Traitements annexes

Tésofensine

Mis à jour le · 26 sources · Politique éditoriale

La tésofensine (code de recherche NS2330) est un médicament oral expérimental qui bloque la recapture de trois messagers chimiques du cerveau : la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine. Elle a d’abord été testée dans la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer. Elle n’a atteint ses objectifs d’efficacité dans aucune des deux, mais les patients perdaient du poids ; elle a donc été redéveloppée comme médicament de l’obésité (Astrup et al., Obesity 2008 ; Coulter et al., Drugs 2018).

Le fait le plus important : la tésofensine n’a jamais obtenu d’autorisation de mise sur le marché complète. Le partenaire mexicain de son développeur a déposé une demande d’autorisation au Mexique, mais en 2026 la demande était toujours en cours d’examen (Saniona ; Krug et al., Drug Test Anal 2026). Le principal essai publié sur l’obésité fait l’objet d’une expression de préoccupation (expression of concern) publiée par The Lancet en 2013. Malgré cela, la tésofensine est vendue en ligne comme « complément alimentaire », et elle est interdite en compétition par l’Agence mondiale antidopage (AMA).

Cette page résume ce que rapportent les essais cliniques publiés et les autorités réglementaires. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété Détail
Classe médicamenteuse Triple inhibiteur de la recapture des monoamines (sérotonine, noradrénaline et dopamine)
Autres noms NS2330
Voie Orale, une fois par jour dans les essais
Doses étudiées 0,125–1,0 mg/jour dans les essais de phase 2 ; 2,0 mg/jour pendant 1 semaine dans une courte étude de mécanisme
Demi-vie ≈234 h (≈10 jours) dans un modèle de population ; métabolite actif M1 ≈374 h
Délai jusqu’à l’état d’équilibre 6–12 semaines
Statut d’autorisation Autorisée nulle part ; demande mexicaine en cours d’examen
Statut de substance contrôlée aux États-Unis Ne figure pas aux annexes I–V (21 CFR 1308.11–1308.15)
Statut AMA Interdite en compétition (stimulant spécifié S6.B)

Qu’est-ce que c’est

Le nom chimique de la tésofensine est (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(ethoxymethyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane : formule C₁₇H₂₃Cl₂NO, masse moléculaire 328,3 g/mol (PubChem). C’est une petite molécule de synthèse, ni un peptide ni un stéroïde.

Elle agit en bloquant les transporteurs qui ramènent trois monoamines dans les cellules nerveuses après leur libération. Il en reste ainsi davantage dans l’espace entre les cellules nerveuses :

  • Noradrénaline : stimule la vigilance, la fréquence cardiaque et la pression artérielle.
  • Dopamine : impliquée dans la récompense, la motivation et le mouvement.
  • Sérotonine : impliquée dans l’humeur et la satiété (sensation d’être rassasié).

Une étude d’imagerie cérébrale par TEP chez l’humain a montré un blocage dose-dépendant du transporteur de la dopamine. L’occupation striatale allait de 18 % à 77 % à des doses de 0,125–1 mg. Environ la moitié de l’effet maximal était atteinte à 0,25 mg (Appel et al., Eur Neuropsychopharmacol 2014).

Chez des rats obèses, l’effet coupe-faim était presque entièrement bloqué par la prazosine (un bloquant α1-adrénergique) et partiellement bloqué par un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D1. Cela suggère, chez le rat, que le médicament réduit la prise alimentaire principalement par la signalisation de la noradrénaline et de la dopamine (Axel et al., Neuropsychopharmacology 2010). Il n’a pas été montré que c’est aussi le cas chez l’humain.

Son profil pharmacologique a été comparé à celui de la sibutramine, un ancien médicament amaigrissant (Doggrell, Expert Opin Investig Drugs 2009).

Pharmacocinétique

Les meilleures données humaines proviennent d’un modèle de population construit à partir de 320 patients atteints de la maladie d’Alzheimer ayant pris le médicament pendant 14 semaines (Lehr et al., Br J Clin Pharmacol 2007). Son introduction résume aussi des études antérieures non publiées chez des volontaires sains :

Paramètre Valeur
Biodisponibilité orale Plus de 90 %
Délai jusqu’au pic plasmatique 6–8 h
Effet de l’alimentation Pas de différence cliniquement pertinente entre prise à jeun et prise avec un repas
Principale voie métabolique Le CYP3A4 (une enzyme hépatique) la transforme en métabolite désalkylé M1
Demi-vie, molécule mère 234 h dans le modèle (≈200 h dans les études antérieures)
Demi-vie, métabolite M1 374 h dans le modèle (≈400 h dans les études antérieures)
Délai jusqu’à l’état d’équilibre 6–12 semaines
Effet du sexe et de la fonction rénale Les femmes ayant une fonction rénale altérée (clairance de la créatinine 35,6 mL/min) avaient une exposition supérieure de 62 % à celle des hommes ayant des reins normaux

Le M1 est pharmacologiquement actif. Chez la souris, il était environ 4–5 fois moins puissant que la molécule mère sur le transporteur de la dopamine, mais il atteint des concentrations plus élevées (Lehr et al., Br J Pharmacol 2008).

La très longue demi-vie a une importance pratique. Un médicament dont la demi-vie avoisine 10 jours met des semaines à atteindre des concentrations stables, et des semaines à être éliminé après l’arrêt. Les effets indésirables peuvent donc persister bien après la dernière dose.

Dans une étude antidopage, six volontaires ont pris une dose unique de 483 μg provenant d’un complément commercial. Les concentrations urinaires maximales de la molécule mère étaient de 1–4 ng/mL, atteintes 4–46 h après la prise. Le médicament et ses métabolites sont restés détectables jusqu’à 500 h, avec des différences marquées d’une personne à l’autre (Krug et al., Drug Test Anal 2026).

Statut réglementaire

  • Aucune autorisation. Aucune autorité réglementaire n’a accordé à la tésofensine d’autorisation de mise sur le marché complète (Krug et al., Drug Test Anal 2026).
  • Mexique. Medix, partenaire de Saniona, a soumis une demande à la COFEPRIS, l’autorité mexicaine du médicament. Un comité technique de la COFEPRIS a rendu un avis favorable en février 2023 (Saniona). En novembre 2024, Saniona a annoncé que Medix n’avait pas obtenu l’autorisation, et a déclaré que la décision ne reposait pas sur l’ensemble du dossier de données (communiqué de presse de Saniona, 2024). La page pipeline de Saniona présente toujours la demande comme soumise, et non autorisée.
  • États-Unis. La tésofensine n’est citée dans aucune des annexes fédérales des substances contrôlées (21 CFR part 1308). Ne pas être inscrite aux annexes n’en fait ni un médicament autorisé ni un ingrédient légal de complément alimentaire.
  • Sport. L’AMA cite nommément la tésofensine parmi les stimulants spécifiés S6.B, interdits en compétition (Liste des interdictions 2026 de l’AMA).

Ce que montre la recherche

Obésité : l’essai de phase 2 TIPO-1

L’essai clé sur l’obésité a randomisé 203 adultes obèses (IMC 30–40) dans cinq centres danois entre un placebo et la tésofensine à 0,25, 0,5 ou 1,0 mg une fois par jour pendant 24 semaines. Tous suivaient aussi un régime hypocalorique. 161 participants (79 %) ont terminé l’essai (Astrup et al., Lancet 2008 ; ClinicalTrials.gov NCT00394667) :

Bras n randomisés Perte de poids moyenne à 24 semaines (régime inclus) Différence vs placebo
Placebo + régime 52 2,0 % —
Tésofensine 0,25 mg 52 4,5 % ≈2,5 points de pourcentage
Tésofensine 0,5 mg 50 9,2 % ≈7,2 points de pourcentage
Tésofensine 1,0 mg 49 10,6 % ≈8,6 points de pourcentage

Les trois doses ont fait mieux que le placebo (p inférieur à 0,0001). La fréquence cardiaque a augmenté de 7,4 battements par minute à 0,5 mg. La pression artérielle n’a pas augmenté significativement à 0,25 ou 0,5 mg (Astrup et al., Lancet 2008), mais une revue ultérieure note qu’elle a augmenté à 1,0 mg (Coulter et al., Drugs 2018).

À propos de l’affirmation « deux fois plus de perte de poids que les autres médicaments ». Elle provient de la conclusion de l’essai de 2008 lui-même. Il s’agissait d’un seul essai de phase 2 de 24 semaines, avec environ 50 personnes par bras. En 2013, The Lancet a publié une expression de préoccupation au sujet de l’article (Lancet 2013), et les auteurs ont répondu par une lettre intitulée « Under-reporting of adverse effects of tesofensine » (sous-déclaration des effets indésirables de la tésofensine) (Astrup et al., Lancet 2013). Les auteurs de l’essai eux-mêmes indiquaient que les résultats devaient être confirmés par des essais de phase 3.

