Le cypionate d’estradiol est de l’estradiol, le principal œstrogène humain, auquel est fixé un ester cyclopentylpropionate. L’ester lui permet de rester dans un dépôt huileux après injection intramusculaire et d’être libéré lentement sur une à plusieurs semaines. Aux États-Unis, il est commercialisé sous le nom de Depo-Estradiol de Pfizer, une injection à 5 mg/mL autorisée pour les bouffées de chaleur de la ménopause et pour le déficit en œstrogènes dû à un hypogonadisme.
Il a aussi constitué la moitié d’un contraceptif injectable mensuel (Lunelle aux États-Unis, Cyclofem ailleurs), et c’est l’un des deux esters injectables d’estradiol utilisés hors AMM dans l’hormonothérapie féminisante d’affirmation de genre. Le fait le plus important : comme tout œstrogène systémique aux États-Unis, il porte un avertissement encadré (boxed warning) concernant le cancer de l’endomètre, les maladies cardiovasculaires, le cancer du sein et la démence, fondé en grande partie sur des essais menés avec d’autres œstrogènes.
Cette page résume ce que rapportent la notice de la FDA (agence américaine du médicament), les études pharmacocinétiques et les essais cliniques. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.
| Propriété | Détail |
|---|---|
| Classe médicamenteuse | Œstrogène ; ester du 17β-estradiol |
| Marque / autorisation | Depo-Estradiol (Pharmacia & Upjohn, une société de Pfizer), ANDA 085470 |
| Voie | Intramusculaire uniquement (notice) |
| Dosage | 5 mg/mL dans de l’huile de coton, flacon de 5 mL |
| Dose selon la notice | 1–5 mg toutes les 3–4 semaines (ménopause) ; 1,5–2 mg par mois (hypogonadisme) |
| Demi-vie | Non indiquée dans la notice ; demi-vie terminale de l’estradiol ≈8 jours après une dose de 5 mg (étude Lunelle) |
| Teneur en estradiol | Environ 69 % du poids de l’ester (5 mg d’ester ≈ 3,4 mg d’estradiol) |
| Statut aux États-Unis | Sur ordonnance uniquement ; pas une substance contrôlée |
| Statut AMA | Ne figure pas sur la Liste des interdictions 2026 (les anti-œstrogènes, eux, y figurent, sous S4.2) |
Qu’est-ce que c’est
Chimiquement, le cypionate d’estradiol est le 17-cyclopentanepropionate d’estradiol, de formule C₂₆H₃₆O₃ et de masse molaire 396,6 g/mol (notice de la FDA ; PubChem). L’estradiol seul pèse 272,4 g/mol (PubChem). L’ester représente donc environ 31 % du poids, si bien qu’une injection de 5 mg apporte environ 3,4 mg d’estradiol.
L’ester n’a aucune activité hormonale propre. Des estérases le détachent et libèrent de l’estradiol ordinaire, qui agit ensuite sur les deux récepteurs des œstrogènes dans l’utérus, le sein, l’os, le cerveau et d’autres tissus. L’estradiol exerce aussi un rétrocontrôle sur l’hypophyse et abaisse la LH et la FSH, les hormones qui pilotent les ovaires et les testicules (notice de la FDA). Il s’agit du même ester cyclopentylpropionate que celui du cypionate de testostérone.
La formulation de la notice contient, par mL :
| Composant | Quantité |
|---|---|
| Cypionate d’estradiol | 5 mg |
| Chlorobutanol anhydre (conservateur, un dérivé du chloral) | 5,4 mg |
| Huile de coton (excipient) | 913 mg |
La notice avertit que le chlorobutanol « peut entraîner une accoutumance ». Des cristaux peuvent se former si le flacon est conservé au froid ; la notice indique que le réchauffer et l’agiter devrait les redissoudre.
Comparaison avec d’autres esters d’estradiol
La seule comparaison cinétique directe a administré à des femmes une dose intramusculaire unique de 5 mg de l’un de trois esters dans de l’huile d’arachide (Oriowo et al., Contraception 1980). Les 29 femmes prenaient toutes un contraceptif oral combiné pour supprimer leurs propres œstrogènes.
| Ester | n | Délai jusqu’au pic d’estradiol | Durée d’élévation des taux d’œstrogènes |
|---|---|---|---|
| Benzoate | 10 | ≈2 jours | 4–5 jours |
| Valérate | 9 | ≈2 jours | 7–8 jours |
| Cypionate | 10 | ≈4 jours | ≈11 jours |
Le cypionate a donné des pics significativement plus bas que les deux autres esters et la durée la plus longue. Aucune femme, dans aucun groupe, n’avait encore des taux élevés deux semaines après l’injection. Les auteurs ont jugé le valérate le plus prévisible des trois. Voir les pages distinctes sur le valérate d’estradiol et l’estradiol topique.
