O cipionato de estradiol é o estradiol, o principal estrogênio humano, com um éster de ciclopentilpropionato ligado. O éster faz com que ele permaneça em um depósito oleoso após a injeção intramuscular e seja liberado lentamente ao longo de uma a várias semanas. Nos EUA, é vendido como Depo-Estradiol, da Pfizer, uma injeção de 5 mg/mL aprovada para os fogachos da menopausa e para a deficiência de estrogênio causada por hipogonadismo.
Ele também foi um dos dois componentes de um anticoncepcional injetável mensal (Lunelle nos EUA, Cyclofem em outros países) e é um dos dois ésteres injetáveis de estradiol usados off-label na terapia hormonal feminizante de afirmação de gênero. O fato mais importante: como todo estrogênio sistêmico nos EUA, ele traz uma advertência em destaque (boxed warning) sobre câncer de endométrio, doença cardiovascular, câncer de mama e demência, baseada em grande parte em estudos com outros estrogênios.
Esta página resume o que relatam a bula (rótulo da FDA, agência reguladora dos EUA), os estudos farmacocinéticos e os ensaios clínicos. Ela é apenas educativa e não constitui orientação médica.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | Estrogênio; éster do 17β-estradiol |
| Marca / aprovação | Depo-Estradiol (Pharmacia & Upjohn, uma empresa da Pfizer), ANDA 085470 |
| Via | Somente intramuscular (bula) |
| Concentração | 5 mg/mL em óleo de semente de algodão, frasco-ampola de 5 mL |
| Dose em bula | 1–5 mg a cada 3–4 semanas (menopausa); 1,5–2 mg por mês (hipogonadismo) |
| Meia-vida | Não informada na bula; meia-vida terminal do estradiol ≈8 dias após uma dose de 5 mg (estudo do Lunelle) |
| Teor de estradiol | Cerca de 69% do peso do éster (5 mg de éster ≈ 3,4 mg de estradiol) |
| Situação nos EUA | Venda somente com receita; não é substância controlada |
| Situação na WADA | Não consta na Lista Proibida de 2026 (os antiestrogênios constam, em S4.2) |
O que é
Quimicamente, o cipionato de estradiol é o 17-ciclopentanopropionato de estradiol, de fórmula C₂₆H₃₆O₃ e massa molecular de 396,6 g/mol (bula da FDA; PubChem). O estradiol sozinho pesa 272,4 g/mol (PubChem). Assim, o éster corresponde a cerca de 31% do peso, e uma injeção de 5 mg fornece cerca de 3,4 mg de estradiol.
O éster não tem atividade hormonal própria. As esterases o removem e liberam estradiol comum, que então age nos dois receptores de estrogênio do útero, da mama, dos ossos, do cérebro e de outros tecidos. O estradiol também exerce feedback sobre a hipófise e reduz o LH e o FSH, os hormônios que comandam os ovários e os testículos (bula da FDA). É o mesmo éster de ciclopentilpropionato usado no cipionato de testosterona.
A formulação aprovada contém, por mL:
| Componente | Quantidade |
|---|---|
| Cipionato de estradiol | 5 mg |
| Clorobutanol anidro (conservante, um derivado do cloral) | 5,4 mg |
| Óleo de semente de algodão (veículo) | 913 mg |
A bula adverte que o clorobutanol “pode causar dependência”. Podem se formar cristais se o frasco for armazenado no frio; segundo a bula, aquecer e agitar o frasco deve dissolvê-los novamente.
Como ele se compara a outros ésteres de estradiol
A única comparação cinética direta deu a mulheres uma dose intramuscular única de 5 mg de um de três ésteres em óleo de araquis (amendoim) (Oriowo et al., Contraception 1980). Todas as 29 mulheres estavam tomando um anticoncepcional oral combinado para suprimir o próprio estrogênio.
| Éster | n | Tempo até o pico de estradiol | Duração dos níveis elevados de estrogênio |
|---|---|---|---|
| Benzoato | 10 | ≈2 dias | 4–5 dias |
| Valerato | 9 | ≈2 dias | 7–8 dias |
| Cipionato | 10 | ≈4 dias | ≈11 dias |
O cipionato produziu picos significativamente mais baixos que os outros dois ésteres e a maior duração. Nenhuma mulher de nenhum grupo ainda tinha níveis elevados duas semanas após a injeção. Os autores consideraram o valerato o mais previsível dos três. Veja as páginas específicas sobre o valerato de estradiol e o estradiol tópico.
Farmacocinética
A bula não informa a meia-vida. Ela afirma apenas que as injeções oleosas de ésteres de estradiol são “absorvidas ao longo de várias semanas” e que o estradiol é então processado como o estradiol produzido pelo próprio corpo (bula da FDA):
- circula majoritariamente ligado à SHBG e à albumina;
- o fígado o converte de forma reversível em estrona, e ambos em estriol, o principal metabólito urinário;
- é parcialmente metabolizado pela enzima hepática CYP3A4;
- passa por recirculação êntero-hepática por meio de conjugados de sulfato e glicuronídeo.
Os melhores dados numéricos vêm de estudos do anticoncepcional mensal com 5 mg de cipionato de estradiol mais 25 mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA):
| Estudo | Desenho | Pico de estradiol | Tempo até o pico | Outros achados |
|---|---|---|---|---|
| Rahimy et al. 1999 | 14 mulheres esterilizadas cirurgicamente, 3 injeções mensais | 247 pg/mL (média) | ≈2 dias | Meia-vida terminal ≈8 dias; retorno ao valor basal em ≈14 dias; vale no dia 28 de 40–55 pg/mL; sem acúmulo |
| Thurman et al. 2013 | 15 mulheres esterilizadas cirurgicamente, 3 injeções mensais | 254 pg/mL (média) | 3,3 dias | Sem acúmulo no estado de equilíbrio |
| Sierra-Ramírez et al. 2011 | 30 mulheres randomizadas para injeção subcutânea ou intramuscular | Semelhante entre as vias | Semelhante entre as vias | Pico, AUC e meias-vidas não diferiram entre as vias |
A “meia-vida” de ≈8 dias nesses estudos reflete a liberação lenta a partir do local da injeção, e não a rapidez com que o corpo elimina o próprio estradiol. O achado da via subcutânea vem do anticoncepcional combinado. A bula do Depo-Estradiol continua especificando somente o uso intramuscular.
Os dados clínicos da bula se encaixam na mesma escala de tempo. Em mulheres na menopausa, uma dose única de 5 mg produziu um efeito estrogênico nos esfregaços vaginais que durou cerca de 3–4 semanas. Os fogachos melhoraram em 1–5 dias e o alívio se manteve por 1–8 semanas, cerca de 5 semanas em média (bula da FDA).
Uso médico aprovado
A bula do Depo-Estradiol abrange duas indicações (bula da FDA):
| Indicação | Dose em bula |
|---|---|
| Sintomas vasomotores (fogachos) moderados a graves da menopausa | 1–5 mg IM a cada 3–4 semanas, a menor dose que controle os sintomas |
| Hipoestrogenismo por hipogonadismo (mulheres) | 1,5–2 mg IM por mês |
A bula acrescenta várias condições:
- Uma mulher com útero deve tomar também um progestagênio para reduzir o risco de câncer de endométrio. Uma mulher sem útero não precisa.
- O tratamento deve usar a menor dose eficaz pelo menor tempo possível. A cada 3–6 meses, deve-se tentar reduzir ou interromper o tratamento.
- A dosagem deve ser orientada pela resposta clínica, e não pelos níveis séricos de estradiol ou FSH.
O Drugs@FDA lista o Depo-Estradiol sob a ANDA 085470, com um produto de 5 mg/mL ainda comercializado (Drugs@FDA). É o único produto acabado de cipionato de estradiol nos EUA; o valerato de estradiol, por outro lado, também está disponível como genérico (Misakian et al., JCEM 2025).
O que a pesquisa mostra
Sintomas da menopausa
Não há ensaios randomizados modernos do cipionato de estradiol para fogachos. A evidência específica deste produto são os dados comparativos antigos da bula, que constataram efeitos qualitativamente iguais aos de outros ésteres de estradiol, com alívio de cerca de 5 semanas por dose de 5 mg. A maior parte do que se sabe sobre os riscos e benefícios do estrogênio na menopausa vem de estudos com outros produtos, principalmente estrogênios conjugados orais (veja Efeitos colaterais).
Anticoncepção injetável mensal
Combinado com 25 mg de MPA, o cipionato de estradiol 5 mg foi testado como anticoncepcional mensal em grandes estudos. A principal função do estrogênio é produzir sangramentos regulares e previsíveis.
| Estudo | Desenho e tamanho | Taxa de gravidez, primeiro ano | Observações |
|---|---|---|---|
| Força-Tarefa da OMS, HRP112 (Contraception 1989) | Randomizado, 12 países, 2320 mulheres por braço vs. um injetável de noretisterona/valerato | Não relatada neste artigo sobre padrão de sangramento | Cerca de 70% das usuárias tiveram um padrão de sangramento regular semelhante ao de ciclos sem tratamento |
| Lunelle Study Group (Kaunitz et al., Contraception 1999) | Aberto, não randomizado; 782 usuárias da injeção vs. 321 usuárias da pílula; 60 semanas | 0 gestações em 8008 ciclos | 2,5% interromperam por sangramento irregular; 55,5% concluíram o estudo |
| Sang et al. (Contraception 1995) | Fase III em mulheres chinesas; 990 com Cyclofem | 0% | 19,1% interromperam por qualquer motivo em um ano |
A FDA aprovou o Lunelle (NDA 020874) em 5 de outubro de 2000 (Drugs@FDA). Ele foi recolhido em 2002 (Cockey, AWHONN Lifelines 2002) e hoje consta como descontinuado.
Terapia hormonal de afirmação de gênero (off-label)
Os ésteres injetáveis de estradiol são amplamente usados na terapia hormonal feminizante, e a diretriz da Endocrine Society os lista como opções (Hembree et al., JCEM 2017). Esse uso não consta na bula do Depo-Estradiol. Uma revisão de escopo de 2024 resumiu as doses iniciais da diretriz como 2–10 mg por semana ou 5–30 mg a cada 2 semanas de cipionato ou valerato. Ela concluiu que essas doses provavelmente são altas demais e sugeriu começar com 5 mg por semana ou menos (Rothman et al., Endocr Pract 2024).
O maior conjunto de dados é um estudo retrospectivo com 562 adultos em seis centros dos EUA (Misakian et al., JCEM 2025):
| Achado | Resultado |
|---|---|
| Éster usado | 92% valerato, 8% cipionato (45 pacientes) |
| Pessoas com injeção semanal na faixa da diretriz de 100–200 pg/mL | 27,5% (131 pacientes) |
| Dose semanal mediana nesse grupo | 4,0 mg (IIQ 3,0–5,0 mg) |
| Pacientes acima de 200 pg/mL | A maioria |
| Cipionato vs. valerato, IM vs. SC | Sem diferenças significativas nos níveis de estradiol |
Como apenas 45 pacientes usaram cipionato, o estudo teve poder limitado para detectar diferenças entre os ésteres. Uma análise complementar de 357 pessoas com injeção semanal constatou que o estradiol injetável sozinho suprimiu a testosterona abaixo de 50 ng/dL em 82,6% dos pacientes, de forma semelhante ao estradiol mais um antiandrogênico (Misakian et al., Endocr Pract 2025).
Efeitos colaterais e riscos
Advertência em destaque
A advertência em destaque da bula cobre três pontos (bula da FDA):
- Os estrogênios aumentam o risco de câncer de endométrio. Sangramento vaginal anormal persistente ou recorrente precisa ser investigado.
- Estrogênios com ou sem progestagênios não devem ser usados para prevenir doença cardiovascular.
- Estrogênio mais progestagênio aumentou os riscos de infarto, AVC (acidente vascular cerebral), câncer de mama invasivo, coágulos sanguíneos e, em mulheres com 65 anos ou mais, demência provável.
Esses números vêm da Women’s Health Initiative (WHI), que testou estrogênios conjugados orais 0,625 mg mais MPA 2,5 mg por dia, e não cipionato de estradiol. A bula afirma que, na ausência de dados comparáveis, os riscos de outros estrogênios “devem ser presumidos semelhantes”. Resultados selecionados do braço estrogênio mais progestagênio da WHI (16.608 mulheres de 50–79 anos, 5,2 anos):
| Evento | Risco relativo (IC de 95%) | Por 10.000 mulheres-ano, placebo vs. hormônio |
|---|---|---|
| Eventos de doença coronariana | 1,29 (1,02–1,63) | 30 vs. 37 |
| AVC | 1,41 (1,07–1,85) | 21 vs. 29 |
| Embolia pulmonar | 2,13 (1,39–3,25) | 8 vs. 16 |
| Trombose venosa profunda | 2,07 (1,49–2,87) | 13 vs. 26 |
| Câncer de mama invasivo | 1,26 (1,00–1,59) | 30 vs. 38 |
| Fratura de quadril | 0,66 (0,45–0,98) | 15 vs. 10 |
| Câncer colorretal | 0,63 (0,43–0,92) | 16 vs. 10 |
No subestudo de memória da WHI, a demência provável ocorreu em 45 vs. 22 por 10.000 mulheres-ano (risco relativo 2,05, IC de 95% 1,21–3,48) em mulheres com 65 anos ou mais.
Câncer
- Câncer de endométrio: em mulheres com útero, o estrogênio sem oposição aumentou o risco de 2 a 12 vezes, e de 15 a 24 vezes com uso por 5–10 anos ou mais. O excesso de risco persistiu por pelo menos 8–15 anos após a interrupção. Adicionar um progestagênio reduz a taxa de hiperplasia endometrial.
- Câncer de mama: na WHI, estrogênio mais progestagênio aumentou o risco de câncer de mama invasivo (30 vs. 38 por 10.000 mulheres-ano), enquanto estrogênios conjugados sozinhos não o aumentaram (RR 0,80). Estudos observacionais encontraram um risco menor, mas ainda elevado, com estrogênio isolado após vários anos de uso.
- Câncer de ovário: o resultado do braço estrogênio mais progestagênio da WHI não foi estatisticamente significativo (RR 1,58, IC de 95% 0,77–3,24).
Coágulos sanguíneos e risco cardiovascular
A bula recomenda interromper o estrogênio imediatamente se ocorrer ou houver suspeita de infarto, AVC ou coágulo sanguíneo. Se possível, ele deve ser interrompido 4–6 semanas antes de cirurgias associadas a risco de coágulos, ou durante imobilização prolongada.
Em homens, a bula observa que doses altas de estrogênio (5 mg de estrogênios conjugados por dia, como usado antigamente para câncer de próstata) aumentaram os infartos não fatais, a embolia pulmonar e a tromboflebite em um grande estudo prospectivo.
Outros riscos na bula
- Doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia, aumentada de 2 a 4 vezes em mulheres na pós-menopausa.
- Pancreatite em pessoas com triglicerídeos altos preexistentes.
- Aumento da pressão arterial (raro, idiossincrático) e retenção de líquidos.
- Aumento da globulina ligadora de tiroxina, de modo que pessoas que usam hormônio tireoidiano podem precisar de uma dose maior.
- Trombose vascular da retina; piora de angioedema hereditário, asma, epilepsia, enxaqueca, lúpus e porfiria.
- Efeitos comuns: dor de cabeça, dor nas mamas, sangramento irregular ou escape, cólicas abdominais e inchaço, náusea.
Interações medicamentosas
Como o estradiol é parcialmente metabolizado pela CYP3A4 (bula da FDA):
- Indutores como erva-de-são-joão, fenobarbital, carbamazepina e rifampicina podem reduzir os níveis de estrogênio e enfraquecer seu efeito.
- Inibidores como eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir e suco de toranja podem aumentar os níveis de estrogênio e os efeitos colaterais.
Quem não deve usar
A bula lista estas contraindicações:
- sangramento genital anormal sem diagnóstico;
- câncer de mama conhecido ou suspeito, ou outro câncer dependente de estrogênio;
- trombose venosa profunda ou embolia pulmonar ativa ou prévia;
- AVC ou infarto, ativo ou aproximadamente no último ano;
- disfunção ou doença hepática;
- gravidez conhecida ou suspeita;
- hipersensibilidade a qualquer componente.
Monitoramento
| O quê | Fonte e momento |
|---|---|
| Necessidade de continuar o tratamento | Reavaliar a cada 3–6 meses (bula) |
| Exame das mamas e mamografia | Exame anual; mamografia conforme idade e risco (bula) |
| Pressão arterial | Em intervalos regulares (bula) |
| Biópsia endometrial | Em caso de sangramento anormal persistente ou recorrente (bula) |
| Estradiol e testosterona na terapia de afirmação de gênero | Faixas da diretriz de 100–200 pg/mL de estradiol e testosterona abaixo de 50 ng/dL; os níveis devem ser interpretados considerando o dia desde a última injeção (Misakian et al., JCEM 2025) |
Situação regulatória
- EUA: estrogênio vendido somente com receita. O cipionato de estradiol não está entre os esteroides anabolizantes listados na Lista III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
- Esporte: o estradiol não consta na Lista Proibida 2026 da WADA. A lista proíbe, porém, substâncias antiestrogênicas, incluindo inibidores da aromatase e SERMs, em S4.2.
Pontos principais
- Estradiol em um éster de liberação lenta. Cerca de 69% dos miligramas indicados são estradiol. O éster apenas define a velocidade com que ele sai do depósito oleoso.
- O mais lento dos ésteres comuns. Uma dose de 5 mg atinge o pico em cerca de 2–4 dias e eleva os níveis por cerca de 11 dias, por mais tempo e com pico mais baixo que o valerato ou o benzoato.
- Uso aprovado restrito. A bula abrange fogachos da menopausa (1–5 mg a cada 3–4 semanas) e hipogonadismo em mulheres (1,5–2 mg por mês). O uso na afirmação de gênero é off-label.
- Advertência em destaque válida para toda a classe. Os riscos de câncer de endométrio, coágulos, AVC, câncer de mama e demência são extrapolados de estudos com outros estrogênios. Mulheres com útero precisam de um progestagênio.
- As doses na prática costumam ser altas demais. No maior estudo dos EUA sobre estradiol injetável na terapia de afirmação de gênero, a maioria dos pacientes tinha níveis acima de 200 pg/mL.
Fontes
- Pharmacia & Upjohn Company LLC (Pfizer). Depo-Estradiol (estradiol cypionate injection, USP), informações de prescrição, revisadas em fevereiro de 2024. DailyMed; Drugs@FDA, ANDA 085470.
- National Center for Biotechnology Information. Estradiol cypionate, PubChem CID 9403; Estradiol, PubChem CID 5757. PubChem; PubChem.
- Oriowo MA, Landgren BM, Stenström B, Diczfalusy E. A comparison of the pharmacokinetic properties of three estradiol esters. Contraception. 1980;21(4):415–424. PubMed.
- Rahimy MH, Ryan KK, Hopkins NK. Lunelle monthly contraceptive injection (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension): steady-state pharmacokinetics of MPA and E2 in surgically sterile women. Contraception. 1999;60(4):209–214. PubMed.
- Thurman A, Kimble T, Hall P, et al. Medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension (Cyclofem) monthly contraceptive injection: steady-state pharmacokinetics. Contraception. 2013;87(6):738–743. PubMed.
- Sierra-Ramírez JA, Lara-Ricalde R, Lujan M, et al. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics after subcutaneous and intramuscular administration of medroxyprogesterone acetate (25 mg) and estradiol cypionate (5 mg). Contraception. 2011;84(6):565–570. PubMed.
- World Health Organization Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation. A multicentred phase III comparative study of two hormonal contraceptive preparations given once-a-month by intramuscular injection. II. The comparison of bleeding patterns. Contraception. 1989;40(5):531–551. PubMed.
- Kaunitz AM, Garceau RJ, Cromie MA. Comparative safety, efficacy, and cycle control of Lunelle monthly contraceptive injection (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension) and Ortho-Novum 7/7/7 oral contraceptive (norethindrone/ethinyl estradiol triphasic). Lunelle Study Group. Contraception. 1999;60(4):179–187. PubMed.
- Sang GW, Shao QX, Ge RS, et al. A multicentred phase III comparative clinical trial of Mesigyna, Cyclofem and Injectable No. 1 given monthly by intramuscular injection to Chinese women. I. Contraceptive efficacy and side effects. Contraception. 1995;51(3):167–183. PubMed.
- US Food and Drug Administration. Lunelle (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate), NDA 020874. Drugs@FDA.
- Cockey CD. Injectable Lunelle contraceptive being recalled. AWHONN Lifelines. 2002;6(6):499. PubMed.
- Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, et al. Endocrine treatment of gender-dysphoric/gender-incongruent persons: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):3869–3903. PubMed.
- Rothman MS, Ariel D, Kelley C, et al. The use of injectable estradiol in transgender and gender diverse adults: a scoping review of dose and serum estradiol levels. Endocr Pract. 2024;30(9):870–878. PubMed.
- Misakian AL, Kelley CE, Sullivan EA, et al. Injectable estradiol use in transgender and gender-diverse individuals throughout the United States. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(9):e2898–e2907. PubMed.
- Misakian AL, Ariel D, Sullivan EA, et al. Injectable estradiol monotherapy effectively suppresses testosterone in gender-affirming hormone therapy. Endocr Pract. 2025;31(11):1462–1469. PubMed.
- Electronic Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Lista Proibida 2026 da WADA.