Phase 3 au Mexique

Medix a mené un programme de phase 3 chez 372 personnes obèses, testant 0,25 et 0,5 mg par jour pendant 24 semaines. Selon Saniona, il a montré une perte de poids moyenne d’environ 10 % (communiqué de presse de Saniona, 2024). Nous n’avons pas trouvé ces résultats dans une revue à comité de lecture ; le résumé de l’entreprise ne peut donc pas être vérifié par rapport aux données complètes.

Comment elle fait perdre du poids

  • Appétit. Chez 32 hommes en surpoids recevant 2,0 mg/jour pendant 7 jours puis 1,0 mg/jour pendant 7 jours, la tésofensine a augmenté les sensations de satiété et de plénitude. Les hommes ont perdu 1,8 kg de plus que sous placebo en 2 semaines, alors qu’on leur avait demandé de continuer à manger comme d’habitude (Sjödin et al., Int J Obes 2010).
  • Dépense énergétique. La dépense énergétique totale sur 24 heures n’a pas changé. La dépense énergétique nocturne était supérieure de 4,6 %, et l’oxydation des graisses a augmenté de 18 g par jour (même étude).
  • Une satiété qui s’estompe. Chez les participants de TIPO-1, les scores de satiété étaient augmentés à la semaine 12, mais s’étaient atténués à la semaine 24 à mesure que le poids baissait. Après l’arrêt du médicament, les scores de satiété sont revenus à leur valeur initiale (Gilbert et al., Obesity 2012).

Maladie de Parkinson et maladie d’Alzheimer

La tésofensine a échoué dans ses indications d’origine :

  • Maladie de Parkinson débutante. Chez 261 patients non traités, 0,25–1,0 mg/jour pendant 14 semaines n’a pas amélioré les scores de symptômes davantage que le placebo (Hauser et al., Mov Disord 2007).
  • Maladie de Parkinson avancée. Gains modestes à certaines doses isolées (0,25 ou 0,5 mg) sans relation dose-effet claire ; les effets indésirables digestifs et neuropsychiatriques augmentaient aux doses plus élevées (Rascol et al., Arch Neurol 2008).
  • Maladie d’Alzheimer. Un essai de preuve de concept de phase 2 de 14 semaines chez 430 patients a été négatif (Lehr et al., AAPS J 2010).

Une analyse groupée de quatre de ces essais de 14 semaines (740 sous tésofensine, 228 sous placebo), menés sans aucun programme diététique, a montré une perte de poids et une hausse de la fréquence cardiaque liées à la dose (Astrup et al., Obesity 2008) :

Dose quotidienne Variation du poids à 14 semaines Variation de la fréquence cardiaque
Placebo +0,5 % −0,4 bpm
0,125 mg −0,5 % +2,1 bpm
0,25 mg −0,9 % +4,2 bpm
0,5 mg −1,8 % +6,0 bpm
1,0 mg −2,8 % +6,8 bpm

Tesomet (tésofensine plus métoprolol)

Pour contrer la hausse de la fréquence cardiaque, le médicament a été associé au métoprolol, un bêtabloquant, sous le nom de « Tesomet ». Dans un essai de 24 semaines chez 21 adultes atteints d’obésité hypothalamique (obésité causée par une lésion de l’hypothalamus), Tesomet (0,5 mg/50 mg) a entraîné une perte de poids supérieure de 6,3 % à celle du placebo (IC à 95 % 1,3–11,3), sans modification significative de la fréquence cardiaque ni de la pression artérielle (Huynh et al., Eur J Endocrinol 2022). Les études de phase 2 de suivi dans l’obésité hypothalamique et le syndrome de Prader-Willi ont été retirées avant d’inclure qui que ce soit (NCT05147415 ; NCT05198362).

Effets indésirables et risques

Effets indésirables fréquents

Dans TIPO-1, les effets indésirables liés au médicament les plus fréquents étaient la sécheresse buccale, les nausées, la constipation, les selles dures, la diarrhée et l’insomnie (Astrup et al., Lancet 2008). Dans le petit essai Tesomet, les taux par rapport au placebo étaient (Huynh et al., Eur J Endocrinol 2022) :

Effet indésirable Tesomet Placebo
Troubles du sommeil 50 % 13 %
Sécheresse buccale 43 % 0 %
Céphalées 36 % 0 %

Fréquence cardiaque et pression artérielle

La hausse de la fréquence cardiaque est le résultat le plus constant : environ +7 battements par minute à 0,5 mg dans TIPO-1, et +2 à +7 battements par minute selon les doses dans les essais de neurologie. Une revue du programme clinique a qualifié l’augmentation de la pression artérielle et du pouls d’effets indésirables limitant la dose (Coulter et al., Drugs 2018). Aucun essai de la tésofensine n’a été assez grand ni assez long pour mesurer les infarctus ou les accidents vasculaires cérébraux.

Humeur et effets psychiatriques

Comme la tésofensine agit sur la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine, des effets sur l’humeur sont attendus. Une évaluation de TIPO-1 a relevé davantage d’humeur dépressive à 0,5 mg (Doggrell, Expert Opin Investig Drugs 2009), et une revue ultérieure a relevé davantage de changements d’humeur à 1,0 mg (Coulter et al., Drugs 2018). Dans l’essai Tesomet, un patient ayant des antécédents d’anxiété a arrêté le traitement en raison d’une aggravation grave de son anxiété (Huynh et al., Eur J Endocrinol 2022).

Potentiel d’abus

Dans une étude croisée à dose unique chez 52 consommateurs récréatifs de stimulants, les effets subjectifs de la tésofensine ne différaient pas de ceux du placebo. Ils étaient inférieurs à ceux de la d-amphétamine et pas supérieurs à ceux du bupropion ou de l’atomoxétine (Schoedel et al., Clin Pharmacol Ther 2010). Il s’agissait d’une étude à dose unique, qui ne renseigne pas sur l’usage répété.

Interactions médicamenteuses

Comme le CYP3A4 élimine la tésofensine, les médicaments qui bloquent cette enzyme augmentent ses concentrations. Avec l’antifongique itraconazole, un modèle a estimé une baisse de 38 % de la clairance de la tésofensine et une hausse de 63 % de l’exposition (Lehr et al., Clin Pharmacokinet 2010).

Sécurité à long terme inconnue

Le plus long suivi publié est d’environ 60 semaines, et il inclut une période sans médicament et une phase en ouvert non contrôlée (Gilbert et al., Obesity 2012). Le plus grand essai sur l’obésité publié dans une revue à comité de lecture a administré le médicament à 151 personnes, et cet article a ensuite fait l’objet d’une expression de préoccupation.

Qualité et contamination

La tésofensine n’étant autorisée nulle part, les produits vendus en ligne proviennent de circuits extérieurs à la chaîne d’approvisionnement réglementée des médicaments. Des chercheurs antidopage ont acheté en ligne un « complément alimentaire » de tésofensine pour leur étude et ont dû mesurer sa teneur réelle (483 μg par gélule) avant de l’utiliser (Krug et al., Drug Test Anal 2026). La dose, la pureté et l’identité de ces produits ne sont vérifiées par aucune autorité réglementaire.

Points clés

  • Un triple inhibiteur de la recapture non autorisé. La tésofensine bloque la recapture de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine, et ne dispose d’aucune autorisation de mise sur le marché complète, nulle part.
  • Une réelle perte de poids dans un essai de phase 2. Dans TIPO-1, 0,5 mg/jour avec régime a entraîné une perte de poids de 9,2 % à 24 semaines contre 2,0 % sous placebo, mais cet article a ensuite fait l’objet d’une expression de préoccupation.
  • Demi-vie très longue. Environ 10 jours pour la molécule mère et davantage pour son métabolite actif ; les effets et les effets indésirables s’installent et disparaissent donc lentement.
  • La fréquence cardiaque est le principal risque connu. Le pouls a augmenté d’environ 7 battements par minute à 0,5 mg, la pression artérielle a augmenté à 1,0 mg, et des changements d’humeur ont été rapportés aux doses plus élevées.
  • Les données de phase 3 ne sont pas publiées dans une revue à comité de lecture. Les résultats de phase 3 mexicains ne sont connus que par des résumés de l’entreprise.
  • Interdite dans le sport. L’AMA la classe parmi les stimulants interdits en compétition, et elle reste détectable dans les urines pendant des semaines.

Sources

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