A pioglitazona, vendida como Actos, é um medicamento oral para diabetes da classe das tiazolidinedionas (TZD). Ela age fazendo com que músculos, gordura e fígado respondam melhor à insulina do próprio corpo. A FDA (agência reguladora dos EUA) a aprovou pela primeira vez em 1999 para adultos com diabetes tipo 2, e ela também é amplamente estudada na doença hepática gordurosa (MASH, antes chamada de NASH) e em pessoas com resistência à insulina após um AVC (acidente vascular cerebral).
O fato mais importante é a sua advertência em destaque (boxed warning): as tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona, podem causar ou piorar a insuficiência cardíaca congestiva. A bula também alerta para câncer de bexiga, edema (inchaço por retenção de líquido) dependente da dose, fraturas em mulheres e ganho de peso (bula da FDA).
Esta página resume o que a bula da FDA, os grandes estudos de desfechos e os estudos sobre doença hepática relatam. Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | Tiazolidinediona; agonista de PPAR-gama (sensibilizador de insulina) |
| Marca e aprovação | Actos (Takeda); aprovação inicial nos EUA em 1999; genéricos e combinações com metformina estão listados no DailyMed |
| Uso aprovado | Complemento à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2 |
| Via e concentrações | Comprimidos orais de 15 mg, 30 mg e 45 mg |
| Dose em bula | 15 ou 30 mg uma vez ao dia; até 45 mg uma vez ao dia (máximo de 15 mg com genfibrozila) |
| Meia-vida (bula) | Pioglitazona 3–7 h; metabólitos ativos M-III e M-IV 16–24 h |
| Advertência em destaque | Insuficiência cardíaca congestiva; iniciar o uso em insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA é contraindicado |
| Situação nos EUA | Somente com prescrição (Rx) |
| Situação na WADA | Não citada na Lista Proibida de 2026 (a S4.4 cita agonistas de PPAR-delta, um receptor diferente) |
O que é
A pioglitazona é uma pequena molécula sintética construída em torno de um anel de tiazolidinediona. O sal cloridrato tem a fórmula C19H20N2O3S·HCl e massa molecular de 392,90. Ela é fabricada e usada como mistura racêmica; as duas formas espelhadas se convertem uma na outra no corpo e têm a mesma atividade (bula da FDA).
Mecanismo: um sensibilizador de insulina via PPAR-gama
A pioglitazona ativa o receptor gama ativado por proliferadores de peroxissomos (PPAR-gama), um receptor nuclear presente no tecido adiposo, no músculo esquelético e no fígado. Quando ativado, ele altera a transcrição de genes responsivos à insulina envolvidos no metabolismo da glicose e da gordura. A bula descreve o resultado como menor resistência à insulina na periferia e no fígado, maior captação de glicose dependente de insulina e menor liberação de glicose pelo fígado (bula da FDA).
Daí decorrem dois pontos práticos:
- Ela precisa da insulina do próprio corpo. A pioglitazona não faz o pâncreas liberar insulina (não é um secretagogo de insulina). Ela não reduz a glicemia em modelos animais sem insulina, e a bula diz que não deve ser usada no diabetes tipo 1 nem na cetoacidose diabética.
- Ela reduz os níveis de insulina, além da glicose. No diabetes tipo 2, a bula relata glicose plasmática menor, insulina plasmática menor e HbA1c menor (média da glicemia ao longo de cerca de 3 meses).
Para onde vai a gordura corporal
A pioglitazona costuma aumentar a gordura corporal total enquanto melhora a sensibilidade à insulina. Em um pequeno estudo de 16 semanas com 13 pessoas com diabetes tipo 2 que tomavam 45 mg/dia, a ressonância magnética mostrou que a gordura se deslocou do depósito interno (visceral) da barriga para a gordura sob a pele (Miyazaki et al., JCEM 2002):
| Medida (média) | Antes | Após 16 semanas |
|---|---|---|
| Peso corporal | 82 kg | 85 kg |
| Massa gorda | 27 kg | 30 kg |
| Área de gordura subcutânea em L4–5 | 301 cm² | 342 cm² |
| Área de gordura visceral em L4–5 | 144 cm² | 131 cm² |
| HbA1c | 8,6% | 7,2% |
Foi um estudo não controlado, sem grupo placebo, então ele mostra a direção da mudança, e não um tamanho de efeito preciso.
Farmacocinética
Da bula do Actos (bula da FDA):
| Parâmetro | Valor |
|---|---|
| Tempo até o pico | Em até 2 h; a alimentação atrasa para 3–4 h sem alterar a absorção total |
| Ligação a proteínas | Mais de 99%, principalmente à albumina |
| Metabolismo | Principalmente CYP2C8, menos CYP3A4; metabólitos ativos M-III (ceto) e M-IV (hidroxila) |
| Estado de equilíbrio | Em até 7 dias com dose única diária |
| Meia-vida | Pioglitazona 3–7 h; M-III e M-IV 16–24 h |
| Idosos | Meia-vida ≈10 h vs. ≈7 h em adultos mais jovens; AUC ≈21% maior |
| Mulheres vs. homens | Nível de pico e AUC 20–60% maiores em mulheres |
| Eliminação | 15–30% da dose recuperada na urina como metabólitos; presume-se que a maior parte seja excretada pela bile |
| Insuficiência renal | Sem alteração da meia-vida; sem ajuste de dose |
Como os metabólitos ativos atingem níveis iguais ou superiores aos do fármaco original e duram muito mais, a meia-vida curta do fármaco original subestima quanto tempo o efeito dura. A pioglitazona em si responde por apenas 20–25% da exposição total ao fármaco (AUC) no estado de equilíbrio.
Uso médico aprovado
O Actos é aprovado como complemento à dieta e ao exercício para o controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos para diabetes (bula da FDA). O DailyMed também lista pioglitazona genérica e combinações de dose fixa com metformina (listagens do DailyMed).
| Situação | Dosagem em bula |
|---|---|
| Dose inicial, sem insuficiência cardíaca | 15 mg ou 30 mg uma vez ao dia, com ou sem alimento |
| Dose inicial, insuficiência cardíaca classe I ou II da NYHA | 15 mg uma vez ao dia |
| Titulação | Aumentos de 15 mg com base na HbA1c, até 45 mg uma vez ao dia |
| Com genfibrozila ou outro inibidor potente da CYP2C8 | Máximo de 15 mg ao dia |
| Com insulina, se ocorrer hipoglicemia | Reduzir a dose de insulina em 10–25% |
| Crianças | Não recomendado |
A bula pede exames hepáticos (ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina) antes do início, mas não a repetição rotineira em pessoas sem doença hepática.
A pioglitazona não é aprovada pela FDA para MASH/NASH, prevenção de AVC ou pré-diabetes. Os estudos abaixo nesses contextos são usos de pesquisa.
O que a pesquisa mostra
Controle glicêmico
No estudo de variação de dose de 26 semanas da bula (408 pacientes randomizados), a HbA1c caiu em relação ao placebo 1,0 ponto percentual com 15 mg e 30 mg e 1,6 ponto com 45 mg. Como complemento à metformina por 16 semanas (328 pacientes), 30 mg reduziram a HbA1c 0,8 ponto a mais que o placebo (bula da FDA).
| Estudo (bula) e braço | HbA1c inicial | Diferença de HbA1c vs. placebo (IC 95%) |
|---|---|---|
| Monoterapia de 26 semanas, 15 mg | 10,2% | −1,0 (−1,6 a −0,4) |
| Monoterapia de 26 semanas, 30 mg | 10,2% | −1,0 (−1,6 a −0,4) |
| Monoterapia de 26 semanas, 45 mg | 10,3% | −1,6 (−2,2 a −1,0) |
| 16 semanas como complemento à metformina, 30 mg | 9,9% | −0,8 (−1,2 a −0,5) |
No mesmo estudo de 26 semanas, os triglicerídeos caíram cerca de 9% com pioglitazona versus um aumento de 4,8% com placebo, e o colesterol HDL subiu 12–19% versus 8,1%. O LDL e o colesterol total não mudaram de forma consistente.
PROactive: desfechos cardiovasculares no diabetes tipo 2
O PROactive randomizou 5.238 pessoas com diabetes tipo 2 e doença de grandes vasos (macrovascular) já existente para pioglitazona titulada de 15 a 45 mg ou placebo, além do tratamento habitual, por uma média de 34,5 meses (Dormandy et al., Lancet 2005).
| Desfecho | Pioglitazona (n=2.605) | Placebo (n=2.633) | Razão de risco (hazard ratio) (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Desfecho primário composto (morte, IAM, AVC, SCA, revascularização coronária ou de membros inferiores, amputação) | 514 | 572 | 0,90 (0,80–1,02), p=0,095 |
| Principal desfecho secundário: morte, IAM não fatal ou AVC | 301 | 358 | 0,84 (0,72–0,98), p=0,027 |
| Hospitalização por insuficiência cardíaca (bula) | 149 (5,7%) | 108 (4,1%) | — |
| Insuficiência cardíaca fatal (bula) | 25 (1,0%) | 22 (0,8%) | — |
O desfecho primário não foi atingido. A bula da FDA afirma que nenhum estudo clínico estabeleceu evidência conclusiva de redução do risco macrovascular com o Actos. Uma metanálise de 2007 de 19 estudos (16.390 pacientes) encontrou menos mortes, infartos ou AVCs com pioglitazona (HR 0,82, IC 95% 0,72–0,94), mas mais insuficiência cardíaca grave (HR 1,41, IC 95% 1,14–1,76), sem aumento das mortes por insuficiência cardíaca (Lincoff et al., JAMA 2007).
IRIS: resistência à insulina após AVC, sem diabetes
O IRIS randomizou 3.876 pessoas que tiveram um AVC isquêmico ou um ataque isquêmico transitório (AIT, um “mini-AVC”) recente e resistência à insulina (HOMA-IR acima de 3,0), mas sem diabetes. Elas receberam pioglitazona (meta de 45 mg ao dia) ou placebo e foram acompanhadas por 4,8 anos (Kernan et al., NEJM 2016).
| Desfecho | Pioglitazona | Placebo | Efeito |
|---|---|---|---|
| AVC ou IAM (primário) | 9,0% | 11,8% | HR 0,76 (IC 95% 0,62–0,93) |
| Diabetes novo | 3,8% | 7,7% | HR 0,48 (IC 95% 0,33–0,69) |
| Morte por qualquer causa | — | — | HR 0,93 (IC 95% 0,73–1,17), não significativo |
| Ganho de peso acima de 4,5 kg | 52,2% | 33,7% | p menor que 0,001 |
| Edema | 35,6% | 24,9% | p menor que 0,001 |
| Fratura com necessidade de cirurgia ou atendimento hospitalar | 5,1% | 3,2% | p=0,003 |
O IRIS é o exemplo mais claro do equilíbrio de prós e contras do medicamento: menos eventos vasculares e menos diabetes, à custa de ganho de peso, inchaço e fraturas.
Doença hepática gordurosa (MASH/NASH)
Vários estudos randomizados testaram a pioglitazona na esteato-hepatite não alcoólica, hoje chamada de esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH):
| Estudo | População, n | Dose e duração | Resultado principal |
|---|---|---|---|
| Belfort et al., NEJM 2006 | Pré-diabetes ou diabetes tipo 2 com NASH comprovada por biópsia, 55 | 45 mg/dia + dieta hipocalórica vs. dieta + placebo, 6 meses | Gordura hepática −54% vs. 0%; ALT −58% vs. −34%; melhora da esteatose, do balonamento e da inflamação; fibrose sem diferença significativa (p=0,08) |
| PIVENS, Sanyal et al., NEJM 2010 | NASH sem diabetes, 247 | 30 mg/dia vs. vitamina E 800 UI vs. placebo, 96 semanas | Desfecho histológico primário 34% vs. 19% com placebo (p=0,04, não atingiu o limiar pré-definido de p menor que 0,025); vitamina E 43% (p=0,001); fibrose não melhorou |
| Cusi et al., Ann Intern Med 2016 | Pré-diabetes ou diabetes tipo 2 com NASH, 101 | 45 mg/dia vs. placebo, 18 meses, depois 18 meses em regime aberto (open label) | Desfecho primário 58% com pioglitazona, uma diferença de 41 pontos (IC 95% 23–59); diferença na resolução da NASH de 32 pontos; peso +2,5 kg vs. placebo |
Uma metanálise de 2017 de 8 estudos (516 pacientes) constatou que as tiazolidinedionas melhoraram a fibrose avançada (OR 3,15, IC 95% 1,25–7,93) e a resolução da NASH (OR 3,22, IC 95% 2,17–4,79), com todos os efeitos atribuíveis à pioglitazona. O peso corporal aumentou em média 2,7% (Musso et al., JAMA Intern Med 2017). Os autores observaram que ainda não se sabia se isso se traduz em menos eventos hepáticos clínicos.
A orientação prática da AASLD de 2023 diz que a pioglitazona melhora a NASH e pode ser considerada para pacientes com NASH e diabetes tipo 2. Ela também afirma que os dados disponíveis sobre a pioglitazona não demonstram benefício antifibrótico e observa que seu uso foi superado pelos agonistas do receptor de GLP-1 e pelos inibidores de SGLT2, que levam à perda de peso (Rinella et al., Hepatology 2023). Veja inibidores de SGLT2, dapagliflozina e semaglutida.
Uso fora da medicina
A pioglitazona aparece em discussões de fisiculturismo como sensibilizador de insulina. Nenhum estudo controlado a testou em pessoas saudáveis, magras ou atléticas, e nenhum mediu ganho muscular ou desempenho. Os dados em humanos vêm de pessoas com diabetes, pré-diabetes, resistência à insulina após AVC ou doença hepática gordurosa, e nesses grupos o medicamento aumentou de forma consistente o peso corporal e a massa gorda.
Efeitos colaterais e riscos
Advertência em destaque: insuficiência cardíaca
As tiazolidinedionas causam retenção de líquidos dependente da dose, o que pode levar à insuficiência cardíaca congestiva ou piorá-la. O risco é maior quando a pioglitazona é combinada com insulina. A bula diz (bula da FDA):
- observar ganho de peso rápido, falta de ar ou inchaço após iniciar ou aumentar a dose;
- não é recomendada na insuficiência cardíaca sintomática;
- iniciar o uso em insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA é contraindicado.
Em um estudo de 24 semanas da bula com pessoas com insuficiência cardíaca classe II ou classe III inicial da NYHA, a hospitalização com pernoite por piora da insuficiência cardíaca ocorreu em 9,9% com pioglitazona versus 4,7% com glibenclamida. As mortes cardiovasculares foram de 1,9% versus 2,3%.
Edema e ganho de peso
O edema é dependente da dose e é mais comum com insulina. Ele regride quando o medicamento é suspenso (bula da FDA).
| Contexto (bula) | Placebo | 15 mg | 30 mg | 45 mg |
|---|---|---|---|---|
| Edema, monoterapia 16–26 semanas | 1,2% | 2,5% | 4,7% | 6,5% |
| Edema, como complemento à insulina 16–24 semanas | 7,0% | 12,6% | 20,5% | 26,1% |
| Variação mediana de peso, monoterapia | −1,4 kg | +0,9 kg | +1,0 kg | +2,6 kg |
| Variação mediana de peso, como complemento à insulina | +0,2 kg | +2,3 kg | +3,3 kg | +4,1 kg |
No PROactive, o edema ocorreu em 27,3% com pioglitazona versus 15,9% com placebo, e o peso mediano subiu 3,6 kg versus uma queda de 0,5 kg. A bula diz que o ganho de peso provavelmente reflete tanto retenção de líquidos quanto acúmulo de gordura. A hemoglobina também caiu 2–4% nos estudos de monoterapia, o que a bula associa a um volume plasmático maior.
Câncer de bexiga
Ratos machos que receberam pioglitazona por dois anos desenvolveram tumores de bexiga. No PROactive, câncer de bexiga foi diagnosticado em 14 de 2.605 pessoas com pioglitazona (0,54%) e em 5 de 2.633 com placebo (0,19%). Ao longo de 13 anos de acompanhamento do estudo somado ao acompanhamento observacional, as taxas não diferiram (HR 1,00, IC 95% 0,59–1,72) (bula da FDA).
Os estudos observacionais divergem. Uma grande coorte da Kaiser Permanente com 193.099 pessoas com diabetes não encontrou aumento significativo com uso em algum momento (HR 1,06, IC 95% 0,89–1,26), embora um risco não pudesse ser descartado (Lewis et al., JAMA 2015). A bula também cita um estudo do Reino Unido que encontrou uma associação (HR 1,63, IC 95% 1,22–2,19). A bula diz que a pioglitazona não deve ser usada em câncer de bexiga ativo, e que o risco desconhecido de recorrência deve ser ponderado em pessoas com câncer de bexiga prévio.
Fraturas
No PROactive, fraturas ocorreram em 5,1% das mulheres com pioglitazona versus 2,5% com placebo; a maioria foi fora da coluna, no membro inferior ou na parte distal do membro superior (antebraço, punho ou mão). Os homens não apresentaram aumento (1,7% vs. 2,1%) (bula da FDA). Uma metanálise de 10 estudos randomizados das duas TZD encontrou cerca do dobro do risco de fratura em mulheres (OR 2,23, IC 95% 1,65–3,01), mas não em homens (OR 1,00) (Loke et al., CMAJ 2009). No IRIS, que incluiu homens e mulheres sem diabetes, as fraturas graves foram de 5,1% versus 3,2%.
Outras advertências
Da bula (bula da FDA):
- Hipoglicemia quando combinada com insulina ou sulfonilureias. Em estudos de 24 semanas como complemento à insulina, a hipoglicemia foi relatada em 43,5% com 30 mg e 47,8% com 45 mg.
- Fígado. Há relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal, embora os estudos controlados não tenham mostrado lesão hepática induzida pelo medicamento. O medicamento deve ser suspenso se a ALT subir acima de 3 vezes o limite superior sem outra causa.
- Edema macular (inchaço na parte de trás do olho), relatado após a comercialização, geralmente em pessoas que também tinham inchaço nas pernas.
- Ovulação. Ela pode fazer a ovulação voltar em algumas mulheres na pré-menopausa que não estavam ovulando, o que pode levar a uma gravidez não planejada.
- Efeitos colaterais comuns (5% ou mais): infecção das vias aéreas superiores, dor de cabeça, sinusite, dor muscular e dor de garganta.
Interações
| Medicamento | Efeito sobre a pioglitazona (bula) |
|---|---|
| Genfibrozila (inibidor potente da CYP2C8) | AUC ≈3,2 vezes maior; meia-vida 8,3 → 22,7 h; limitar a dose a 15 mg |
| Rifampicina (indutor da CYP2C8) | AUC 54% menor |
| Cetoconazol | AUC 34% maior |
| Topiramato | Menor exposição à pioglitazona e aos seus metabólitos |
| Insulina ou sulfonilureias | Maior risco de hipoglicemia; reduzir a dose delas se necessário |
Quem não deve usar
- Pessoas com insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA (iniciar o uso é contraindicado) e, segundo a bula, qualquer pessoa com insuficiência cardíaca sintomática.
- Pessoas com câncer de bexiga ativo.
- Pessoas com diabetes tipo 1 ou cetoacidose diabética.
- Crianças (não recomendado).
- Qualquer pessoa com alergia conhecida à pioglitazona.
Situação legal e antidoping
O Actos e a pioglitazona genérica são medicamentos de venda somente com prescrição nos EUA (bula da FDA). A pioglitazona não é citada na Lista Proibida de 2026 da Agência Mundial Antidopagem (WADA). A seção de moduladores metabólicos da lista (S4.4) cita, entre outros, ativadores da AMPK, agonistas de PPAR-delta como o GW1516, insulinas e miméticos de insulina, mas não agonistas de PPAR-gama (Lista Proibida da WADA 2026).
Pontos principais
- Um sensibilizador de insulina, não um estimulador de insulina. A pioglitazona ativa o PPAR-gama e precisa da insulina do próprio corpo para agir; ela reduz tanto a glicemia quanto os níveis de insulina.
- A insuficiência cardíaca é a advertência em destaque. A retenção de líquidos pode causar ou piorar a insuficiência cardíaca, especialmente com insulina. Iniciar o uso em insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA é contraindicado.
- O ganho de peso é esperado. Os ganhos medianos com 45 mg foram de 1,8–4,1 kg nos estudos da bula, por líquido e por gordura. Um pequeno estudo não controlado encontrou deslocamento da gordura dos depósitos viscerais para os subcutâneos.
- Evidência cardiovascular mista. O PROactive não atingiu seu desfecho primário, enquanto o IRIS reduziu AVC ou IAM em 24% em pacientes com AVC e resistência à insulina sem diabetes. Ambos mostraram mais edema, ganho de peso ou insuficiência cardíaca.
- Benefícios para o fígado, mas sem aprovação para o fígado. Os estudos mostram melhora na histologia da NASH/MASH, e a orientação da AASLD permite seu uso na NASH com diabetes tipo 2, mas ela não é aprovada pela FDA para doença hepática.
- Sinais nos ossos e na bexiga. As fraturas praticamente dobram em mulheres, e os dados sobre câncer de bexiga continuam inconclusivos o bastante para que a bula desaconselhe o uso em câncer de bexiga ativo.
Fontes
- Takeda Pharmaceuticals America. ACTOS (pioglitazone) tablets prescribing information. Revisada em março de 2025. DailyMed.
- U.S. National Library of Medicine. DailyMed: pioglitazone product labels. DailyMed.
- Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279–1289. PubMed.
- Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2007;298(10):1180–1188. PubMed.
- Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016;374(14):1321–1331. PubMed.
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- Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355(22):2297–2307. PubMed.
- Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362(18):1675–1685. PubMed.
- Cusi K, Orsak B, Bril F, et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med. 2016;165(5):305–315. PubMed.
- Musso G, Cassader M, Paschetta E, Gambino R. Thiazolidinediones and advanced liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis: a meta-analysis. JAMA Intern Med. 2017;177(5):633–640. PubMed.
- Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797–1835. PubMed.
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- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List: International Standard. Em vigor a partir de 1º de janeiro de 2026. Lista Proibida da WADA 2026.