ACE-031, con la denominación común internacional (DCI) ramatercept, es un fármaco proteico experimental e inyectable que actúa como receptor «señuelo». Está formado por la parte externa de unión a ligandos del receptor de activina humano de tipo IIB (ActRIIB), unida a la cola Fc de un anticuerpo IgG1 humano. Al circular por la sangre, capta la miostatina y varias proteínas relacionadas que normalmente frenan el crecimiento muscular (Attie et al., Muscle Nerve 2013; Reichel et al., Drug Test Anal 2025). Lo desarrolló Acceleron Pharma, con Shire como socio a partir de 2010, como posible tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
El dato más importante sobre ACE-031 es que su desarrollo se detuvo por motivos de seguridad. Un ensayo controlado con placebo en niños con DMD se interrumpió en 2011 después de que aparecieran sangrados nasales y telangiectasias (pequeños vasos sanguíneos dilatados visibles en la piel) en los niños tratados. Acceleron y Shire abandonaron el fármaco en 2013 (Campbell et al., Muscle Nerve 2017; folleto de salida a bolsa de Acceleron, 2013). Nunca se aprobó en ningún lugar. Un laboratorio antidopaje analizó productos vendidos en internet con el nombre de ACE-031, y ninguno de los 14 productos examinados contenía realmente ACE-031 (Reichel et al., Drug Test Anal 2025).
Esta página resume lo que informan los ensayos publicados, los registros de ensayos, los documentos regulatorios de Acceleron y los investigadores antidopaje. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Qué es | Proteína de fusión recombinante: dominio extracelular del ActRIIB humano unido al dominio Fc de la IgG1 humana, que forma una molécula de dos cadenas (homodimérica) |
| Clase de fármaco | «Trampa de ligandos» del receptor de activina IIB (receptor señuelo soluble); inhibidor de la vía de la miostatina/activina |
| Desarrollador | Acceleron Pharma, en alianza con Shire de septiembre de 2010 a junio de 2013 |
| Vía estudiada | Inyección subcutánea |
| Dosis estudiadas en humanos | Dosis únicas de 0,02–3 mg/kg (mujeres posmenopáusicas sanas); 0,5 mg/kg cada 4 semanas o 1,0 mg/kg cada 2 semanas (niños con DMD) |
| Vida media | Media de 10–15 días (≈240–360 h) tras una dosis subcutánea única en mujeres sanas |
| Principal señal de seguridad | Sangrados nasales (epistaxis) y telangiectasias en el ensayo de DMD |
| Estado de aprobación | Nunca aprobado; suspensión clínica (clinical hold) en 2011; desarrollo interrumpido en 2013 |
| Estatus como sustancia controlada en EE. UU. | No figura en la lista de esteroides anabólicos (21 CFR 1308.13) |
| Estatus ante la AMA/WADA | Mencionado en la clase S4.3 como ejemplo de receptor señuelo de activina; prohibido en todo momento |
Qué es
La miostatina (también llamada GDF8) es una proteína producida por el músculo que limita cuánto pueden crecer los músculos. Ella y varios miembros relacionados de la familia TGF-β, como la activina A y el GDF11, envían señales acoplándose a los receptores de activina de tipo II de la superficie de la célula muscular, sobre todo al ActRIIB. ACE-031 es una copia libre en circulación de la parte del ActRIIB que atrapa estos ligandos. Como los ligandos se unen al fármaco en lugar de al receptor real, se libera el freno del crecimiento muscular (Attie et al., Muscle Nerve 2013).
En cuanto a su estructura, el análisis antidopaje de ACE-031 lo describe como una proteína homodimérica de 343 aminoácidos con tres sitios de unión de azúcares (sitios de N-glicosilación). Cada cadena está formada por un fragmento de ActRIIB, un conector corto de tres glicinas y un fragmento Fc de IgG1 humana. La parte Fc une dos cadenas entre sí y ralentiza la eliminación de la proteína del organismo (Reichel et al., Drug Test Anal 2025).
La idea surgió de trabajos en ratones. Un estudio de 2005 mostró que un receptor ActRIIB soluble aumentaba la masa muscular hasta un 60 % en 2 semanas en ratones de tipo silvestre. El efecto era menor, pero seguía presente, en ratones que carecían por completo de miostatina, lo que demostró que, además de la miostatina, otros ligandos también frenan el crecimiento muscular (Lee et al., PNAS 2005). Esa es la principal diferencia entre un receptor señuelo como ACE-031 y un fármaco dirigido solo contra la miostatina: bloquea un conjunto más amplio de señales.
En qué se diferencia ACE-031 de ACE-083
El fármaco muscular posterior de Acceleron, ACE-083, perseguía el mismo objetivo pero con un diseño distinto, en parte para evitar los efectos en todo el organismo observados con ACE-031.
| Característica | ACE-031 (ramatercept) | ACE-083 |
|---|---|---|
| Construido a partir de | Dominio extracelular del receptor ActRIIB | Folistatina acortada, una proteína natural que se une a la miostatina |
| Vía | Subcutánea, actúa en todo el organismo | Inyectado en un solo músculo, diseñado para actuar localmente |
| Vida media en humanos | 10–15 días | No medible; poco fármaco en sangre después del primer día |
| Resultado | Ensayo de DMD detenido por sangrados nasales y telangiectasias; interrumpido en 2013 | Hizo crecer los músculos inyectados, pero no mejoró la función; interrumpido en 2020 |
Fuentes: Attie et al., Muscle Nerve 2013; Campbell et al., Muscle Nerve 2017; Pearsall et al., Sci Rep 2019; Acceleron, marzo de 2020. La página de ACE-083 trata en detalle los ensayos de ese fármaco.
El problema de la BMP9
El ActRIIB no solo se une a ligandos relacionados con el músculo. Investigadores de Acceleron informaron más tarde de que el diseño homodimérico ActRIIB-Fc atrapa la proteína morfogenética ósea 9 (BMP9), que describen como un ligando regulador vascular, y de que afectaba al crecimiento de vasos sanguíneos en un ensayo de retina en ratones. Construyeron una molécula sucesora (ActRIIB:ALK4-Fc) específicamente para que no atrapara la BMP9 (Li et al., J Clin Invest 2021). Antiguos científicos de Acceleron han escrito desde entonces que los efectos secundarios vasculares de ACE-031 se atribuyeron a la inhibición de ligandos más allá de la miostatina y la activina A, en particular la BMP9 (Cadena et al., PLoS One 2026). Esta explicación procede de los propios investigadores del desarrollador y de trabajos en animales y de laboratorio, no de un estudio mecanístico en humanos.
Farmacocinética
Los únicos datos farmacocinéticos publicados en humanos proceden del estudio de dosis única en 48 mujeres posmenopáusicas sanas (Attie et al., Muscle Nerve 2013):
| Parámetro | Resultado |
|---|---|
| Dosis | 0,02–3 mg/kg, una inyección subcutánea |
| Exposición (AUC y nivel máximo) | Aumentó de forma proporcional a la dosis |
| Vida media de eliminación (media) | 10–15 días |
Una vida media de 10–15 días es larga, por lo que en el ensayo de DMD solo se administraba cada 2 o 4 semanas. También significa que, una vez que aparecen efectos secundarios, el fármaco permanece en el organismo durante semanas.
Historia del desarrollo y situación regulatoria
| Fecha | Evento |
|---|---|
| sept. 2008 – jul. 2009 | Estudio de fase 1 de dosis única en 48 mujeres posmenopáusicas sanas (NCT00755638) |
| ago. 2009 – feb. 2011 | Estudio de fase 1 de dosis múltiples en 70 mujeres posmenopáusicas sanas; completado, sin resultados publicados (NCT00952887) |
| abr. 2010 – jun. 2011 | Ensayo de fase 2 en 24 niños con DMD; terminado sobre la base de datos preliminares de seguridad (NCT01099761) |
| 8 de septiembre de 2010 | Acceleron y Shire firman un acuerdo de desarrollo conjunto de ACE-031; Shire paga 45,0 millones de dólares por adelantado |
| oct. 2010 – mayo 2011 | Extensión abierta en 11 niños; terminada sobre la base de datos preliminares de seguridad (NCT01239758) |
| 2011 | El desarrollo clínico queda en suspensión clínica (clinical hold) por observaciones preliminares de seguridad |
| abril de 2013 | Acceleron y Shire deciden no seguir adelante con ACE-031; la colaboración termina el 30 de junio de 2013 |
El folleto de salida a bolsa de Acceleron de 2013 indica que, tras reunir más información de estudios de toxicología en animales, las dos empresas concluyeron que el perfil de riesgo-beneficio de ACE-031 no era adecuado para los pacientes a los que iba dirigido, niños de cuatro años o más con una enfermedad genética de desgaste muscular. El folleto también indica que Acceleron no tenía planes de continuar el desarrollo (folleto de salida a bolsa de Acceleron, 2013).
- Sin aprobación. ACE-031 nunca llegó a una solicitud de autorización de comercialización en ningún país.
- No es una sustancia controlada en EE. UU. Es una proteína, no un esteroide anabólico, y no figura en la Lista III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
- Mencionado en la lista de la AMA/WADA. La clase S4.3 («agentes que impiden la activación del receptor de activina IIB») incluye «receptores señuelo de activina (p. ej., ACE-031)». Las sustancias S4.3 están prohibidas en competición y fuera de competición y son sustancias no especificadas (WADA 2026 Prohibited List). La misma clase abarca el anticuerpo contra el receptor de activina bimagrumab, el anticuerpo contra la miostatina apitegromab y la folistatina (folistatina-344).
Qué muestra la investigación
Solo se han publicado dos estudios en humanos: 48 mujeres sanas y 24 niños con DMD. Ninguno estudió a deportistas, hombres sanos ni resultados de fuerza en personas sanas.
Estudios en animales
- Ratones. En ratones de 8 semanas de edad tratados durante 28 días, ACE-031 aumentó el peso corporal un 16 % frente al vehículo y el peso de cuatro músculos de la pata entre un 26 % y un 46 %. Crecieron tanto las fibras lentas (tipo I) como las rápidas (tipo II), un 22 % y un 28 % en área de sección transversal en el sóleo (Cadena et al., J Appl Physiol 2010).
- Titíes. En un pequeño estudio en primates, 8 titíes recibieron 3,0 mg/kg de ACE-031 por semana durante 14 semanas y 4 recibieron vehículo. La masa corporal magra aumentó respecto al valor inicial solo en los animales tratados. El área de sección transversal de las fibras del bíceps fue un 20 % mayor en las fibras de tipo II y un 34 % mayor en las de tipo I, y un músculo de la pata aislado produjo más fuerza absoluta y específica (Cadena et al., PLoS One 2026). Los autores señalan que el pequeño grupo control limitó la potencia estadística.
Estos son resultados en animales; los ensayos en humanos que se describen a continuación son los únicos datos en personas.
Mujeres posmenopáusicas sanas (fase 1, n = 48)
Este estudio doble ciego aleatorizó a mujeres posmenopáusicas sanas en proporción 3:1 a una dosis subcutánea de ACE-031 (0,02–3 mg/kg) o placebo (Attie et al., Muscle Nerve 2013). En el día 29, el grupo de 3 mg/kg mostró:
| Medida | Cambio en el día 29, 3 mg/kg | p |
|---|---|---|
| Masa magra corporal total (DXA) | +3,3 % | 0,03 |
| Volumen muscular del muslo (RM) | +5,1 % | 0,03 |
Los autores también informaron de cambios estadísticamente significativos en marcadores sanguíneos que interpretaron como una mejora del metabolismo óseo y graso. Un segundo estudio de dosis múltiples en 70 mujeres posmenopáusicas sanas se completó en 2011, pero no se han publicado sus resultados ni en el registro ni en revistas (NCT00952887).
Distrofia muscular de Duchenne (fase 2, n = 24)
La DMD es una enfermedad hereditaria de los niños varones en la que el músculo se degrada progresivamente porque falta la proteína distrofina. El ensayo incluyó a niños que caminaban, de 4 años o más, que habían tomado corticosteroides durante al menos un año. Fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con dosis ascendentes. Cada cohorte se trató durante 12 semanas y se siguió durante otras 12 semanas (Campbell et al., Muscle Nerve 2017; NCT01099761).
La tercera cohorte prevista (2,5 mg/kg cada 4 semanas) nunca se reclutó porque el estudio se detuvo tras el segundo nivel de dosis. Resultados publicados en el registro, en la visita de fin de estudio, unas 24 semanas después del inicio:
| Resultado | 0,5 mg/kg cada 4 sem. (n = 9) | 1,0 mg/kg cada 2 sem. (n = 9) | Placebo (n = 6) |
|---|---|---|---|
| Masa corporal magra, % de cambio (media ± EE) | +3,6 ± 1,3 | +4,1 ± 1,5 | +2,6 ± 1,8 |
| Densidad ósea de la columna lumbar, % de cambio (media ± EE) | +1,6 ± 1,8 | +4,4 ± 1,5 | +0,3 ± 4,4 |
| Marcha de 6 minutos, cambio en m, niños de 10 años o más (media ± DE) | +4,5 ± 37,6 | −3,2 ± 35,5 | −47,6 ± 34,5 |
| Marcha de 6 minutos, cambio en m, niños menores de 10 años (media ± DE) | +43,8 ± 61,5 | +2,5 ± 35,6 | +5,2 ± 23,6 |
| Tiempo en caminar/correr 10 metros, cambio en s (media ± DE) | +0,7 ± 0,9 | +0,7 ± 0,9 | +1,0 ± 0,8 |
El artículo publicado describe estos resultados como tendencias: mantenimiento de la distancia en la marcha de 6 minutos frente a un descenso con placebo, y más masa magra y densidad ósea con menos masa grasa, sin que ninguna alcanzara significación estadística (Campbell et al., Muscle Nerve 2017). Los grupos eran muy pequeños, el registro no informa comparaciones estadísticas y los niños en crecimiento también ganan masa magra con placebo. Las puntuaciones de fuerza medidas con dinamómetro de mano en el codo y la rodilla no mostraron una ventaja constante para ACE-031 (NCT01099761).
Efectos secundarios y riesgos
Ningún producto tiene ficha técnica. Los datos siguientes proceden de los dos estudios publicados (48 mujeres sanas y 24 niños con DMD, incluidos quienes recibieron placebo), todos tratados bajo supervisión médica.
Sangrados nasales y telangiectasias
Estos efectos vasculares son la razón por la que se detuvo el fármaco. Eventos adversos en el ensayo de DMD, según lo publicado en el registro (NCT01099761):
| Evento adverso | 0,5 mg/kg cada 4 sem. (n = 9) | 1,0 mg/kg cada 2 sem. (n = 9) | Placebo (n = 6) |
|---|---|---|---|
| Epistaxis (sangrados nasales) | 1 | 5 | 0 |
| Telangiectasia | 0 | 5 | 0 |
| Eritema en el lugar de inyección (enrojecimiento) | 3 | 6 | 3 |
| Cefalea | 1 | 3 | 1 |
| Cualquier evento adverso relacionado con el fármaco | 1 | 6 | 0 |
| Eventos adversos graves | 0 | 0 | 0 |
Los eventos se concentraron en la dosis más alta. Los autores del estudio afirman que ninguno fue grave ni severo, pero que estos efectos no musculares contribuyeron a la decisión de interrumpir el desarrollo (Campbell et al., Muscle Nerve 2017). El estudio de extensión también se terminó (NCT01239758), y Acceleron informó de que los datos de toxicología en animales reunidos posteriormente respaldaron el fin del desarrollo (folleto de salida a bolsa de Acceleron, 2013).
El mismo patrón aparece con un fármaco aprobado de la misma familia. El sotatercept (Winrevair), una proteína de fusión receptor de activina de tipo IIA-Fc aprobada para la hipertensión arterial pulmonar, recoge epistaxis en el 22,1 % frente al 1,9 % y telangiectasia en el 16,6 % frente al 4,4 % de los pacientes en comparación con placebo en el ensayo STELLAR (ficha técnica de Winrevair). El sotatercept es una molécula diferente, pero la comparación muestra que los efectos sobre los vasos sanguíneos son un riesgo reconocido de las trampas de ligandos basadas en receptores de activina.
Voluntarios sanos
En el estudio de dosis única, ACE-031 se describió como generalmente bien tolerado, con eritema en el lugar de inyección entre los eventos adversos notificados (Attie et al., Muscle Nerve 2013). Una dosis única seguida durante unas pocas semanas dice poco sobre el uso repetido.
Lo que se desconoce
- No hay datos sobre el uso más allá de 12 semanas de administración, en hombres sanos, en deportistas ni junto con otros fármacos.
- El estudio de dosis múltiples en mujeres sanas y los estudios de toxicología en animales que fundamentaron la decisión de detenerlo no se han publicado.
- Ningún organismo regulador ha evaluado la seguridad a largo plazo de ACE-031 y, con una vida media de 10–15 días, los efectos pueden persistir mucho después de la última dosis.
Productos vendidos como ACE-031
ACE-031 no está disponible como medicamento. Investigadores antidopaje compraron 14 productos vendidos en internet como ACE-031, de proveedores del Reino Unido, Europa, China y EE. UU., todos etiquetados como «solo para fines de investigación» o «no apto para consumo humano» (Reichel et al., Drug Test Anal 2025). Encontraron lo siguiente:
- Ninguno contenía ACE-031. Ningún producto contenía una proteína de fusión ActRIIB-Fc.
- 12 contenían en su lugar el receptor de activina IIB completo, incluidas sus partes transmembrana e intracelular, sin fragmento Fc. Los productos eran muy impuros, con muchas otras proteínas, y el tamaño de la proteína indicaba que se había fabricado en bacterias y no en las células de mamífero que se usan para los productos biológicos de calidad clínica.
- Los otros 2 contenían sustancias distintas: uno folistatina y otro ipamorelina.
El mismo laboratorio demostró que su análisis de sangre existente para el luspatercept, otra proteína ActRIIB-Fc, también detecta este material del mercado negro. En ratas que recibieron 10 mg/kg, fue detectable en sangre hasta 48 horas, pero no a los 7 días; los autores advierten que la ventana de detección en humanos puede ser distinta. Lo que se venda con este nombre no tiene ningún vínculo verificable con la proteína probada en los ensayos de Acceleron, y sus efectos en las personas son desconocidos.
Puntos clave
- Un receptor señuelo para las señales que limitan el músculo. ACE-031 (ramatercept) es el dominio extracelular del ActRIIB fusionado a una cola Fc de IgG1. Atrapa la miostatina y ligandos relacionados en todo el organismo y tiene una vida media de 10–15 días.
- Aumentos musculares modestos en personas. Una dosis de 3 mg/kg aumentó la masa magra un 3,3 % y el volumen muscular del muslo un 5,1 % en el día 29 en mujeres posmenopáusicas sanas; en niños con DMD, las mejoras fueron tendencias no significativas.
- Detenido por efectos secundarios vasculares. Aparecieron sangrados nasales y telangiectasias en 5 de 9 niños con la dosis más alta, el ensayo de DMD se interrumpió en 2011 y el fármaco se abandonó en 2013. Los científicos del desarrollador lo atribuyen a la captura de la BMP9.
- Distinto de ACE-083. El compuesto hermano ACE-083 era una proteína de folistatina de inyección local que también fracasó, pero por falta de beneficio funcional y no por seguridad.
- El ACE-031 del mercado negro no es ACE-031. Ninguno de los 14 productos en línea analizados contenía el fármaco real; la mayoría contenía una proteína receptora impura fabricada en bacterias.
- Prohibido en el deporte por su nombre. La AMA/WADA incluye ACE-031 en S4.3, prohibido en todo momento.
Fuentes
- Attie KM, Borgstein NG, Yang Y, et al. A single ascending-dose study of muscle regulator ACE-031 in healthy volunteers. Muscle Nerve. 2013;47(3):416–423. PubMed.
- Campbell C, McMillan HJ, Mah JK, et al. Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy: results of a randomized, placebo-controlled clinical trial. Muscle Nerve. 2017;55(4):458–464. PubMed.
- Acceleron Pharma. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple ascending-dose study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ACE-031 (ActRIIB-IgG1) in subjects with Duchenne muscular dystrophy. NCT01099761. ClinicalTrials.gov.
- Acceleron Pharma. An open-label extension study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacodynamics of ACE-031 (ActRIIB-IgG1) in subjects with Duchenne muscular dystrophy. NCT01239758. ClinicalTrials.gov.
- Acceleron Pharma. A randomized, double-blind, placebo-controlled, single-dose, dose-escalation study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of ACE-031 (ActRIIB-IgG1) in healthy, postmenopausal volunteers. NCT00755638. ClinicalTrials.gov.
- Acceleron Pharma. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple-dose, dose-escalation study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of ACE-031 (ActRIIB-IgG1) in healthy postmenopausal women. NCT00952887. ClinicalTrials.gov.
- Acceleron Pharma. Prospectus, Form 424(b)(4). 19 de septiembre de 2013. SEC.
- Lee SJ, Reed LA, Davies MV, et al. Regulation of muscle growth by multiple ligands signaling through activin type II receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(50):18117–18122. PubMed.
- Cadena SM, Tomkinson KN, Monnell TE, et al. Administration of a soluble activin type IIB receptor promotes skeletal muscle growth independent of fiber type. J Appl Physiol (1985). 2010;109(3):635–642. PubMed.
- Cadena SM, Bogdanovich S, Khurana TS, et al. ACE-031, a soluble activin type IIB receptor, increases muscle mass and strength in the common marmoset (Callithrix jacchus). PLoS One. 2026;21(2):e0342666. PubMed.
- Li J, Fredericks M, Cannell M, et al. ActRIIB:ALK4-Fc alleviates muscle dysfunction and comorbidities in murine models of neuromuscular disorders. J Clin Invest. 2021;131(4):e138634. PubMed.
- Reichel C, Filip T, Gmeiner G, Thevis M. Gel electrophoretic detection of black market ACE-031. Drug Test Anal. 2025;17(10):1934–1946. PubMed.
- Merck Sharp & Dohme LLC. Winrevair (sotatercept-csrk) for injection, prescribing information. DailyMed.
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