O valerato de estradiol é o estradiol, o principal estrogênio humano, ligado a um éster de ácido valérico (pentanoato). Em uma injeção oleosa, o éster retarda a liberação a partir do músculo, de modo que uma única aplicação eleva os níveis de estrogênio por cerca de uma semana. Nos EUA, é vendido como injeção intramuscular sob a marca Delestrogen e como genérico, e faz parte do anticoncepcional oral Natazia.
A injeção é aprovada pela FDA (agência reguladora dos EUA) para sintomas da menopausa, para a deficiência de estrogênio causada por hipogonadismo, castração ou falência ovariana, e para o tratamento paliativo do câncer de próstata avançado. Também é um dos dois ésteres injetáveis usados na terapia hormonal feminizante de afirmação de gênero, em que estudos de coorte recentes sugerem que as doses das diretrizes são mais altas do que a maioria dos pacientes precisa. Não é um esteroide anabolizante, não é uma substância controlada e traz a advertência em destaque (boxed warning) comum à classe dos estrogênios.
Esta página resume o que a bula da FDA, estudos farmacocinéticos e coortes clínicas relatam. Tem finalidade apenas educativa e não constitui orientação médica.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do fármaco | Estrogênio (éster de 17β-estradiol) |
| Marca / aprovação | Delestrogen, NDA 009402 (primeira aprovação em 1954); injeções genéricas; via oral no Natazia (NDA 022252, 2010) |
| Via | Injeção intramuscular (glútea profunda) em óleo; comprimido oral no Natazia |
| Concentrações | 10, 20 e 40 mg/mL em óleo de gergelim ou de rícino |
| Dose da bula | 10–20 mg a cada 4 semanas (menopausa, hipoestrogenismo); 30 mg ou mais a cada 1–2 semanas (câncer de próstata) |
| Meia-vida | Não informada na bula; após 5 mg IM, os níveis atingem o pico em ≈2 dias e permanecem elevados por 7–8 dias |
| Teor de estradiol | ≈76% do peso do éster (10 mg de éster ≈ 7,6 mg de estradiol) |
| Situação nos EUA | Medicamento de venda sob prescrição; não é substância controlada |
| Situação na WADA | Não citado na Lista Proibida de 2026 |
O que é
Quimicamente, o valerato de estradiol é o 17-pentanoato de estradiol: fórmula C₂₃H₃₂O₃, massa molecular 356,5 g/mol (PubChem). O estradiol sozinho pesa 272,4 g/mol (PubChem). Portanto, o éster corresponde a cerca de 24% do peso, e cada 10 mg de valerato de estradiol fornecem cerca de 7,6 mg de estradiol.
O éster em si não tem atividade hormonal. Administrado por via intravenosa, o valerato de estradiol é clivado por enzimas em 17β-estradiol e ácido valérico, e o estradiol passa então a ser processado como o produzido pelo próprio corpo (Düsterberg et al., Horm Res 1985). Uma vez liberado, o estradiol se liga aos dois receptores de estrogênio nos tecidos-alvo. Ele também atua por retroalimentação sobre a hipófise, reduzindo o LH e o FSH, os hormônios que estimulam os ovários e os testículos (bula do Delestrogen).
Os produtos aprovados nos EUA existem em três concentrações, cada uma em um frasco-ampola multidose de 5 mL:
| Concentração | Óleo veículo | Outros componentes |
|---|---|---|
| 10 mg/mL | Óleo de gergelim (915 mg) | Clorobutanol 5 mg (conservante) |
| 20 mg/mL | Óleo de rícino (730 mg) | Benzoato de benzila 224 mg; álcool benzílico 20 mg |
| 40 mg/mL | Óleo de rícino (522 mg) | Benzoato de benzila 447 mg; álcool benzílico 20 mg |
A concentração de 40 mg/mL do Delestrogen agora consta como descontinuada na FDA, com uma determinação publicada no Federal Register de que ela não foi retirada por motivos de segurança ou eficácia; os frascos genéricos de 40 mg/mL continuam aprovados (Drugs@FDA, NDA 009402).
A biblioteca tem páginas separadas sobre o cipionato de estradiol, o éster injetável de ação mais longa, e sobre o estradiol tópico.
Farmacocinética
A bula diz apenas que uma única injeção intramuscular de valerato ou cipionato de estradiol “é absorvida ao longo de várias semanas”, e não informa a meia-vida. O estradiol é metabolizado principalmente no fígado, em parte pela CYP3A4, em estrona e estriol, e é excretado na urina como conjugados de sulfato e glicuronídeo.
