ao dia é aprovado apenas para câncer de mama com receptores hormonais positivos em mulheres na pós-menopausa.
- O bloqueador de aromatase mais forte, mas não melhor na prática. Bloqueou mais de 99% da aromatização vs. 97% do anastrozol, mas o estudo FACE não encontrou diferença em sobrevida nem em efeitos colaterais.
- Amplamente usado para fertilidade em mulheres, off-label. Na SOP, produziu mais nascidos vivos que o clomifeno (27,5% vs. 19,1%), e uma revisão Cochrane classificou essa evidência como de alta certeza.
- Eleva bastante a testosterona em homens. A testosterona subiu 99–146% em 28 dias em homens saudáveis, e ultrapassar a faixa normal foi comum. Nenhum estudo mediu desfechos musculares, ósseos ou cardíacos em homens.
- Ossos, articulações e colesterol são os principais riscos. Fraturas, osteoporose e colesterol alto foram todos mais frequentes do que com tamoxifeno ou placebo, e alguns meninos tratados por baixa estatura desenvolveram deformidades vertebrais.
- Contraindicado na gravidez e proibido no esporte. A WADA o proíbe o tempo todo pela classe S4.1.
Fontes
- Novartis Pharmaceuticals. Femara (letrozole) tablets, prescribing information. DailyMed; Drugs@FDA, NDA 020726.
- ANI Pharmaceuticals. Arimidex (anastrozole) tablets, prescribing information. DailyMed.
- Pfizer. Aromasin (exemestane) tablets, prescribing information. DailyMed.
- National Center for Biotechnology Information. Letrozole, PubChem CID 3902. PubChem.
- Geisler J, Haynes B, Anker G, Dowsett M, Lønning PE. Influence of letrozole and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients evaluated in a randomized, cross-over study. J Clin Oncol. 2002;20(3):751–757. PubMed.
- Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol. 2003;21(11):2101–2109. PubMed.
- Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(26):2747–2757. PubMed.
- Ruhstaller T, Giobbie-Hurder A, Colleoni M, et al. Adjuvant letrozole and tamoxifen alone or sequentially for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: long-term follow-up of the BIG 1-98 trial. J Clin Oncol. 2019;37(2):105–114. PubMed.
- Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003;349(19):1793–1802. PubMed.
- Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N Engl J Med. 2016;375(3):209–219. PubMed.
- Smith I, Yardley D, Burris H, et al. Comparative efficacy and safety of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmenopausal patients with hormone receptor-positive, node-positive early breast cancer: final results of the randomized phase III Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) trial. J Clin Oncol. 2017;35(10):1041–1048. PubMed.
- Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2014;371(2):119–129. PubMed.
- Franik S, Le QK, Kremer JA, Kiesel L, Farquhar C. Aromatase inhibitors (letrozole) for ovulation induction in infertile women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2022;9(9):CD010287. PubMed.
- Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R, et al. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril. 2006;85(6):1761–1765. PubMed.
- T’Sjoen GG, Giagulli VA, Delva H, et al. Comparative assessment in young and elderly men of the gonadotropin response to aromatase inhibition. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(10):5717–5722. PubMed.
- Lapauw B, T’Sjoen G, Mahmoud A, Kaufman JM, Ruige JB. Short-term aromatase inhibition: effects on glucose metabolism and serum leptin levels in young and elderly men. Eur J Endocrinol. 2009;160(3):397–402. PubMed.
- de Boer H, Verschoor L, Ruinemans-Koerts J, Jansen M. Letrozole normalizes serum testosterone in severely obese men with hypogonadotropic hypogonadism. Diabetes Obes Metab. 2005;7(3):211–215. PubMed.
- Loves S, Ruinemans-Koerts J, de Boer H. Letrozole once a week normalizes serum testosterone in obesity-related male hypogonadism. Eur J Endocrinol. 2008;158(5):741–747. PubMed.
- Sun Y, Yao C, Liu G, et al. Letrozole and infertility among males with spermatogenic failure: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2026;9(6):e2618422. PubMed.
- Guo B, Li JJ, Ma YL, Zhao YT, Liu JG. Efficacy and safety of letrozole or anastrozole in the treatment of male infertility with low testosterone-estradiol ratio: a meta-analysis and systematic review. Andrology. 2022;10(5):894–909. PubMed.
- Hero M, Wickman S, Dunkel L. Treatment with the aromatase inhibitor letrozole during adolescence increases near-final height in boys with constitutional delay of puberty. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;64(5):510–513. PubMed.
- Hero M, Toiviainen-Salo S, Wickman S, Mäkitie O, Dunkel L. Vertebral morphology in aromatase inhibitor-treated males with idiopathic short stature or constitutional delay of puberty. J Bone Miner Res. 2010;25(7):1536–1543. PubMed.
- Zegarra W, Ranadive S, Toulan D, Neely EK. Anastrozole vs letrozole to augment height in pubertal males with idiopathic short stature: a 3-year randomized trial. J Endocr Soc. 2024;8(10):bvae141. PubMed.
- US Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA.