サプリメント

葉酸（フォレート／葉酸）

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葉酸（フォレート）はビタミンB9であり、DNAの合成、細胞分裂、およびアミノ酸であるホモシステインの再利用に体が必要とする水溶性ビタミンB群の一つです。狭義の葉酸（folic acid、プテロイルモノグルタミン酸）はサプリメントや強化穀物に使用される合成形態であり、L-メチルフォレート（5-MTHF）は血中に存在する活性形態です。妊娠前および妊娠初期に摂取する合成葉酸は神経管閉鎖障害を予防しますが、大規模な臨床試験では心筋梗塞の予防や精液所見の改善は認められず、米国における成人の耐容上限量（UL）はサプリメントおよび強化食品から1,000 mcg/日とされています。

葉酸は、ウェイトトレーニングを行う人向けに「妊孕性」「メチレーション」「MTHFR」関連製品として販売されており、推奨摂取量（RDA）をはるかに超える用量が配合されていることも少なくありません。最も適切に設計された男性不妊の臨床試験であるFAZSTでは、1,185人の男性に毎日5 mgの葉酸と30 mgの亜鉛を投与しましたが、生児獲得率や精液所見の改善はみられず、精子DNA損傷のわずかな上昇が認められました。高用量の葉酸摂取における主な安全上の懸念は、神経障害が進行しているにもかかわらずビタミンB12欠乏症による貧血を隠蔽してしまう可能性があることです。

このページは、全米アカデミーズ、米国国立衛生研究所の栄養補助食品局（NIH ODS）、欧州食品安全機関（EFSA）、および臨床試験が報告している内容をまとめたものです。教育目的のみであり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
分類 必須水溶性ビタミン（B9）；栄養補助食品、食品強化剤、および処方薬の成分
主な形態 食事性葉酸（ポリグルタミン酸型）；葉酸（folic acid：合成、完全酸化型）；5-メチルテトラヒドロ葉酸（5-MTHF、L-メチルフォレート）
成人の推奨摂取量（米国RDA） 400 mcg DFE/日；妊娠中は600 mcg DFE；授乳中は500 mcg DFE
耐容上限量（UL） 米国およびEU：合成葉酸から成人1,000 mcg/日（EU：認可された5-MTHF塩を含む）；食事性葉酸には上限なし
換算 1 mcg DFE = 食事性葉酸 1 mcg = 食事と摂取した合成葉酸 0.6 mcg = 空腹時に摂取した合成葉酸 0.5 mcg
米国における一般的な摂取量 食品から20+歳の男性で602 mcg DFE/日、女性で455 mcg DFE/日（NHANES 2013〜2014年）
引用試験での用量 400〜800 mcg/日（神経管閉鎖障害の予防、脳卒中）；1 mg/日（大腸ポリープ）；2.5 mg/日（心臓試験）；5 mg/日（FAZST）；L-メチルフォレート 7.5〜15 mg/日（うつ病）
半減期 単一の値なし；体内総葉酸量は約15〜30 mgで、その半分は肝臓に存在する
WADAステータス 2026年禁止表に収載されていない

概要

「フォレート（folate）」は、関連する分子群の総称です。米国医学研究所（IOM）は、フォレートをDNA塩基やアミノ酸を構築するために一炭素単位を移動させる反応である「一炭素転移（single-carbon transfers）」の補酵素として説明しています（IOM 1998）。人々が日常的に目にする三つの形態は以下のとおりです。

形態 由来 主な特徴
食事性葉酸（Food folate） 緑黄色野菜、豆類、レバー、その他の食品 主にポリグルタミン酸型（複数のグルタミン酸が結合した形態）。吸収前に腸管内で切断される必要がある；生物学的利用能は約50%
合成葉酸（Folic acid） サプリメントおよび強化穀物 合成された安定な完全酸化型モノグルタミン酸。生物学的利用能は食事と一緒で約85%、空腹時では100%に近い。利用される前に酵素ジヒドロ葉酸還元酵素によって還元される必要がある
5-MTHF（L-メチルフォレート、レボメフォレート） 血中の主な形態；L-メチルフォレートカルシウム塩やその他の塩として販売 すでに活性型のメチル化形態であるため、ジヒドロ葉酸還元酵素およびMTHFRの段階をバイパスする

ODSは、ジヒドロ葉酸還元酵素の活性には大きな個人差があると指摘しています。その処理能力を超えると、未代謝の合成葉酸が血中に出現します。血漿中の主な葉酸形態は5-MTHFであり、体内には合計で推定15〜30 mgが保持され、その約半分が肝臓に蓄えられています（NIH ODS）。

食事性葉酸当量（DFE）

合成葉酸は食事性葉酸よりも吸収率が高いため、米国の摂取基準値は食事性葉酸当量（Dietary Folate Equivalents：DFE）で設定されています。IOMの換算式は、1 mcg DFE = 食事性葉酸 1 mcg = 強化食品または食事とともに摂取したサプリメント由来の合成葉酸 0.6 mcg = 空腹時に摂取した合成葉酸 0.5 mcgです（IOM 1998）。したがって、食事とともに摂取した合成葉酸400 mcgは約680 mcg DFEとして換算されます。

5-MTHFについては、米国には正式に確立されたDFE換算係数がなく、FDAは製造業者が1.7（合成葉酸の係数）または1.7以下の独自係数を使用することを認めています（NIH ODS）。2022年、EFSAは高用量において5-MTHFの方が合成葉酸よりも生物学的利用能が高かったことから、摂取量が400 mcg/日未満では5-MTHFに1.7を、400 mcg/日以上では2.0を用いることを提案しました（EFSA NDA Panel, EFSA J 2022）。

食事摂取基準

対象集団 RDA (mcg DFE/日) UL (mcg/日、サプリメントまたは強化食品からの合成葉酸)
小児 1〜3歳 150 300
小児 4〜8歳 200 400
9〜13歳 300 600
14〜18歳 400 800
成人 19歳以上 400 1,000
妊娠中 600 800〜1,000（年齢による）
授乳中 500 800〜1,000（年齢による）

出典：IOM 1998；NIH ODS。成人の推定平均必要量（EAR）は320 mcg DFE/日であり、RDAはその120%に設定されています。

ULはmcg DFEではなくmcgで示され、合成形態の葉酸にのみ適用されます。通常の食品からの高摂取が害を引き起こしたという報告はないため、食事性葉酸にはULは存在しません。合成葉酸1,000 mcgは約1,667 mcg DFEに相当します（NIH ODS）。

欧州の基準値は構造は似ていますが、摂取基準量はより低く設定されています。

  • 集団参照摂取量（PRI）。 2014年、EFSAは成人の平均必要量を250 mcg DFE/日、集団参照摂取量を330 mcg DFE/日と設定し、妊娠中の目安量を600 mcg DFE/日としました（EFSA NDA Panel, EFSA J 2014）。
  • 耐容上限量（UL）。 2023年、EFSAはエビデンスを再評価し、成人のULを1,000 mcg/日に据え置きました。この上限量は現在、合成葉酸と認可された5-MTHF塩の合計量を対象としています。臨界影響は引き続き、ビタミンB12欠乏症の人における神経障害悪化のリスクです。EFSAは、葉酸摂取と認知機能低下、あるいは大腸がんや前立腺がんとの関連を示すにはエビデンスが不十分であると判断しました（EFSA NDA Panel, EFSA J 2023）。

食品への強化と摂取量

1998年1月以降、FDAは栄養強化されたパン、シリアル、小麦粉、パスタ、米、その他の穀物製品100 gあたり140 mcgの葉酸添加を義務づけています。これにより、米国の平均葉酸摂取量は約190 mcg/日増加しました。カナダでは100 gあたり150 mcgが義務づけられています。食品強化の開始以来、米国の神経管閉鎖障害の発生率は28%低下しました（NIH ODS）。

ほとんどの米国人は十分な量を摂取しています。米国成人の約35%が葉酸を含むサプリメントを摂取しており、サプリメント利用者はサプリメントだけで平均712 mcg DFEを摂取しています。51〜70歳の成人の約5%が主にサプリメントによってULを超えています（NIH ODS）。