Os dados comparativos diretos mais claros vêm de um estudo de 1980 que administrou uma dose única de 5 mg IM de um entre três ésteres de estradiol em óleo de amendoim (óleo de araquis) a mulheres cujos hormônios ovarianos próprios estavam suprimidos por um anticoncepcional oral (Oriowo et al., Contraception 1980):
| Éster (n) | Tempo até o pico de estradiol | Duração dos níveis elevados | Altura do pico |
|---|---|---|---|
| Benzoato (10) | ≈2 dias | 4–5 dias | Maior que com cipionato |
| Valerato (9) | ≈2 dias | 7–8 dias | Maior que com cipionato |
| Cipionato (10) | ≈4 dias | ≈11 dias | O mais baixo |
Duas semanas após a injeção, nenhum participante tinha estradiol ou estrona elevados com qualquer um dos três ésteres. Os autores concluíram que o valerato apresentou o perfil mais previsível. Na prática, isso significa um pico mais rápido e mais alto e uma cauda mais curta do que o cipionato na mesma dose.
A via de administração faz muita diferença:
- Injeção. O metabolismo do estradiol liberado foi o mesmo após a administração IV e IM (Düsterberg et al., Horm Res 1985).
- Oral. O valerato de estradiol oral sofre extenso metabolismo de primeira passagem no fígado, de modo que grande parte circula como estrona e sulfato de estrona, em vez de estradiol. A dosagem oral diária não causou acúmulo (mesmo estudo; bula do Delestrogen).
Uso médico aprovado
Injeção (Delestrogen e genéricos)
A bula lista quatro indicações e respectivas doses (bula do Delestrogen):
| Indicação | Dose habitual da bula |
|---|---|
| Ondas de calor moderadas a intensas da menopausa | 10–20 mg a cada 4 semanas |
| Atrofia vulvar e vaginal moderada a intensa da menopausa | 10–20 mg a cada 4 semanas (se este for o único sintoma, devem ser considerados produtos vaginais tópicos) |
| Hipoestrogenismo por hipogonadismo, castração ou falência ovariana primária | 10–20 mg a cada 4 semanas |
| Câncer de próstata avançado dependente de andrógenos (apenas paliativo) | 30 mg ou mais a cada 1–2 semanas |
A bula acrescenta várias condições de uso:
- Começar com a menor dose; a menor dose eficaz não foi determinada para nenhuma indicação.
- Mulheres com útero também devem receber um progestagênio para reduzir o risco de câncer de endométrio.
- Tentar reduzir gradualmente ou suspender a cada 3–6 meses no caso de sintomas da menopausa.
- Basear a dosagem na resposta clínica, não nos níveis séricos de estradiol ou FSH.
Oral (Natazia)
O Natazia combina valerato de estradiol com o progestagênio dienogeste em uma cartela de comprimidos anticoncepcionais orais. É aprovado para prevenir a gravidez e para tratar o sangramento menstrual intenso em mulheres que optam por um anticoncepcional oral. Em seus dois estudos pivotais, o Índice de Pearl (gestações por 100 mulheres-ano) foi de 1,64 na América do Norte e 1,04 na Europa (bula do Natazia).
O que a pesquisa mostra
Anticoncepção injetável mensal
Fora dos EUA, 5 mg de valerato de estradiol são combinados com 50 mg de enantato de noretisterona como injeção anticoncepcional mensal. Um estudo de fase III com duração de três anos acompanhou 931 mulheres em cinco países latino-americanos por 15.787 mulheres-mês (von Kesseru et al., Contraception 1994):
| Desfecho | Resultado |
|---|---|
| Gestações | 1 (0,08 por 100 mulheres-ano) |
| Amenorreia | 2,8% dos ciclos |
| Ganho de peso acima de 2 kg | 36,8% das mulheres |
| Continuidade aos 12 / 24 / 36 meses | 64,7% / 31,0% / 20,4% |
Uma revisão Cochrane de 12 estudos randomizados constatou que essa combinação causou menos descontinuação geral e sangramento mais regular do que o outro injetável mensal comercializado (acetato de medroxiprogesterona mais cipionato de estradiol), embora não em todos os estudos (Gallo et al., Cochrane 2013).
