経皮剤

ナテスト（点鼻テストステロン）

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ナテスト（Natesto）は、古典的な性腺機能低下症を有する成人男性におけるテストステロン補充療法（TRT）を適応としてFDAに承認された鼻腔内投与用テストステロンゲルです。定量ポンプ式ディスペンサーを用いて毎日3回鼻孔内に塗布すると、エステル化されていないテストステロンが鼻粘膜から吸収され、急速かつ短時間の血中ピークを形成した後、次の投与までにベースライン付近へと戻ります。経皮吸収型ゲルとは異なり、女性や小児への二次的な皮膚付着に関する枠囲み警告（boxed warning）がなく、臨床試験では治療を受けた大半の男性でゴナドトロピン分泌と精子形成が維持されることが示されています。

このページでは、米国およびカナダの添付文書（処方情報）、臨床試験、規制当局の記録がナテストについて実際に報告している内容をまとめています。教育目的のみの情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
販売名 Natesto（ナテスト）
有効成分 非エステル化テストステロン（17β-ヒドロキシアンドロスト-4-エン-3-オン；C₁₉H₂₈O₂；分子量 288.42 g/mol）
薬剤クラス 内因性アンドロゲン；アナボリック・アンドロゲン性ステロイド（AAS）
製剤 11 g 多回投与用ポンプ式ディスペンサー（定量噴霧60回分）に入った 4.5% w/w チキソトロピー性点鼻ゲル
噴霧あたりの用量 ゲル 122.5 mg（0.122 g）中にテストステロン 5.5 mg
米国添付文書上の用量 11 mg（片鼻につき1回噴霧）を6〜8時間間隔で毎日3回投与（一日総用量 33 mg）
最高血中濃度到達時間および半減期 約40分で血清中最高濃度に到達；消失半減期は10〜100分
規制状況（2026年11月確認） FDA承認（NDA 205488、2014年5月28日；2025年7月に添付文書改訂）；カナダ保健省承認（DIN 02450550）；欧州連合（EU）ではEMA未承認
米国規制物質区分 スケジュールIII（Schedule III）規制物質（21 CFR 1308.13）
WADAステータス 競技会時および競技会外を問わず常時禁止（S1.1 アナボリック・アンドロゲン性ステロイド）

概要

ナテストは、天然型の非エステル化テストステロン（PubChem CID 6013）を含有する処方箋医薬品の点鼻ゲル製剤です。テストステロンシピオン酸エステル、テストステロンエナント酸エステル、テストステロンウンデカン酸エステルなどの注射剤が油性デポからの放出を遅らせるために脂肪酸エステル鎖を結合させているのに対し、また経口テストステロンウンデカン酸エステルが腸管リンパ系からの吸収に依存しているのに対し、ナテストは修飾されていないテストステロン（17β-ヒドロキシアンドロスト-4-エン-3-オン、化学式 C₁₉H₂₈O₂、分子量 288.42 g/mol）を血管が豊富な鼻腔粘膜から直接送達します（Natesto添付文書）。

このゲルは、ヒマシ油、オレオイルポリオキシルグリセリド（杏仁油PEG-6エステル）、およびコロイド状二酸化ケイ素の中に重量比4.5%のテストステロンを懸濁させた、わずかに黄色みを帯びた非無菌のチキソトロピー性（せん断減粘性）混合物です（Natesto添付文書）。チキソトロピー性ゲルはポンプノズルを通過する際のせん断力によって流動化し、鼻粘膜上に付着した直後に粘度を回復するため、喉へ垂れ落ちることなく鼻孔の外側壁に薬剤がとどまります。各11 gディスペンサーは定量噴霧60回分を供給し、1回の噴霧でテストステロン5.5 mgを含む122.5 mg（0.122 g）のゲルが放出されます（Natesto添付文書）。

全身循環に吸収されたテストステロンは、性ホルモン結合グロブリン（SHBG、約40%）およびアルブミンと結合し、約2%が非結合型（遊離型）ホルモンとして循環します（Natesto添付文書）。テストステロンは細胞内のアンドロゲン受容体を直接活性化するほか、2つの活性代謝物のプロホルモンとして働きます。すなわち、アンドロゲン標的組織で5α-還元酵素によって生成されるジヒドロテストステロン（DHT）と、脂肪組織・骨・脳でアロマターゼによって生成されるエストラジオールです。鼻粘膜は広範囲の皮膚と比べて5α-還元酵素活性が低いため、鼻腔内投与では経皮吸収型のテストステロンゲルや外用テストステロンクリームと比べてDHTへ変換されるテストステロンの割合が少なくなります（Mattern et al., Aging Male 2008；Natesto添付文書）。

放射性標識ホルモンを用いたマウスの非臨床試験では、鼻腔内投与されたテストステロン用量の約75%が全身血流に入った一方、脳全体の濃度は同量の静脈内投与後の約2倍に達し、脳への取り込みの約66%は嗅球および視床下部へ向かう直接的な鼻-脳移行（nose-to-brain transport）によるものでした（Banks et al., J Drug Target 2009）。ヒトにおいて直接的な鼻-脳移行が臨床的に意味のある程度で生じるかどうかは確立されていません。