Pharmacocinétique
La notice ne donne aucune demi-vie. Elle indique seulement que les injections huileuses d’esters d’estradiol sont « absorbées sur plusieurs semaines », et que l’estradiol est ensuite pris en charge comme l’estradiol propre à l’organisme (notice de la FDA) :
- il circule principalement lié à la SHBG et à l’albumine ;
- le foie le convertit de façon réversible en estrone, et tous deux en estriol, le principal métabolite urinaire ;
- il est en partie métabolisé par l’enzyme hépatique CYP3A4 ;
- il subit un cycle entérohépatique via des conjugués sulfates et glucuronides.
Les meilleures données chiffrées proviennent d’études du contraceptif mensuel associant 5 mg de cypionate d’estradiol et 25 mg d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) :
| Étude | Plan | Pic d’estradiol | Délai jusqu’au pic | Autres résultats |
|---|---|---|---|---|
| Rahimy et al. 1999 | 14 femmes stérilisées chirurgicalement, 3 injections mensuelles | 247 pg/mL (moyenne) | ≈2 jours | Demi-vie terminale ≈8 jours ; retour à l’état initial en ≈14 jours ; creux au jour 28 de 40–55 pg/mL ; pas d’accumulation |
| Thurman et al. 2013 | 15 femmes stérilisées chirurgicalement, 3 injections mensuelles | 254 pg/mL (moyenne) | 3,3 jours | Pas d’accumulation à l’état d’équilibre |
| Sierra-Ramírez et al. 2011 | 30 femmes randomisées entre injection sous-cutanée et intramusculaire | Similaire selon la voie | Similaire selon la voie | Pic, ASC et demi-vies ne différaient pas selon la voie |
La « demi-vie » d’environ 8 jours de ces études reflète la libération lente depuis le site d’injection, et non la vitesse à laquelle l’organisme élimine l’estradiol lui-même. Le résultat sous-cutané provient du contraceptif combiné. La notice de Depo-Estradiol prévoit toujours un usage intramusculaire uniquement.
Les données cliniques de la notice correspondent à la même échelle de temps. Chez les femmes ménopausées, une dose unique de 5 mg a produit un effet œstrogénique sur les frottis vaginaux d’environ 3–4 semaines. Les bouffées de chaleur se sont atténuées en 1–5 jours et sont restées soulagées pendant 1–8 semaines, environ 5 semaines en moyenne (notice de la FDA).
Usage médical autorisé
La notice de Depo-Estradiol couvre deux indications (notice de la FDA) :
| Indication | Dose de la notice |
|---|---|
| Symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) modérés à sévères de la ménopause | 1–5 mg IM toutes les 3–4 semaines, à la dose la plus faible qui contrôle les symptômes |
| Hypoœstrogénie due à un hypogonadisme (femmes) | 1,5–2 mg IM par mois |
La notice ajoute plusieurs conditions :
- Une femme ayant un utérus doit aussi prendre un progestatif pour réduire le risque de cancer de l’endomètre. Une femme sans utérus n’en a pas besoin.
- Le traitement doit utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte. Des tentatives de diminution ou d’arrêt doivent être faites tous les 3–6 mois.
- La posologie doit être guidée par la réponse clinique plutôt que par les taux sériques d’estradiol ou de FSH.
Drugs@FDA répertorie Depo-Estradiol sous l’ANDA 085470, avec un produit à 5 mg/mL toujours commercialisé (Drugs@FDA). C’est le seul produit fini à base de cypionate d’estradiol aux États-Unis ; le valérate d’estradiol, en revanche, existe aussi en génériques (Misakian et al., JCEM 2025).
Ce que montre la recherche
Symptômes de la ménopause
Il n’existe aucun essai randomisé moderne du cypionate d’estradiol pour les bouffées de chaleur. Les données propres à ce produit sont les anciennes données comparatives de la notice, qui ont trouvé ses effets qualitativement identiques à ceux des autres esters d’estradiol, avec un soulagement d’environ 5 semaines par dose de 5 mg. L’essentiel de ce que l’on sait des risques et des bénéfices des œstrogènes à la ménopause provient d’essais menés avec d’autres produits, principalement les œstrogènes conjugués oraux (voir Effets indésirables).
Contraception injectable mensuelle
Associé à 25 mg de MPA, le cypionate d’estradiol à 5 mg a été testé comme contraceptif mensuel dans de grands essais. Le rôle principal de l’œstrogène est d’obtenir des saignements réguliers et prévisibles.
| Essai | Plan et taille | Taux de grossesse, première année | Remarques |
|---|---|---|---|
| WHO Task Force, HRP112 (Contraception 1989) | Randomisé, 12 pays, 2320 femmes par bras vs un injectable noréthistérone/valérate | Non rapporté dans cet article sur les profils de saignement | Environ 70 % des utilisatrices avaient un profil de saignement régulier semblable à celui de cycles non traités |
| Lunelle Study Group (Kaunitz et al., Contraception 1999) | Ouvert, non randomisé ; 782 utilisatrices de l’injection vs 321 utilisatrices de la pilule ; 60 semaines | 0 grossesse sur 8008 cycles | 2,5 % ont arrêté en raison de saignements irréguliers ; 55,5 % ont terminé l’essai |
| Sang et al. (Contraception 1995) | Phase III chez des femmes chinoises ; 990 sous Cyclofem | 0 % | 19,1 % ont arrêté pour une raison quelconque à un an |
La FDA a approuvé Lunelle (NDA 020874) le 5 octobre 2000 (Drugs@FDA). Il a été rappelé en 2002 (Cockey, AWHONN Lifelines 2002) et figure désormais comme arrêté.
Hormonothérapie d’affirmation de genre (hors AMM)
Les esters injectables d’estradiol sont largement utilisés dans l’hormonothérapie féminisante, et les recommandations de l’Endocrine Society les citent parmi les options (Hembree et al., JCEM 2017). Cet usage ne figure pas dans la notice de Depo-Estradiol. Une revue exploratoire de 2024 a résumé les doses initiales des recommandations à 2–10 mg par semaine ou 5–30 mg toutes les 2 semaines de cypionate ou de valérate. Elle a conclu que ces doses sont probablement trop élevées et a suggéré de commencer à 5 mg par semaine ou moins (Rothman et al., Endocr Pract 2024).
Le plus grand ensemble de données est une étude rétrospective portant sur 562 adultes dans six centres américains (Misakian et al., JCEM 2025) :
| Résultat | Valeur |
|---|---|
| Ester utilisé | 92 % valérate, 8 % cypionate (45 patients) |
| Injections hebdomadaires dans la plage des recommandations de 100–200 pg/mL | 27,5 % (131 patients) |
| Dose hebdomadaire médiane dans ce groupe | 4,0 mg (IIQ 3,0–5,0 mg) |
| Patients au-dessus de 200 pg/mL | La majorité |
| Cypionate vs valérate, IM vs SC | Pas de différence significative des taux d’estradiol |
Comme seuls 45 patients utilisaient le cypionate, l’étude avait une puissance limitée pour détecter des différences entre esters. Une analyse complémentaire de 357 personnes recevant des injections hebdomadaires a montré que l’estradiol injectable seul abaissait la testostérone sous 50 ng/dL chez 82,6 % des patients, de façon similaire à l’estradiol associé à un antiandrogène (Misakian et al., Endocr Pract 2025).
Effets indésirables et risques
Avertissement encadré
L’avertissement encadré de la notice couvre trois points (notice de la FDA) :
- Les œstrogènes augmentent le risque de cancer de l’endomètre. Des saignements vaginaux anormaux persistants ou récidivants doivent être explorés.
- Les œstrogènes, avec ou sans progestatifs, ne doivent pas être utilisés pour prévenir les maladies cardiovasculaires.
- L’association œstrogène plus progestatif a augmenté les risques d’infarctus du myocarde, d’AVC (accident vasculaire cérébral), de cancer du sein invasif, de caillots sanguins et, chez les femmes de 65 ans et plus, de démence probable.
Ces chiffres proviennent de la Women’s Health Initiative (WHI), qui a testé des œstrogènes conjugués oraux à 0,625 mg plus MPA 2,5 mg par jour, et non le cypionate d’estradiol. La notice précise qu’en l’absence de données comparables, les risques des autres œstrogènes « doivent être présumés similaires ». Résultats choisis du bras œstrogène plus progestatif de la WHI (16 608 femmes de 50–79 ans, 5,2 ans) :
| Événement | Risque relatif (IC à 95 %) | Pour 10 000 années-femmes, placebo vs hormone |
|---|---|---|
| Événements coronariens | 1,29 (1,02–1,63) | 30 vs 37 |
| AVC | 1,41 (1,07–1,85) | 21 vs 29 |
| Embolie pulmonaire | 2,13 (1,39–3,25) | 8 vs 16 |
| Thrombose veineuse profonde | 2,07 (1,49–2,87) | 13 vs 26 |
| Cancer du sein invasif | 1,26 (1,00–1,59) | 30 vs 38 |
| Fracture de la hanche | 0,66 (0,45–0,98) | 15 vs 10 |
| Cancer colorectal | 0,63 (0,43–0,92) | 16 vs 10 |
Dans la sous-étude sur la mémoire de la WHI, une démence probable est survenue chez 45 vs 22 pour 10 000 années-femmes (risque relatif 2,05, IC à 95 % 1,21–3,48) chez les femmes de 65 ans et plus.
Cancer
- Cancer de l’endomètre : chez les femmes ayant un utérus, les œstrogènes seuls (non compensés) ont multiplié le risque par 2 à 12, et par 15 à 24 en cas d’utilisation pendant 5–10 ans ou plus. L’excès de risque a persisté au moins 8–15 ans après l’arrêt. L’ajout d’un progestatif réduit le taux d’hyperplasie de l’endomètre.
- Cancer du sein : dans la WHI, l’association œstrogène plus progestatif a augmenté le risque de cancer du sein invasif (30 vs 38 pour 10 000 années-femmes), alors que les œstrogènes conjugués seuls ne l’ont pas fait (RR 0,80). Des études observationnelles ont trouvé un risque plus faible mais toujours accru avec les œstrogènes seuls après plusieurs années d’utilisation.
- Cancer de l’ovaire : le résultat de la WHI pour l’association œstrogène plus progestatif n’était pas statistiquement significatif (RR 1,58, IC à 95 % 0,77–3,24).
Caillots sanguins et risque cardiovasculaire
La notice recommande d’arrêter immédiatement les œstrogènes en cas d’infarctus, d’AVC ou de caillot sanguin, survenu ou suspecté. Si possible, ils doivent être arrêtés 4–6 semaines avant une intervention chirurgicale associée à un risque de caillot, ou pendant une immobilisation prolongée.
Chez l’homme, la notice signale que de fortes doses d’œstrogènes (5 mg d’œstrogènes conjugués par jour, comme autrefois dans le cancer de la prostate) ont augmenté les infarctus non mortels, les embolies pulmonaires et les thrombophlébites dans un grand essai prospectif.
Autres risques mentionnés dans la notice
- Maladie de la vésicule biliaire nécessitant une chirurgie, multipliée par 2 à 4 chez les femmes ménopausées.
- Pancréatite chez les personnes ayant déjà des triglycérides élevés.
- Hausse de la pression artérielle (rare, idiosyncrasique) et rétention hydrique.
- Augmentation de la globuline liant la thyroxine ; les personnes sous hormone thyroïdienne peuvent donc avoir besoin d’une dose plus élevée.
- Thrombose vasculaire rétinienne ; aggravation de l’angio-œdème héréditaire, de l’asthme, de l’épilepsie, de la migraine, du lupus et de la porphyrie.
- Effets fréquents : maux de tête, douleurs mammaires, saignements irréguliers ou spotting, crampes et ballonnements abdominaux, nausées.
Interactions médicamenteuses
Comme l’estradiol est en partie métabolisé par le CYP3A4 (notice de la FDA) :
- Les inducteurs comme le millepertuis, le phénobarbital, la carbamazépine et la rifampicine peuvent abaisser les taux d’œstrogènes et affaiblir leur effet.
- Les inhibiteurs comme l’érythromycine, la clarithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux d’œstrogènes et les effets indésirables.
Qui ne doit pas l’utiliser
La notice énumère ces contre-indications :
- saignements génitaux anormaux non diagnostiqués ;
- cancer du sein connu ou suspecté, ou autre cancer œstrogénodépendant ;
- thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire, active ou antérieure ;
- AVC ou infarctus du myocarde, actif ou survenu au cours de l’année écoulée environ ;
- dysfonctionnement ou maladie du foie ;
- grossesse connue ou suspectée ;
- hypersensibilité à l’un des composants.