Terapia hormonal de afirmação de gênero
A diretriz de 2017 da Endocrine Society lista valerato ou cipionato de estradiol parenteral em 5–30 mg IM a cada 2 semanas ou 2–10 mg IM por semana. Ela tem como alvo estradiol de 100–200 pg/mL e testosterona abaixo de 50 ng/dL (Hembree et al., JCEM 2017, conforme resumido por Rothman et al., Transgend Health 2024 e Kanin et al., J Endocr Soc 2025). Não existe nenhum estudo randomizado de definição de dose com estradiol injetável. Os dados vêm de coortes retrospectivas, e elas mostram de forma consistente que doses na faixa inferior desse intervalo são suficientes.
| Estudo | Desenho e n | Dose | Principal achado |
|---|---|---|---|
| Kanin et al., 2025 | Retrospectivo, 29 pacientes sem tratamento prévio (28 com valerato) | Média de 4,3 mg/semana no início, 3,7 mg/semana no final | O primeiro estradiol durante o tratamento teve média de 347 pg/mL; apenas 21% estavam na meta de 100–200 pg/mL. Todos atingiram testosterona abaixo de 50 ng/dL. |
| Misakian et al., 2025 | Retrospectivo multicêntrico, 357 pacientes (valerato ou cipionato) | Mediana de 4 mg/semana | Estradiol mediano de 232 pg/mL. Testosterona abaixo de 50 ng/dL em 82,6%, com ou sem antiandrógeno. |
| Krikorian et al., 2026 | Retrospectivo, 459 pacientes por protocolo | 3 ou 4 mg/semana de valerato | Estradiol de 100–357 pg/mL em 78,3% (3 mg) e 76,0% (4 mg). Testosterona abaixo de 50 ng/dL em 83,6% e 90,0%. |
Uma revisão de escopo feita por endocrinologistas que tratam essa população concluiu que as doses iniciais da diretriz provavelmente produzem estradiol suprafisiológico durante boa parte do intervalo entre as injeções. Ela sugeriu começar com 5 mg por semana ou menos, por injeção IM ou subcutânea, e ajustar conforme os níveis (Rothman et al., Endocr Pract 2024). Em uma coorte da Mayo Clinic com 130 pacientes em uso de estradiol injetável, a administração subcutânea (mediana de 3,75 mg/semana) e a intramuscular (mediana de 4 mg/semana) resultaram em níveis de estradiol e testosterona sem diferença significativa (Herndon et al., Endocr Pract 2023). O uso subcutâneo não está descrito na bula dos EUA.
Esses estudos também mostram o ponto mais relevante para homens: o estradiol sozinho, por meio da retroalimentação sobre a hipófise, suprimiu a testosterona para menos de 50 ng/dL na maioria das pessoas com uma mediana de cerca de 4 mg por semana.
Efeitos colaterais e riscos
Advertência em destaque
A injeção traz a advertência em destaque (boxed warning) compartilhada pelos produtos à base de estrogênio (bula do Delestrogen):
- Câncer de endométrio. O estrogênio sem oposição aumenta o risco em mulheres com útero.
- Doença cardiovascular, câncer de mama e demência. Estrogênios, com ou sem progestagênios, não devem ser usados para prevenir doença cardiovascular. A advertência se baseia nos estudos da Women’s Health Initiative (WHI) com estrogênios conjugados orais, não no valerato de estradiol em si, mas a bula diz que os riscos devem ser presumidos semelhantes para outros estrogênios.
A bula reproduz os resultados da WHI com estrogênio mais progestagênio em 16.608 mulheres na pós-menopausa acompanhadas por 5,2 anos:
| Evento | Risco relativo (IC 95%) | Placebo, por 10.000 mulheres-ano | Hormônios, por 10.000 mulheres-ano |
|---|---|---|---|
| Eventos de doença coronariana | 1,29 (1,02–1,63) | 30 | 37 |
| AVC (acidente vascular cerebral) | 1,41 (1,07–1,85) | 21 | 29 |
| Embolia pulmonar | 2,13 (1,39–3,25) | 8 | 16 |
| Trombose venosa profunda | 2,07 (1,49–2,87) | 13 | 26 |
| Câncer de mama invasivo | 1,26 (1,00–1,59) | 30 | 38 |
| Fratura de quadril | 0,66 (0,45–0,98) | 15 | 10 |
No subestudo de memória da WHI em mulheres com 65 anos ou mais, demência provável foi diagnosticada em 45 vs. 22 por 10.000 mulheres-ano (RR 2,05, IC 95% 1,21–3,48).