規制状況と承認適応症

米国食品医薬品局（FDA）は2014年5月28日、新薬承認申請（NDA）205488のもとでナテストを承認しました（Drugs@FDA NDA 205488）。本剤はTrimel Biopharma社（後にAcerus Pharmaceuticals Corporationへ社名変更）によって開発され、米国ではEndo Pharmaceuticals社やAytu BioPharma社などの商業パートナーを通じて販売されてきました。2026年11月現在、NDA 205488は米国において有効な処方箋医薬品として維持されており（直近のFDA添付文書改訂補足申請S-005は2025年7月に承認）、カナダ保健省でも医薬品識別番号（DIN）02450550として承認されています（Natesto添付文書）。2026年11月現在、ナテストは欧州医薬品庁（EMA）による欧州連合（EU）内での販売承認を受けていません。

承認適応症および使用上の制限

FDA添付文書において、ナテストは内因性テストステロンの欠乏または欠如に関連する状態にある成人男性の補充療法を適応としています（Natesto添付文書）。

  • 原発性性腺機能低下症（先天性または後天性）： 停留精巣、両側精巣捻転、精巣炎、精巣消失症候群、精巣摘除術、クラインフェルター症候群、化学療法、あるいはアルコールや重金属による毒性障害に起因する精巣不全。これらの男性では通常、血清テストステロン値が低く、ゴナドトロピンである卵胞刺激ホルモン（FSH）および黄体形成ホルモン（LH）が上昇しています。
  • 低ゴナドトロピン性（続発性）性腺機能低下症（先天性または後天性）： ゴナドトロピンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）の欠乏、あるいは腫瘍、外傷、放射線による下垂体-視床下部障害。これらの男性では血清テストステロン値が低く、ゴナドトロピン濃度は正常または低値を示します。

ナテストの投与を開始する前に、少なくとも2つの異なる日の午前に血清テストステロン濃度を測定し、それらの濃度が正常範囲を下回っていることを確認して性腺機能低下症の診断を確定しなければならないとFDA添付文書に明記されています（Natesto添付文書）。

添付文書には3つの明示的な使用上の制限が含まれています（Natesto添付文書）。

  • 「加齢性性腺機能低下症」（遅発性性腺機能低下症とも呼ばれる）の男性におけるナテストの安全性および有効性は確立されていません。
  • 18歳未満の男性における安全性および有効性は確立されていません。
  • 体格指数（BMI）が 35 kg/m² を超える男性における安全性および有効性は確立されていません。

二次付着に関する枠囲み警告の不在

肩、上腕、または腹部に塗布する経皮吸収型のテストステロンゲルおよび外用液剤には、皮膚同士の接触や汚染された衣類を介した女性および小児への二次曝露（小児の男性化を引き起こす可能性がある）に関するFDAの枠囲み警告が付されています。ナテストは外皮ではなく鼻孔内に塗布されるため、FDA処方情報には二次付着に関する枠囲み警告が付されていません（Natesto添付文書）。

添付文書上の用法・用量と投与手順

米国では、FDA添付文書上のナテストの用量はテストステロンとして 11 mg（ポンプ噴霧2回：各鼻孔に 5.5 mg ずつ1回噴霧）に固定されており、朝・昼・晩（望ましくは6〜8時間間隔）の毎日3回鼻腔内に投与し、一日総用量は 33 mg です（Natesto添付文書）。毎日6回の噴霧で、60回噴霧分のディスペンサーは10日間使用できます。

添付文書に定められた投与手順では、患者は以下の操作を行う必要があります（Natesto添付文書）。

  • 初回使用前に、洗面台の上でディスペンサーを逆さにし、ポンプを10回押してプライミング（空押し）を行い、出たゲルは洗面台に捨てて乾いたティッシュで先端をきれいに拭き取ります。
  • 毎回の塗布前に鼻を完全にかみます。
  • 人差し指をポンプに置き、頭をわずかに後ろへ傾け、指が鼻の付け根に触れるまでアクチュエーターの先端を1つの鼻孔に挿入し、開口部が鼻孔の外側壁に触れるよう先端を外側へ傾けます。
  • ポンプが止まるまでゆっくり押し込み、ゲルが鼻粘膜に完全に移るよう、先端を内側の外側壁に沿わせて拭うようにしながら引き抜きます。
  • 反対の手を使って反対側の鼻孔でも同じ操作を繰り返し、鼻梁のすぐ下で両鼻孔をつまんで軽くマッサージします。
  • 投与後1時間は鼻をかんだりすすったりしないようにします。

血清モニタリングと継続基準

複数の用量段階を用いる経皮吸収型ゲルや経口カプセルとは異なり、米国の添付文書には用量漸増（タイトレーション）スケジュールが含まれていません。その代わり、治療開始1か月後から定期的に総血清テストステロンを測定するよう臨床医に指示しています（Natesto添付文書）。

  • 総血清テストステロンが一貫して 1,050 ng/dL を超える場合、患者はナテストの投与を中止する必要があります。
  • 総血清テストステロンが一貫して 300 ng/dL 未満である場合、患者は別の治療法へ切り替える必要があります。

一方、ピボタル試験およびカナダの臨床診療では、11 mg の毎日2回投与（22 mg/日）から開始し、症状および血中濃度に基づいて必要に応じて11 mg の毎日3回投与（33 mg/日）へ増量するレジメンも評価されました（Rogol et al., Andrology 2016；Lee et al., Can Urol Assoc J 2019）。

薬物動態

ウルトラディアン吸収と速やかな消失

ナテストは、各鼻腔内投与後の速やかな吸収と、次の投与前に内因性ベースライン付近へ急速に戻ることを特徴とするウルトラディアン（拍動性）薬物動態プロファイルを示します（Natesto添付文書；Mattern et al., Aging Male 2008）。鼻腔内塗布後、血清テストステロンは約40分で最高濃度（Tmax）に達し、循環テストステロンの消失半減期は10〜100分です（Natesto添付文書）。テストステロン用量の約90%はグルクロン酸抱合体および硫酸抱合体として尿中に排泄され、約6%は主に非抱合体として糞便中に排泄されます（Natesto添付文書）。

性腺機能低下症の男性8名（ベースラインのテストステロン 130.8 ± 87.4 ng/dL）に 7.6、15.2、または 22.8 mg を単回鼻腔内投与した初期の第2相薬物動態試験、およびそれに続く重度の性腺機能低下症の男性21名（20名はベースラインのテストステロンが 50 ng/dL 未満、1名は 152 ng/dL）に 7.6 mg を毎日2回または3回、14日間投与した試験では、毎日3回投与によってピークとトラフ（谷）を維持しつつ平均血清テストステロンの95%信頼区間が生理的基準範囲内に保たれました（Mattern et al., Aging Male 2008）。

米国の90日間ピボタル試験では、11 mg 毎日3回（33 mg/日）群の性腺機能低下症の男性69名が90日目に24時間の完全な薬物動態採血を完了しました（Natesto添付文書）。

パラメータ 90日目の値（n = 69、11 mg 毎日3回） 出典
24時間平均濃度（Cavg、平均 ± SD） 421 ± 116 ng/dL Natesto FDA添付文書（表3）
最高濃度（Cmax、平均 ± SD） 1,044 ± 378 ng/dL Natesto FDA添付文書
最低濃度（Cmin、平均 ± SD） 215 ± 74 ng/dL Natesto FDA添付文書
投与後の最高濃度到達時間（Tmax） 約40分 Natesto FDA添付文書
Cavg 300〜1,050 ng/dL に到達した患者割合（PK集団） 90%（95% CI 83%〜97%） Natesto FDA添付文書（表2）
Cmax が 1,500 ng/dL を超えた患者割合 15.9% Natesto FDA添付文書
Cmax が 1,800〜2,500 ng/dL の患者割合 1.4% Natesto FDA添付文書
Cmax が 2,500 ng/dL を超えた患者割合 0% Natesto FDA添付文書
90日目の平均DHT/テストステロン比 0.09 Natesto FDA添付文書

90日目において、血清DHTは総テストステロンと並行して上昇しましたが正常基準範囲内にとどまり、平均DHT/テストステロン比は 0.09 でした（Natesto添付文書）。これに対し、経皮吸収型テストステロンゲルでは皮膚に高濃度の5α-還元酵素が含まれるため、DHT/テストステロン比は通常およそ 0.23〜0.33 となります。

内因性ベースライン産生の維持

第3相コホートの事後解析では、100 ng/dL 未満の重度欠乏症の男性を含め、ベースラインの内因性テストステロン値によって男性を層別化しました（Gronski et al., J Endocr Soc 2019）。ナテスト投与後の最高濃度（Cmax）は30日目および90日目においてすべてのベースライン重症度群でほぼ同一であった一方、24時間平均濃度（Cavg）は治療前のベースライン値との間にわずかな正の相関を維持していました（Gronski et al., J Endocr Soc 2019）。投与と投与の間に血清濃度がベースラインへ向かって低下するため、持続的な外因性ホルモン濃度によって完全に置き換えられるのではなく、投与間のトラフの時間帯にも内因性の視床下部-下垂体-性腺（HPG）軸の活動が継続します（Gronski et al., J Endocr Soc 2019）。

アレルギー性鼻炎および点鼻血管収縮薬の影響

ナテストは鼻粘膜から吸収されるため、鼻腔の炎症はバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）に影響を及ぼします。季節性アレルギー性鼻炎を有する男性18名を対象に、ナテスト 33 mg/日を使用しながら環境曝露チャンバー内でブタクサ花粉に曝露させた非盲検3期クロスオーバー試験では、症候性アレルギー性鼻炎によって24時間血清総テストステロン曝露量が無症候時と比べて21%〜24%低下しました（投与前トラフ濃度は21%〜25%低下）（Natesto添付文書；Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018）。ナテストの30分前に点鼻血管収縮薬スプレーであるオキシメタゾリンを併用投与しても、未治療のアレルギー性鼻炎と比べて吸収に意味のある変化はなく、24時間血中濃度-時間曲線下面積（AUC）の平均変化は −2.6%、平均Cmaxの変化は −3.6% でした（Natesto添付文書；Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018）。FDA添付文書には、交感神経刺激性血管収縮薬（オキシメタゾリンなど）以外の点鼻スプレーとナテストを併用してはならないこと、また重度の鼻炎を呈している患者は症状が治まるまでナテストを一時中断すべきであることが記載されています（Natesto添付文書）。

ピボタル臨床試験および有効性データ

第3相ランダム化試験（NCT01446042）

FDAの承認は、米国の39施設において午前の総テストステロン値が 300 ng/dL 以下の性腺機能低下症の男性306名（平均年齢 54.4歳、範囲 28〜80歳；平均BMI 29.8 kg/m²）を対象に実施された90日間の多施設共同・非盲検・ランダム化第3相試験に基づいています（Rogol et al., Andrology 2016；Natesto添付文書）。被験者は以下のいずれかの群にランダムに割り付けられました。

  • 毎日3回固定用量群（n = 78）： 90日間の治療期間を通じて 11 mg を毎日3回（33 mg/日）投与。
  • 用量漸増（タイトレーション）群（n = 228）： 1日目から45日目まで 11 mg を毎日2回（22 mg/日）投与し、30日目の24時間Cavgが 300 ng/dL 未満であった場合は45日目に 11 mg 毎日3回（33 mg/日）へ調整。

90日間の有効性評価期間の後、患者は90日間（合計最大180日間）および180日間（合計最大360日間）の2つの連続した安全性延長期間に進むことができました（Rogol et al., Andrology 2016；Natesto添付文書）。

90日目において、33 mg/日固定用量群の男性の 90%（評価可能患者73名中66名；95% CI 83%〜97%）が正常性腺機能範囲である 300〜1,050 ng/dL 以内の24時間Cavgを達成したのに対し、用量漸増群では 68%（200名中135名；95% CI 61%〜74%）、統合したIntention-To-Treat（ITT）集団全体では 73%（273名中200名；95% CI 68%〜79%）でした（Rogol et al., Andrology 2016；Natesto添付文書）。治験実施計画書に適合した集団（Per-Protocol）解析では、毎日3回群の 91% および用量漸増群の 70%（全体では 76%、237名中180名）が正常範囲に達しました（Rogol et al., Andrology 2016）。33 mg/日固定レジメンがFDAの有効性基準を満たしたのに対し、22 mg/日開始群は満たさなかったため、FDAは米国において 11 mg 毎日3回（33 mg/日）の用量のみを承認しました（Natesto添付文書）。

第3相試験の副次評価項目では、治療によって国際勃起機能スコア（IIEF）の全5領域すべてが30日目までに有意に改善し、その改善は90日目まで維持されたほか、延長期間を通じてポジティブおよびネガティブ気分スコア（PANAS）、除脂肪体重、ならびに骨密度の有意な改善が認められました（Rogol et al., Andrology 2016）。

カナダの症状に基づく用量漸増試験（MY-T試験）

開始用量として 22 mg/日（11 mg 毎日2回）が認められているカナダでは、多施設共同MY-T試験において、未治療および既治療の性腺機能低下症の男性に 22 mg/日を90日間投与して治療満足度と症状反応を評価しました（Lee et al., Can Urol Assoc J 2019）。90日目に被験者の 77.0% が正常な血清テストステロン濃度を達成し、定量的加齢男性アンドロゲン欠乏症（qADAM）症状スコアの平均値はベースラインの 30.8 から 35.5 へと改善しました（P は 0.001 未満）（Lee et al., Can Urol Assoc J 2019）。90日目に医師は被験者の 37% をさらに30日間 33 mg/日へ増量しましたが、qADAMスコアに統計学的に有意なさらなる変化は生じませんでした（Lee et al., Can Urol Assoc J 2019）。

精液パラメータおよびゴナドトロピンに関する公表データ

長時間作用型の注射剤、皮下ペレット製剤、および経皮吸収型テストステロン製剤は、血清テストステロンおよびエストラジオール濃度を持続的に高く維持するため、視床下部の性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）の拍動性分泌と下垂体からのLHおよびFSH分泌を抑制します。この抑制は精巣内テストステロンを低下させ、しばしば重度の乏精子症や無精子症（射精液中に精子が存在しない状態）を引き起こします。ナテストは消失半減期が10〜100分であり、投与と投与の間に体内から消失するため、投与間のトラフの時間帯にも内因性のGnRH、LH、およびFSHの拍動性分泌が持続し得ます（Ramasamy et al., J Urol 2020；Kavoussi et al., Andrologia 2022）。この拍動性プロファイルがゴナドトロピンや精液パラメータにどのような影響を与えるかについて、複数の臨床試験で検討されています。

生殖年齢の男性における第4相前向き試験（Ramasamy et al., 2020）

マイアミ大学で実施された単施設・非盲検第4相試験では、ベースラインの総運動精子数（TMSC）が少なくとも 5百万 以上（ベースライン平均TMSC 42.9 ± 41.0百万）である18〜55歳の症候性性腺機能低下症の男性60名（平均年齢 37.5 ± 7.2歳、平均BMI 30.6 ± 5.6 kg/m²、ベースライン平均総テストステロン 231.8 ± 58 ng/dL）を登録し、ナテスト 11 mg 毎日3回（33 mg/日）で最大6か月間治療しました（Ramasamy et al., J Urol 2020）。合計44名の男性が3か月後の追跡調査を完了し、33名が6か月後の追跡調査を完了しました（Ramasamy et al., J Urol 2020）。