Surveillance
| Quoi | Source et calendrier |
|---|---|
| Nécessité de poursuivre le traitement | Réévaluer tous les 3–6 mois (notice) |
| Examen des seins et mammographie | Examen annuel ; mammographie selon l’âge et le risque (notice) |
| Pression artérielle | À intervalles réguliers (notice) |
| Prélèvement endométrial | En cas de saignements anormaux persistants ou récidivants (notice) |
| Estradiol et testostérone dans la thérapie d’affirmation de genre | Plages des recommandations de 100–200 pg/mL pour l’estradiol et testostérone inférieure à 50 ng/dL ; les taux doivent être interprétés en fonction du nombre de jours écoulés depuis la dernière injection (Misakian et al., JCEM 2025) |
Statut réglementaire
- États-Unis : œstrogène sur ordonnance uniquement. Le cypionate d’estradiol ne figure pas parmi les stéroïdes anabolisants nommés à l’annexe III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
- Sport : l’estradiol ne figure pas sur la Liste des interdictions 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage). La liste interdit en revanche les substances anti-œstrogéniques, y compris les inhibiteurs de l’aromatase et les SERM, sous S4.2.
Points clés
- De l’estradiol sur un ester à libération lente. Environ 69 % des milligrammes indiqués sont de l’estradiol. L’ester ne fait que déterminer la vitesse à laquelle il quitte le dépôt huileux.
- Le plus lent des esters courants. Une dose de 5 mg atteint son pic en environ 2–4 jours et élève les taux pendant environ 11 jours, plus longtemps et avec un pic plus bas que le valérate ou le benzoate.
- Un usage autorisé restreint. La notice couvre les bouffées de chaleur de la ménopause (1–5 mg toutes les 3–4 semaines) et l’hypogonadisme chez la femme (1,5–2 mg par mois). L’usage dans l’affirmation de genre est hors AMM.
- Un avertissement encadré commun à la classe. Les risques de cancer de l’endomètre, de caillots, d’AVC, de cancer du sein et de démence sont extrapolés à partir d’essais menés avec d’autres œstrogènes. Les femmes ayant un utérus ont besoin d’un progestatif.
- Les doses utilisées en pratique sont souvent trop élevées. Dans la plus grande étude américaine sur l’estradiol injectable dans la thérapie d’affirmation de genre, la plupart des patients avaient des taux supérieurs à 200 pg/mL.
Sources
- Pharmacia & Upjohn Company LLC (Pfizer). Depo-Estradiol (estradiol cypionate injection, USP), notice américaine (prescribing information), révisée en février 2024. DailyMed ; Drugs@FDA, ANDA 085470.
- National Center for Biotechnology Information. Estradiol cypionate, PubChem CID 9403 ; Estradiol, PubChem CID 5757. PubChem ; PubChem.
- Oriowo MA, Landgren BM, Stenström B, Diczfalusy E. A comparison of the pharmacokinetic properties of three estradiol esters. Contraception. 1980;21(4):415–424. PubMed.
- Rahimy MH, Ryan KK, Hopkins NK. Lunelle monthly contraceptive injection (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension): steady-state pharmacokinetics of MPA and E2 in surgically sterile women. Contraception. 1999;60(4):209–214. PubMed.
- Thurman A, Kimble T, Hall P, et al. Medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension (Cyclofem) monthly contraceptive injection: steady-state pharmacokinetics. Contraception. 2013;87(6):738–743. PubMed.
- Sierra-Ramírez JA, Lara-Ricalde R, Lujan M, et al. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics after subcutaneous and intramuscular administration of medroxyprogesterone acetate (25 mg) and estradiol cypionate (5 mg). Contraception. 2011;84(6):565–570. PubMed.
- World Health Organization Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation. A multicentred phase III comparative study of two hormonal contraceptive preparations given once-a-month by intramuscular injection. II. The comparison of bleeding patterns. Contraception. 1989;40(5):531–551. PubMed.
- Kaunitz AM, Garceau RJ, Cromie MA. Comparative safety, efficacy, and cycle control of Lunelle monthly contraceptive injection (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension) and Ortho-Novum 7/7/7 oral contraceptive (norethindrone/ethinyl estradiol triphasic). Lunelle Study Group. Contraception. 1999;60(4):179–187. PubMed.
- Sang GW, Shao QX, Ge RS, et al. A multicentred phase III comparative clinical trial of Mesigyna, Cyclofem and Injectable No. 1 given monthly by intramuscular injection to Chinese women. I. Contraceptive efficacy and side effects. Contraception. 1995;51(3):167–183. PubMed.
- US Food and Drug Administration. Lunelle (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate), NDA 020874. Drugs@FDA.
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- Electronic Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Liste des interdictions 2026 de l’AMA.