Câncer de endométrio
O estrogênio sem oposição aumenta o risco de câncer de endométrio em cerca de 2 a 12 vezes, e em 15 a 24 vezes com uso por 5–10 anos ou mais. O risco persiste por pelo menos 8–15 anos após a interrupção. Acrescentar um progestagênio reduz a taxa de hiperplasia endometrial, uma possível precursora.
Coágulos sanguíneos
Os estrogênios aumentam os fatores de coagulação e reduzem a antitrombina. A bula recomenda suspender os estrogênios, quando possível, pelo menos 4–6 semanas antes de cirurgias associadas a risco de coágulos ou durante imobilização prolongada.
Os dados em mulheres trans são observacionais e não específicos do éster valerato:
- Uma metanálise estimou a tromboembolia venosa em 2,3 por 1000 pessoas-ano (IC 95% 0,8–6,9), com alta heterogeneidade entre os estudos (Khan et al., Clin Chem 2019).
- Em uma coorte da Kaiser Permanente com 2842 beneficiárias transfemininas, o excesso de risco de tromboembolia venosa em 8 anos foi de 16,7 por 1000 pessoas em comparação com homens cisgênero (IC 95% 6,4–27,5) (Getahun et al., Ann Intern Med 2018).
Uso em homens em doses altas
Para o câncer de próstata, a bula observa que doses altas de estrogênio (5 mg de estrogênios conjugados por dia) aumentaram infarto não fatal, embolia pulmonar e tromboflebite em um grande estudo com homens. Sensibilidade e aumento das mamas, retenção de líquidos e alterações da libido constam como reações adversas. O estrogênio também suprime o LH e o FSH e, com eles, a produção de testosterona do próprio corpo.
Outros riscos da bula
- Doença da vesícula biliar: risco 2 a 4 vezes maior de doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia em mulheres na pós-menopausa.
- Triglicerídeos: o estrogênio pode elevar os triglicerídeos, o que, em pessoas com hipertrigliceridemia preexistente, pode levar a pancreatite.
- Fígado: contraindicado em doença hepática; cautela em caso de histórico de icterícia colestática.
- Pressão arterial, retenção de líquidos e tolerância à glicose devem ser acompanhadas.
- Visão: foi relatada trombose vascular retiniana.
- Tireoide: o estrogênio aumenta a globulina ligadora de tiroxina, de modo que pessoas em reposição de hormônio tireoidiano podem precisar de uma dose maior.
Quem não deve usar
A bula contraindica o uso em pessoas com:
- sangramento genital anormal não diagnosticado;
- câncer de mama conhecido, suspeito ou prévio, ou outro câncer dependente de estrogênio;
- trombose venosa profunda ou embolia pulmonar ativa ou prévia;
- AVC ou infarto aproximadamente no último ano;
- disfunção ou doença hepática;
- gravidez conhecida ou suspeita.
Interações
Os estrogênios são metabolizados em parte pela CYP3A4. Indutores como erva-de-são-joão, fenobarbital, carbamazepina e rifampicina podem reduzir os níveis de estrogênio. Inibidores como eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir e suco de toranja podem aumentá-los.
No caso do Natazia, a advertência em destaque trata do tabagismo: anticoncepcionais orais combinados não devem ser usados por mulheres com mais de 35 anos que fumam, devido ao risco de eventos cardiovasculares graves (bula do Natazia).
Situação legal e uso fora da medicina
O valerato de estradiol é um medicamento de venda sob prescrição nos EUA. O estradiol não aparece na Lista III (Schedule III) de esteroides anabolizantes da DEA (21 CFR 1308.13), e os estrogênios não são citados na Lista Proibida 2026 da WADA (Agência Mundial Antidopagem). A classe S4 da WADA proíbe substâncias que bloqueiam o estrogênio, como inibidores da aromatase e SERMs, e não os estrogênios em si.
Produtos obtidos sem prescrição não têm dose, esterilidade ou identidade regulamentadas.
Pontos principais
- Estradiol com um éster de ação curta a média. Cerca de 76% dos miligramas indicados correspondem a estradiol. Após uma injeção de 5 mg IM, os níveis atingem o pico em cerca de 2 dias e permanecem elevados por cerca de uma semana, menos que com o cipionato.