  • テストステロンの回復： 90.9%（6か月時点の男性33名中30名）が 300 ng/dL を超える正常な血清総テストステロン値に達しました（Ramasamy et al., J Urol 2020）。
  • ゴナドトロピン（LHおよびFSH）： FSHおよびLHの中央値はベースラインからわずかに低下しましたが（P = 0.03）、6か月時点でFSHは男性の 81.8%、LHは 72.7% で成人の正常基準範囲内にとどまりました（Ramasamy et al., J Urol 2020）。
  • 精子パラメータ： 5百万 を超えるTMSCは、評価された男性のうち3か月時点で 88.4%、6か月時点で 93.9% において維持され、試験完了時には全体の 95.0% が 5百万 を超えるTMSCを維持していました（Ramasamy et al., J Urol 2020）。ベースラインからの精子濃度の平均変化量は、3か月時点（−4.1百万/mL、P = 0.193）および6か月時点（−5.5百万/mL、P = 0.081）のいずれにおいても統計学的に有意ではありませんでした（Ramasamy et al., J Urol 2020）。
  • 外れ値（アウトライアー）： 被験者1名（登録男性の 1.7%；追跡精液検査を受けた男性の 2.5%）が無精子症となりましたが治療中止後に回復し、男性3名（登録者の 5.0%；評価者の 7.5%）が 1百万/mL 未満の重度乏精子症を発症しました（Ramasamy et al., J Urol 2020）。また、被験者10名が鼻腔刺激感のため投与を中止しました（Ramasamy et al., J Urol 2020）。

クロミフェンクエン酸塩からナテストへの切り替え（Kavoussi et al., 2021）

妊孕性の温存を希望し、適応外使用のクロミフェンクエン酸塩（エンクロミフェンに関連する選択的エストロゲン受容体モジュレーター）からナテスト（85.4%が 11 mg 毎日2回を維持、14.6%が 11 mg 毎日3回へ増量）へ切り替えた性腺機能低下症の男性41名を対象とした後ろ向き研究では、総血清テストステロン値はクロミフェンクエン酸塩とナテストの間で同等であった一方、クロミフェンクエン酸塩投与中にベースラインのほぼ2倍まで上昇していた血清エストラジオールは、ナテストへの切り替え後にベースラインへ向かって有意に低下しました（Kavoussi et al., Urology 2021）。平均LHはベースラインと有意差がなく、平均FSHは正常な臨床基準範囲内にとどまり、ナテスト投与後少なくとも3か月経過した時点での精液パラメータに有意な変化はみられず、92.7%（41名中38名）の男性が切り替え後に性欲（リビドー）の改善を報告しました（Kavoussi et al., Urology 2021）。

同施設でクロミフェンクエン酸塩からナテストに切り替えた男性に関する報告では、これまでに治療を受けた男性49名でゴナドトロピンと精液パラメータは安定していましたが、32歳の男性では11 mgの朝夕投与で数値が低下し、朝 11 mg・夕 5.5 mg へ用量を調整した後、以前の数値に向けて回復しました（Kavoussi, Urology 2021）。

長時間作用型TRTからの切り替え後の精子形成回復（Kavoussi et al., 2022）

概念実証（プルーフ・オブ・コンセプト）研究では、平均 24.3 ± 19か月間にわたって長時間作用型テストステロン補充療法を受けていた性腺機能低下症の男性27名（平均年齢 39 ± 8歳；筋肉内注射のテストステロンシピオン酸エステルが20名、経皮吸収型のテストステロンゲルが5名、皮下ペレットが2名であり、無精子症が確認されていた男性10名を含む）を対象に、休薬期間（ウォッシュアウト）を設けず直接ナテスト（11 mg 毎日2回、27名中1名は毎日3回へ増量）へ切り替えて評価しました（Kavoussi et al., Andrologia 2022）。

評価項目 切り替え前の長時間作用型TRT（n = 27） ナテストへの切り替え後（n = 27） P値 / 比較
総テストステロン（平均 ± SD） 761 ± 278 ng/dL 643.9 ± 170 ng/dL（1か月時点） P = 0.0675（長時間作用型TRTとの比較）
エストラジオール（平均 ± SD） 39.6 ± 19 pg/mL 21.5 ± 8 pg/mL（1か月時点） P = 0.0001（長時間作用型TRTとの比較；ベースライン 23.7 ± 10 pg/mL）
FSH（平均 ± SD） 長時間作用型TRT中は抑制 3.7 ± 4 mIU/mL（1か月時点） P = 0.519 vs TRT前ベースライン（4.5 ± 5 mIU/mL）
LH（平均 ± SD） 長時間作用型TRT中は抑制 4.6 ± 5 mIU/mL（1か月時点） P = 1.0 vs TRT前ベースライン（4.6 ± 4 mIU/mL）
3か月時点の精子濃度（平均 ± SD） 検査した男性10名で無精子症を確認 50.7 ± 36百万/mL（全27名）；以前無精子症であった10名では 41.0 ± 27.4百万/mL 27名中27名が精子形成を再開
3か月時点の総運動精子数（平均 ± SD） 検査した無精子症の男性10名で 0 69.1 ± 65百万 コホート全体で正常化

27名中27名全員が、テストステロン療法を中断したりヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）を必要としたりすることなく、1か月以内にゴナドトロピンが正常基準範囲内へ回復し、3か月までに活発な精子形成を示しました（Kavoussi et al., Andrologia 2022）。ただし、FDA添付文書には依然として、高用量の外因性アンドロゲンが下垂体FSHのフィードバック阻害を介して精子形成を抑制し得るという標準的なクラス警告が記載されており（Natesto添付文書）、臨床試験でも乏精子症や無精子症の個別症例が報告されています（Ramasamy et al., J Urol 2020；Kavoussi, Urology 2021）。

鼻腔内の副作用および全身の安全性

局所の鼻腔内有害事象

ゲルを毎日3回鼻孔内に塗布するため、上気道および鼻腔の局所症状が最も一般的な有害事象です。ピボタル試験において、90日間の有効性評価期間中にFDA承認用量である 11 mg 毎日3回投与を受けた男性78名のうち、3%以上の患者で報告された有害事象は以下のとおりです（Natesto添付文書）。

有害事象 90日間（11 mg 毎日3回、n = 78） 最大180日間（11 mg 毎日3回、n = 69） 試験全体の安全性統合集団（最大360日間の全用量、n = 306）
鼻咽頭炎 3.8% (3/78) 8.7% (6/69) 8.2%
鼻漏（鼻水） 3.8% (3/78) 7.2% (5/69) 7.8%
鼻出血（鼻血） 3.8% (3/78) 4.3% (3/69) 6.5%
鼻部不快感 3.8% (3/78) 5.8% (4/69) 5.9%
嗅覚錯誤（においの感覚の変化） 3%未満 5.8% (4/69) 5.2%
鼻痂皮（かさぶた） 3.8% (3/78) 5.8% (4/69) 5.2%
前立腺特異抗原（PSA）増加 5.1% (4/78) 5.8% (4/69) 延長期間を通じて報告あり
上気道感染 3.8% (3/78) 4.3% (3/69) 4.2%
気管支炎 3.8% (3/78) 4.3% (3/69) 3.9%未満
副鼻腔炎 3.8% (3/78) 4%未満 3.9%未満
頭痛 3.8% (3/78) 4.3% (3/69) 3.9%未満
鼻乾燥 3%未満 4%未満 4.2%
鼻閉（鼻づまり） 3%未満 4%未満 3.9%

延長期間を通じていずれかの用量で治療を受けた全306名の男性のうち、6名（2.0%）が有害事象により治療を中止しました（Natesto添付文書）。基礎疾患として鼻腔病変を有する男性でのデータが限られているため、FDA添付文書では、鼻疾患の既往、鼻または副鼻腔の手術歴、過去6か月以内の鼻骨骨折、前部鼻中隔弯曲を引き起こした鼻骨骨折、粘膜の炎症性疾患（シェーグレン症候群など）、または副鼻腔疾患を有する患者でのナテストの使用を推奨していません（Natesto添付文書）。

ヘマトクリット、前立腺、および心血管系の安全性

  • ヘマトクリットおよび多血症（赤血球増加症）： アンドロゲンはエリスロポエチンと赤血球産生を刺激します。ナテストのピボタル試験に参加した全306名の男性のうち、4名（1.3%）でヘマトクリットが 55% を超えましたが（ベースラインは 48%〜51%）、ヘマトクリットが 58% を超えた被験者は 0名でした（Natesto添付文書）。添付文書では、投与開始前、開始後3〜6か月時点、およびその後は毎年ヘマトクリットを検査し、ヘマトクリットが 54% を超えた場合は安全な水準に低下するまで治療を中止するよう臨床医に指示しています（Natesto添付文書）。
  • 前立腺特異抗原（PSA）および前立腺肥大症（BPH）： ピボタル試験において、平均血清PSAは90日目に 0.2 ng/mL、180日目に 0.1 ng/mL、360日目に 0.2 ng/mL 上昇しました（Natesto添付文書）。PSA上昇（ベースラインからの上昇が 1.4 µg/L を超える場合、または単回のPSA値が 4.0 µg/L を超える場合と定義）は、90日間の主要試験期間中に 33 mg/日群の男性の 5.1%（78名中4名）で発生しました（Natesto添付文書）。
  • 心血管アウトカムおよび血圧： 2025年7月に改訂されたナテストのFDA添付文書には、TRAVERSE心血管アウトカム試験（心血管疾患または高いリスクを有する性腺機能低下症の男性において経皮吸収型テストステロンゲルを用いて実施）の結果が盛り込まれており、主要有害心血管イベント（MACE）はテストステロン投与群の 7.0% に対しプラセボ群では 7.3% に発生し（ハザード比 0.96；95% CI 0.78〜1.17）、静脈血栓塞栓症は 1.7% 対 1.2%（深部静脈血栓症 0.6% vs 0.5%；肺塞栓症 0.9% vs 0.5%）に発生し、36か月時点の平均収縮期血圧はベースラインから 1.0 mm Hg 上昇したのに対しプラセボ群では 0.5 mm Hg 低下しました（群間差 1.5 mm Hg）（Natesto添付文書）。

禁忌

ナテストは以下の患者には禁忌です（Natesto添付文書）。

  • 乳癌を有する男性、または前立腺癌が判明しているか疑われる男性。
  • 妊婦（テストステロンには催奇形性があり、女性胎児の男性化を引き起こす可能性があるため）。
  • テストステロンまたは本ゲルの添加剤に対して既知の過敏症を有する患者。

他のテストステロン製剤との比較

筋肉内注射剤、経皮吸収型ゲル、および経口カプセルと比較すると、ナテストは投与の簡便さ（毎日3回の鼻腔内塗布）と引き換えに、二次性赤血球増加症の発現率が低く、DHTやエストラジオールへの変換が少なく、皮膚から皮膚への付着リスクがなく、下垂体ゴナドトロピンの抑制が著しく少ない短時間作用型の拍動性ホルモンプロファイルをもたらします。

特徴 ナテスト（点鼻ゲル） 経皮吸収型ゲル（Testogel / AndroGel） 筋肉内注射用エステル（テストステロンシピオン酸エステル / エナント酸エステル） 経口カプセル（テストステロンウンデカン酸エステル）
投与頻度 毎日3回（投与あたり 11 mg；33 mg/日） 毎日1回皮膚に塗布（通常 40.5〜100 mg/日） 1〜4週間ごとに筋肉内注射（毎週分割されることが多い） 食事とともに毎日2回
血清プロファイル ウルトラディアン拍動（約40分でピーク；半減期10〜100分） 24時間にわたる持続的な定常状態 注射後の高いピークに続き数日かけて低下 毎日2回、約4〜5時間でピーク；食事中の脂質が必要
二次付着に関する枠囲み警告 なし（鼻孔内に塗布） あり（女性および小児への皮膚付着に関するFDA枠囲み警告） なし なし
DHT/テストステロン比 約 0.09（正常な生理的範囲） 約 0.23〜0.33（皮膚の5α-還元酵素により上昇） 生理的水準に近い 腸管壁を介してDHTおよびDHTウンデカン酸エステルが上昇
ゴナドトロピンおよび精子の温存 6か月試験で男性の約88%〜94%においてLH、FSH、および精子数が維持 大半の男性で強く抑制 強く抑制；高い割合で乏精子症または無精子症 毎日2回の持続投与で抑制
赤血球増加症 / ヘマトクリットへの影響 低い（横断的比較で 54% 以上は 0%；第3相で 55% 超は 1.3%） 中等度 投与経路の中で最も高い 低い〜中等度

マイアミ大学で実施された横断的比較研究では、ナテスト（11 mg 毎日3回、33 mg/日）で少なくとも3か月間治療された性腺機能低下症の男性30名と、筋肉内注射のテストステロンシピオン酸エステル（週 100〜200 mg）で治療されたマッチング男性30名を比較したところ、多血症（ヘマトクリット 54% 以上と定義）はテストステロンシピオン酸エステル群の 10%（30名中3名）に発生し、ヘマトクリット 50% 以上は 33.3%（30名中10名）に発生したのに対し、ナテスト群では両基準とも 0%（30名中0名）でした（Best et al., Can Urol Assoc J 2021）。年齢、BMI、喫煙歴、および治療期間で調整した多変量線形回帰分析では、筋肉内注射のテストステロンシピオン酸エステルは鼻腔内テストステロンと比べてヘマトクリットが 3.24% 高いことと関連していました（95% CI 0.74%〜5.73%、P = 0.012）（Best et al., Can Urol Assoc J 2021）。その後に行われた29件のランダム化比較試験のベイズ型ネットワークメタ解析でも、鼻腔内および経口テストステロン製剤は筋肉内注射剤よりもヘマトクリットの上昇幅が小さいことが確認されました（Nackeeran et al., J Urol 2022）。

スケジュールIII指定とスポーツにおける禁止規定

米国において、ナテストは規制物質法（Controlled Substances Act、21 CFR 1308.13）のもとで、すべての処方箋テストステロン製剤に適用されるのと同じスケジュールIII（Schedule III）規制物質に分類されています。処方箋には連邦および州のスケジュールIIIリフィル制限と処方モニタリング規則が適用され、FDA添付文書では、承認範囲を超える用量でのテストステロンの乱用は重篤な心血管系および精神医学的有害反応を引き起こす可能性があり、また突然の中止によって離脱症状（抑うつ、疲労、易刺激性、不眠症、および低ゴナドトロピン性性腺機能低下症）が生じ得ると警告しています（Natesto添付文書）。

競技スポーツにおいては、投与経路を問わず外因性テストステロンはWADA 2026年禁止表のカテゴリーS1.1（アナボリック・アンドロゲン性ステロイド）のもとで常時（競技会時および競技会外の両方）禁止されています。ナテストは非エステル化テストステロンの短時間作用型パルスを送達するため、アンチ・ドーピング検査機関は尿中ステロイドプロファイリング（テストステロン/エピテストステロン比の変化など）およびガスクロマトグラフィー/燃焼/同位体比質量分析法（GC-C-IRMS）によって外因性の点鼻テストステロンを検出します。

要点

  • FDA承認初の点鼻テストステロンゲル。 2014年5月28日（NDA 205488）に承認されたナテストは、ポンプ噴霧あたり 5.5 mg の非エステル化テストステロンを鼻孔内に送達し、米国の承認用法・用量は 11 mg（片鼻につき1回噴霧）の毎日3回投与、合計 33 mg/日です。
  • ウルトラディアン・短時間作用型の薬物動態。 血清テストステロンは約40分でピークに達し、10〜100分の半減期で消失して、90日目に 421 ± 116 ng/dL の24時間平均濃度をもたらし、毎日3回用量を受けた男性の 90% で正常な平均テストステロン値を回復させます。
  • 二次付着に関する枠囲み警告なし。 外皮ではなく鼻の中にゲルを塗布するため、経皮吸収型テストステロンゲルで義務付けられている女性や小児への偶発的な皮膚付着に関するFDAの枠囲み警告がありません。
  • 大半の男性でゴナドトロピンと精子を温存。 生殖年齢の男性を対象とした6か月間の第4相試験では 93.9% が6か月時点で 5百万 を超える総運動精子数を維持し、長時間作用型TRTを受けていた男性27名の切り替え試験では 100% がナテストへの移行後3か月以内に精子形成を再開しました。
  • 注射剤や皮膚用ゲルよりもヘマトクリットおよびDHTの上昇が少ない。 横断研究およびネットワークメタ解析のデータから、筋肉内注射のテストステロンシピオン酸エステルよりも赤血球増加症の発現率が大幅に低く、生理的なDHT/テストステロン比（0.09）を保つことが示されています。
  • 鼻腔刺激感と毎日3回投与が主なトレードオフ。 鼻咽頭炎、鼻水、鼻血、鼻部不快感、かさぶた、嗅覚変化が使用者の約 4%〜9% に生じ、重度のアレルギー性鼻炎では吸収が 21%〜24% 低下するほか、慢性の鼻疾患または副鼻腔疾患を有する男性には推奨されません。

出典

  1. Acerus Pharmaceuticals Corporation. Natesto (testosterone) nasal gel, CIII, full prescribing information (revised July 2025). DailyMed; Drugs@FDA, NDA 205488.
  2. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 6013, Testosterone. PubChem.
  3. Rogol AD, Tkachenko N, Bryson N. Natesto, a novel testosterone nasal gel, normalizes androgen levels in hypogonadal men. Andrology. 2016;4(1):46–54. PubMed.
  4. Mattern C, Hoffmann C, Morley JE, et al. Testosterone supplementation for hypogonadal men by the nasal route. Aging Male. 2008;11(4):171–178. PubMed.
  5. Banks WA, Morley JE, Niehoff ML, Mattern C. Delivery of testosterone to the brain by intranasal administration: comparison to intravenous testosterone. J Drug Target. 2009;17(2):91–97. PubMed.
  6. Gronski MA, Grober ED, Gottesman IS, Bryson N. Efficacy of nasal testosterone gel (Natesto) stratified by baseline endogenous testosterone levels. J Endocr Soc. 2019;3(9):1652–1662. PubMed.
  7. Rogol AD, Tkachenko N, Badorrek P, Hohlfeld JM, Bryson N. Phase 1 pharmacokinetics and phase 3 efficacy of testosterone nasal gel in subjects with seasonal allergies. Can Urol Assoc J. 2018;12(7):E343–E351. PubMed.
  8. Lee JC, Brock GB, Barkin J, et al. Symptom-based titration of intranasal testosterone gel for hypogonadism: results from the Canadian MY-T study. Can Urol Assoc J. 2019;13(10):E337–E343. PubMed.
  9. Ramasamy R, Masterson TA, Best JC, et al. Effect of Natesto on reproductive hormones, semen parameters and hypogonadal symptoms: a single center, open label, single arm trial. J Urol. 2020;204(3):557–563. PubMed.
  10. Kavoussi PK, Machen GL, Wenzel JL, et al. Medical treatments for hypogonadism that preserve fertility: transitioning from clomiphene citrate to intranasal testosterone gel (Natesto). Urology. 2021;148:141–144. PubMed.
  11. Kavoussi PK. Men Converting from Clomiphene Citrate to Natesto with a Desire to Maintain Spermatogenesis Should Be Followed Closely. Urology. 2021;157:128–130. PubMed.
  12. Kavoussi PK, Hills A, Hunn C, et al. Concomitant recovery of gonadotropins and spermatogenesis while maintaining therapeutic serum testosterone levels after transitioning from long-acting testosterone replacement therapy to Natesto. Andrologia. 2022;54(8):e14453. PubMed.
  13. Best JC, Gonzalez D, Masterson TA, et al. A cross-sectional comparison of secondary polycythemia in testosterone-deficient men treated with nasal testosterone gel vs. intramuscular testosterone cypionate. Can Urol Assoc J. 2021;15(2):E118–E122. PubMed.
  14. Nackeeran S, Kohn T, Gonzalez D, et al. The effect of route of testosterone on changes in hematocrit: a systematic review and Bayesian network meta-analysis of randomized trials. J Urol. 2022;207(1):44–51. PubMed.
  15. US Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.
  16. World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.