体内での働き

葉酸は、連動する二つの代謝サイクルにおいて一炭素単位を運びます（IOM 1998；NIH ODS）。

  • DNAの構築。 葉酸はDNAの構成要素であるチミジンやプリンを作るために必要です。赤血球前駆細胞や初期胚の細胞など、急速に分裂する細胞が不足の影響を最も強く受けます。
  • ホモシステインの再利用。 5-MTHFは自身のメチル基をホモシステインに渡してメチオニンを作ります。この反応を担う酵素であるメチオニンシンターゼにはビタミンB12も必要です。メチオニンはその後、体内の主要なメチル基供与体であるS-アデノシルメチオニンになります。

葉酸が不足すると、血中にホモシステインが蓄積します。高ホモシステインのカットオフ値としては16 micromol/Lが最もよく用いられますが、12〜14 micromol/Lも使用されます。低B12、腎機能低下、その他の欠乏症でも上昇するため、ホモシステインは葉酸に特異的な指標ではありません（NIH ODS）。この経路のビタミンB12側については、ビタミンB12を参照してください。別の酵素を介してホモシステインを低下させるもう一つのメチル基供与体はベタイン（TMG）です。

欠乏症

単独の葉酸欠乏症はまれであり、通常は不十分な食事、アルコール使用障害、または吸収不良に伴って起こります。主な臨床徴候は、大型で異常な赤血球が生じる巨赤芽球性貧血です。症状には脱力感、倦怠感、集中力低下、頭痛、動悸、息切れなどがあります。アルコールは葉酸の吸収を妨げ、分解および尿中への喪失を早めます。セリアック病、炎症性腸疾患、胃の手術もリスクを高めます（NIH ODS）。

MTHFR遺伝子多型

MTHFR（メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素）は5-MTHFを作る酵素です。一般的な遺伝子多型である677C>Tは、活性の低い酵素を産生します。ODSによると、ヒスパニック系の約25%、白人およびアジア人の10%、アフリカ系米国人の1%が二つのコピーを持っています（ホモ接合体）。ホモ接合体の人はホモシステイン値が高く、葉酸値が低い傾向があります（NIH ODS）。IOMは、ある研究においてTT保有者でホモシステインが上昇していたのは血漿葉酸が低い場合のみであったと指摘しています（IOM 1998）。

これが実際上意味することは以下のとおりです。

  • 合成葉酸は依然として有効である。 CDCは、677C>T多型がある場合でも、妊娠する可能性のある人には5-MTHFではなく合成葉酸400 mcg/日を推奨しており、ODSはこの用量が同多型を持つ女性における神経管閉鎖障害の予防に役立つと述べています（NIH ODS）。
  • 遺伝子検査の価値は限定的である。 米国臨床遺伝・ゲノム学会（ACMG）は、MTHFR検査の臨床的有用性は極めて低く、血液凝固障害の日常的な評価に含めるべきではないと助言しています。また、メタアナリシスによってMTHFRの状態と静脈血栓との関連が否定されたことを指摘しています（Hickey et al., Genet Med 2013）。
  • 5-MTHFは血中葉酸をより速く上昇させる。 TT遺伝子型または正常なCC遺伝子型を持つ女性24人を対象としたクロスオーバー試験では、5-MTHF 416 mcgの単回投与は両遺伝子型において合成葉酸400 mcgよりも血漿葉酸を大きく上昇させました。未代謝の合成葉酸は合成葉酸摂取後には定常的に出現しましたが、5-MTHF摂取後にはほとんど出現しませんでした（Prinz-Langenohl et al., Br J Pharmacol 2009）。
  • ホモシステイン低下作用は同程度である。 女性144人を対象とした24週間の試験において、合成葉酸400 mcg、5-MTHF 416 mcg、および5-MTHF 208 mcgはホモシステインを同程度低下させました（Lamers et al., Am J Clin Nutr 2004）。

承認された医療用途

  • 神経管閉鎖障害の予防。 MRC Vitamin Studyでは、過去の妊娠で神経管閉鎖障害（二分脊椎などの脳や脊椎の先天異常）を経験した女性1,817人が無作為に割り付けられました。葉酸は72%の予防効果（相対リスク0.28；95% CI 0.12〜0.71）を示した一方、他の七つのビタミンの混合剤では効果がありませんでした（MRC Vitamin Study, Lancet 1991）。米国予防医学専門委員会（USPSTF）は、妊娠を計画しているか妊娠する可能性のあるすべての人に対し、毎日0.4〜0.8 mg（400〜800 mcg）の葉酸を摂取することをグレード「A」として推奨しています（USPSTF, JAMA 2023）。過去の妊娠で罹患歴のある女性には、医師の監督下で毎日4,000〜5,000 mcgを摂取することがしばしば推奨されます（NIH ODS）。
  • 葉酸欠乏症および巨赤芽球性貧血の治療（ビタミンB12欠乏症が除外された後）。
  • メトトレキサートの副作用軽減。 メトトレキサートは葉酸代謝を阻害します。関節リウマチにおいて、7件の試験（患者709人）のメタアナリシスでは、葉酸補充により肝酵素上昇（OR 0.15）、悪心・嘔吐（OR 0.71）、および治療脱落（OR 0.29）が減少しました（Liu et al., J Clin Rheumatol 2019）。がん治療のためにメトトレキサートを服用している人は、薬の効果を弱める可能性があるため、腫瘍専門医に相談せずに葉酸を追加すべきではありません（NIH ODS）。

研究が示すこと

ホモシステインと心疾患

葉酸はホモシステインを確実に低下させますが、それを下げても心筋梗塞は予防できませんでした。

エビデンス 対象集団 結果
Clarke et al., Arch Intern Med 2010 8件の試験の個別データ、心血管リスクの高い37,485人 中央値5年間でホモシステインは平均25%低下したが、主要血管イベント（RR 1.01）、冠動脈イベント（RR 1.03）、脳卒中（RR 0.96）、がん、または死亡に効果なし
Martí-Carvajal et al., Cochrane 2017 15件の試験、71,422人 心筋梗塞（RR 1.02）や死亡（RR 1.01）に効果なし；脳卒中がわずかに減少（4.3% vs 5.1%；RR 0.90；95% CI 0.82〜0.99）
Huo et al., JAMA 2015 (CSPPT) 穀物への葉酸強化が行われていない中国の高血圧成人20,702人 エナラプリル＋葉酸0.8 mg vs エナラプリル単独：初回脳卒中 2.7% vs 3.4%（HR 0.79；95% CI 0.68〜0.93）。心筋梗塞や死亡には効果なし

ODSは、葉酸は主に葉酸状態が低い人に利益をもたらす可能性があり、それは米国のように食品強化が行われている国ではあまり一般的ではないと結論づけています（NIH ODS）。

がん

高用量の葉酸摂取が前がん病変の増殖を早めるのではないかという懸念は、一部にはポリープ予防試験から生じました。大腸腺腫（ポリープ）の既往がある1,021人において、葉酸1 mg/日は新たな腺腫を減少させませんでした。二回目の大腸内視鏡検査では、進行病変の発生率は葉酸群で11.6%、プラセボ群で6.9%であり（RR 1.67；95% CI 1.00〜2.80；P = .05）、葉酸は3個以上の腺腫を持つ人の増加と関連していました（Cole et al., JAMA 2007）。

より大規模な統合解析は安心できる結果でした。参加者49,621人を含む13件の試験の個別データでは、平均5.2年間にわたり、葉酸は全がん発生率（RR 1.06；95% CI 0.99〜1.13）にも、腸、前立腺、肺、または乳房のがんにも有意な影響を与えませんでした（Vollset et al., Lancet 2013）。EFSAの2023年のレビューでも同様に、葉酸摂取が大腸がんや前立腺がんを引き起こすことを示すにはエビデンスが不十分であると結論づけられました（EFSA 2023）。

精子と男性の妊孕性（FAZST）

葉酸は急速に分裂する精子形成細胞におけるDNA合成に必要であり、小規模な試験では利益が示唆されていました。

  • 初期の試験。 オランダ人男性87人において、葉酸5 mg/日と硫酸亜鉛66 mg/日を26週間投与したところ、サブファータイル（低妊孕性）男性の精子濃度が上昇しました。FSH、テストステロン、インヒビンBは変化しませんでした（Ebisch et al., Int J Androl 2006）。
  • 小規模試験のメタアナリシス。 7件の試験を対象とした2017年のメタアナリシスでは、葉酸または葉酸＋亜鉛により精子濃度が高くなり、血清テストステロンには影響がなかったものの、研究間の大きな差異について警告されました（Irani et al., Urol J 2017）。5 mg/日の試験4件を対象とした2020年のメタアナリシスでは、精子濃度の有意ではない上昇（354万/mL；95% CI −1.40〜8.48）がみられました（Hoek et al., Mol Nutr Food Res 2020）。

Folic Acid and Zinc Supplementation Trial（FAZST）が決定的な検証試験となりました（Schisterman et al., JAMA 2020）。

FAZSTの項目 詳細
対象者 米国の4施設で不妊治療を予定しているカップル2,370組（2013〜2017年に登録）；男性の平均年齢33歳
介入内容 葉酸5 mg＋元素亜鉛30 mgを毎日、またはプラセボを6か月間
生児獲得率 34% vs 35%（リスク差 −0.9%；95% CI −4.7%〜2.8%）
精液所見 精子濃度、運動率、形態、精液量、総運動精子数に有意差なし
DNA断片化 サプリメント群でより高値：29.7% vs 27.2%（平均差 2.4%；95% CI 0.5%〜4.4%）
副作用 腹痛（6% vs 3%）、吐き気（4% vs 2%）、嘔吐（3% vs 1%）がより多かった

著者らは、この結果は不妊治療における男性パートナーへの葉酸と亜鉛の投与を支持しないと結論づけました。50件の試験を対象とした2025年のメタアナリシスでは、小規模な研究では亜鉛＋葉酸により精子濃度が改善したものの、妊娠率や生児獲得率を改善したサプリメントはなく、エビデンスの確実性は低いか非常に低いものでした（Michaelsen et al., Nutrients 2025）。この試験の亜鉛側については、亜鉛を参照してください。

テストステロンとトレーニング

合成葉酸やL-メチルフォレートがテストステロン、筋肉量、または筋力を高めることを示した試験は見つかりませんでした。ホルモンを測定した妊孕性試験でも、葉酸と亜鉛の併用は血清テストステロンを変化させませんでした（Ebisch et al. 2006；Irani et al. 2017）。ウェイトトレーニングを行う人にとって、葉酸はパフォーマンス向上薬としてではなく、適切な食事の一部として、またパートナーとの妊娠を計画しているすべての人にとって重要です。

抗うつ薬の増強療法としてのL-メチルフォレート

処方薬用量のL-メチルフォレートは、抗うつ薬との併用で研究されています。SSRIに反応しなかったうつ病患者を対象とした二つの試験では、最初の試験（患者148人）では7.5 mg/日（その後15 mg/日）で利益がみられなかった一方、二つ目の試験（患者75人）では15 mg/日で反応が改善し、治療必要数（NNT）は約6でした（Papakostas et al., Am J Psychiatry 2012）。これらは食事からの摂取量をはるかに超えるミリグラム単位の用量であり、医師の管理下で抗うつ薬と併用投与されたものです。

副作用とリスク

ビタミンB12欠乏症の隠蔽

これが耐容上限量（UL）が存在する主な理由です。葉酸はB12欠乏症による貧血を是正できますが、神経障害は是正できません。したがって、未診断のB12欠乏症がある人では、高用量の葉酸によって脊髄や神経の損傷が進行する一方で診断が遅れる可能性があります。IOMは、悪性貧血患者において5 mg/日以上の葉酸投与で神経学的進行がみられた100件以上の症例報告に基づいて成人のULを設定しました。最小毒性量（LOAEL）である5 mgを不確実係数5で割って1,000 mcg/日を導き出し、その損傷は「重篤で不可逆的かつ障害を残す可能性がある」と記しています（IOM 1998）。

2024年のレビューでは、低B12かつ高葉酸の人は、低B12かつ正常葉酸の人よりも認知スコアが低く、ホモシステインおよびメチルマロン酸が高いことが付け加えられています。著者らはこのエビデンスが主に相関関係に基づくものであると述べつつ、高用量の葉酸を摂取する高齢者、ヴィーガン、およびB12吸収不良のある人に対して注意を呼びかけています（Miller et al., Food Nutr Bull 2024）。添付文書によると、メトホルミンの長期使用はB12低下の既知の原因の一つです。

未代謝の合成葉酸

2007〜2008年のNHANESでは、サプリメント利用者と非利用者の両方を含む米国の血清検体の95%以上で未代謝の合成葉酸が検出され、33.2%の人で1 nmol/Lを超えていました（Pfeiffer et al., J Nutr 2015）。300〜400 mcgの単回投与では検出可能なレベルが生じますが、100〜200 mcgでは生じません。未代謝の合成葉酸はナチュラルキラー（NK）細胞活性の低下と関連づけられていますが、健康への影響は確立されていません（NIH ODS）。

その他の作用

  • 胃腸障害。 FAZSTでは、葉酸5 mg＋亜鉛により腹痛、吐き気、嘔吐の割合がほぼ二倍になりました（Schisterman et al. 2020）。
  • 受胎前後の高用量摂取。 受胎前後にサプリメントから1,000 mcg/日以上を摂取することは、400〜999 mcg/日と比較して、4〜5歳時点での一部の小児発達検査のスコア低下と関連していました（NIH ODS）。

相互作用

ODSは以下の相互作用を挙げています（NIH ODS）。

  • メトトレキサート。 葉酸拮抗薬であり、葉酸はその抗がん作用を妨げる可能性がありますが、関節炎や乾癬に用いられる低用量では副作用を軽減します。
  • 抗てんかん薬（フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸）。これらは血清葉酸を低下させる可能性があり、また葉酸サプリメントはこれらの薬物の血中濃度を低下させる可能性があります。
  • スルファサラジン。 腸管での葉酸吸収を阻害し、欠乏症を引き起こすことがあります。

法的地位とスポーツにおける使用

米国では、合成葉酸およびL-メチルフォレートは栄養補助食品として販売されています。合成葉酸はまた、米国の栄養強化穀物製品における義務的な強化成分でもあります。葉酸はWADA 2026年禁止表に記載されていません。ただし、複数成分を含む「メチレーション」や妊孕性向けのブレンド製品には禁止物質が混入する可能性があるため、検査対象のアスリートは第三者機関の認証に頼っています。

要点

  • 三つの形態、一つのビタミン。 食事性葉酸、合成葉酸、活性型L-メチルフォレート（5-MTHF）はいずれも葉酸を供給します。マイクログラムあたりの吸収率が最も高いのは合成葉酸です。
  • RDAは400 mcg DFE、ULは1,000 mcg。 耐容上限量はサプリメントおよび強化食品からの合成葉酸に適用され、食品中の天然葉酸には適用されません。
  • 神経管閉鎖障害を予防する。 受胎前の葉酸摂取はMRC試験で再発を72%減少させ、USPSTFは妊娠する可能性のあるすべての人に400〜800 mcg/日を推奨しています。
  • ホモシステインは下げるが心筋梗塞は防がない。 大規模試験では心筋梗塞や死亡に対する効果は示されておらず、主に葉酸状態が低い地域で脳卒中に対するわずかな利益がみられるにとどまります。
  • MTHFRは過大評価されている。 677C>T多型は葉酸が低いときにホモシステインを上昇させますが、合成葉酸は依然として有効であり、日常的な遺伝子検査は推奨されていません。
  • FAZSTは否定的な結果だった。 葉酸5 mg＋亜鉛30 mgは精液所見や生児獲得率を改善せず、精子DNA損傷をわずかに上昇させました。
  • ビタミンB12に注意。 高用量の葉酸は、神経障害が進行する一方でB12欠乏症を隠蔽することがあります。

出典

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