- Aprovado para menopausa, hipoestrogenismo e câncer de próstata. A dose habitual da bula é de 10–20 mg a cada 4 semanas para mulheres e de 30 mg ou mais a cada 1–2 semanas para o tratamento paliativo do câncer de próstata.
- Doses menores que as da diretriz muitas vezes bastam no cuidado de afirmação de gênero. Coortes mostram que cerca de 3–4 mg por semana atingem o estradiol-alvo na maioria dos pacientes e suprimem a testosterona para menos de 50 ng/dL em aproximadamente 80–90%.
- A advertência em destaque da classe se aplica. Câncer de endométrio com estrogênio sem oposição, além de AVC, coágulos, câncer de mama e demência segundo os estudos da WHI com estrogênios orais.
- Suprime fortemente a testosterona em homens. A retroalimentação do estrogênio sobre a hipófise reduz o LH, o FSH e a testosterona do próprio corpo.
- Não é controlado nem consta da lista da WADA. É um medicamento de venda sob prescrição, não um esteroide anabolizante controlado.
Fontes
- Par Health / Endo. Delestrogen (estradiol valerate injection, USP) prescribing information, revisão de 05/2024. DailyMed; Drugs@FDA, NDA 009402.
- Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Natazia (estradiol valerate and estradiol valerate/dienogest) tablets prescribing information, NDA 022252. DailyMed; Drugs@FDA.
- National Center for Biotechnology Information. Estradiol valerate, PubChem CID 13791. PubChem.
- National Center for Biotechnology Information. Estradiol, PubChem CID 5757. PubChem.
- Oriowo MA, Landgren BM, Stenström B, Diczfalusy E. A comparison of the pharmacokinetic properties of three estradiol esters. Contraception. 1980;21(4):415–424. PubMed.
- Düsterberg B, Schmidt-Gollwitzer M, Hümpel M. Pharmacokinetics and biotransformation of estradiol valerate in ovariectomized women. Horm Res. 1985;21(3):145–154. PubMed.
- von Kesseru E, Aydinlik S, Etchepareborda JJ. Multicentred, phase III clinical trial of norethisterone enanthate 50 mg plus estradiol valerate 5 mg as a monthly injectable contraceptive; final three-year report. Contraception. 1994;50(4):329–337. PubMed.
- Gallo MF, Grimes DA, Lopez LM, et al. Combination injectable contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(3):CD004568. PubMed.
- Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, et al. Endocrine treatment of gender-dysphoric/gender-incongruent persons: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):3869–3903. PubMed.
- Rothman MS, Hamnvik OR, Davidge-Pitts C, et al. Revisiting injectable estrogen dosing recommendations for gender-affirming hormone therapy. Transgend Health. 2024;9(6):463–465. PubMed.
- Rothman MS, Ariel D, Kelley C, et al. The use of injectable estradiol in transgender and gender diverse adults: a scoping review of dose and serum estradiol levels. Endocr Pract. 2024;30(9):870–878. PubMed.
- Kanin M, Slack M, Patel R, et al. Injectable estradiol dosing regimens in transgender and nonbinary adults listed as male at birth. J Endocr Soc. 2025;9(5):bvaf004. PubMed.
- Misakian AL, Ariel D, Sullivan EA, et al. Injectable estradiol monotherapy effectively suppresses testosterone in gender-affirming hormone therapy. Endocr Pract. 2025;31(11):1462–1469. PubMed.
- Krikorian J, Casetti A, Dickstein A, et al. Revisiting injectable estradiol valerate dosing for gender-affirming hormone therapy: a retrospective cohort review. Endocr Pract. Publicado online em 10 de junho de 2026. PubMed.
- Herndon JS, Maheshwari AK, Nippoldt TB, et al. Comparison of the subcutaneous and intramuscular estradiol regimens as part of gender-affirming hormone therapy. Endocr Pract. 2023;29(5):356–361. PubMed.
- Khan J, Schmidt RL, Spittal MJ, et al. Venous thrombotic risk in transgender women undergoing estrogen therapy: a systematic review and metaanalysis. Clin Chem. 2019;65(1):57–66. PubMed.
- Getahun D, Nash R, Flanders WD, et al. Cross-sex hormones and acute cardiovascular events in transgender persons: a cohort study. Ann Intern Med. 2018;169(4):205–213. PubMed.
- Drug Enforcement Administration. Schedules of controlled substances: Schedule III. 21 CFR 1308.13. eCFR.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA.