Suplementos

Folato (ácido fólico)

Atualizado em · 25 fontes

O folato é a vitamina B9, uma vitamina hidrossolúvel do complexo B de que o organismo precisa para sintetizar DNA, dividir células e reciclar o aminoácido homocisteína. O ácido fólico é a forma sintética utilizada em suplementos e farinhas fortificadas, e o L-metilfolato (5-MTHF) é a forma ativa encontrada no sangue. O ácido fólico tomado antes e no início da gestação previne defeitos do tubo neural, mas em grandes ensaios clínicos não preveniu infartos nem melhorou a qualidade do sêmen, e o limite superior nos EUA para adultos é de 1.000 mcg/dia provenientes de suplementos e alimentos fortificados.

O folato é comercializado para praticantes de musculação em produtos de “fertilidade”, “metilação” e “MTHFR”, muitas vezes em doses muito acima da ingestão diária recomendada (RDA). O ensaio de fertilidade masculina mais bem desenhado, o FAZST, administrou diariamente 5 mg de ácido fólico mais 30 mg de zinco a 1.185 homens e não encontrou ganho em nascidos vivos ou na qualidade do sêmen, registrando um pequeno aumento nos danos ao DNA espermático. A principal preocupação de segurança com a ingestão elevada de ácido fólico é que ela pode mascarar a anemia da deficiência de vitamina B12 enquanto a lesão neurológica continua avançando.

Esta página resume o que relatam as Academias Nacionais, o Office of Dietary Supplements dos NIH (NIH ODS), a Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) e os ensaios clínicos. Seu conteúdo é apenas educativo e não substitui a orientação médica.

Propriedade Detalhe
Tipo Vitamina hidrossolúvel essencial (B9); ingrediente de suplemento alimentar, fortificante de alimentos e medicamento sob prescrição
Formas principais Folato alimentar (poliglutamatos); ácido fólico (sintético, totalmente oxidado); 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF, L-metilfolato)
RDA para adultos (EUA) 400 mcg DFE/dia; 600 mcg DFE na gestação; 500 mcg DFE na lactação
Limite superior (UL) EUA e UE: 1.000 mcg/dia para adultos a partir de ácido fólico (UE: mais sais autorizados de 5-MTHF); sem limite para o folato dos alimentos
Conversão 1 mcg DFE = 1 mcg de folato alimentar = 0,6 mcg de ácido fólico com alimentos = 0,5 mcg de ácido fólico em jejum
Ingestão típica nos EUA 602 mcg DFE/dia provenientes de alimentos em homens de 20+ anos e 455 mcg DFE/dia em mulheres (NHANES 2013–2014)
Doses nos estudos citados 400–800 mcg/dia (prevenção de defeitos do tubo neural, AVC); 1 mg/dia (pólipos de cólon); 2,5 mg/dia (estudos cardíacos); 5 mg/dia (FAZST); 7,5–15 mg/dia de L-metilfolato (depressão)
Meia-vida Nenhum valor único; o folato corporal total é de cerca de 15–30 mg, metade dele no fígado
Status na WADA Não consta na Lista de Substâncias Proibidas de 2026

O que é

“Folato” é o termo guarda-chuva para uma família de moléculas relacionadas. O Institute of Medicine (IOM) descreve o folato como uma coenzima em “transferências de carbono único”, reações que movem unidades de um carbono para construir bases de DNA e aminoácidos (IOM 1998). As três formas com as quais as pessoas se deparam são:

Forma De onde vem Pontos principais
Folato alimentar Vegetais verde-escuros, leguminosas, fígado e outros alimentos Principalmente poliglutamatos (várias unidades de glutamato ligadas). Deve ser quebrado no intestino antes da absorção; biodisponibilidade de cerca de 50%
Ácido fólico Suplementos e grãos fortificados Monoglutamato sintético, estável e totalmente oxidado. Biodisponibilidade de cerca de 85% com alimentos e próxima de 100% em jejum. Deve ser reduzido pela enzima di-hidrofolato redutase antes do uso
5-MTHF (L-metilfolato, levomefolato) Forma principal no sangue; vendido como L-metilfolato de cálcio e outros sais Já se encontra na forma metilada ativa, de modo que contorna a di-hidrofolato redutase e a etapa da MTHFR

O ODS observa que a atividade da di-hidrofolato redutase varia muito entre as pessoas. Quando sua capacidade é ultrapassada, aparece ácido fólico não metabolizado no sangue. A principal forma de folato no plasma é o 5-MTHF, e o corpo armazena um total estimado de 15 a 30 mg, cerca de metade no fígado (NIH ODS).

Equivalentes de folato dietético (DFE)

Como o ácido fólico é mais bem absorvido do que o folato alimentar, os valores de ingestão nos EUA são definidos em equivalentes de folato dietético (DFE). A conversão do IOM é: 1 mcg DFE = 1 mcg de folato alimentar = 0,6 mcg de ácido fólico de alimento fortificado ou suplemento tomado nas refeições = 0,5 mcg de ácido fólico em jejum (IOM 1998). Assim, 400 mcg de ácido fólico tomados com alimentos contam como cerca de 680 mcg DFE.

Para o 5-MTHF, os EUA não têm um fator DFE formalmente estabelecido, e a FDA permite que os fabricantes usem 1,7 (o fator do ácido fólico) ou seu próprio fator até 1,7 (NIH ODS). Em 2022, a EFSA propôs usar 1,7 para o 5-MTHF em ingestões abaixo de 400 mcg/dia e 2,0 em 400 mcg/dia ou mais, porque o 5-MTHF mostrou maior biodisponibilidade do que o ácido fólico na dose mais alta (EFSA NDA Panel, EFSA J 2022).

Ingestões dietéticas de referência

Grupo RDA (mcg DFE/dia) UL (mcg/dia, ácido fólico de suplementos ou alimentos fortificados)
Crianças de 1–3 anos 150 300
Crianças de 4–8 anos 200 400
De 9–13 anos 300 600
De 14–18 anos 400 800
Adultos de 19 anos ou mais 400 1.000
Gestação 600 800–1.000 (conforme a idade)
Lactação 500 800–1.000 (conforme a idade)

Fontes: IOM 1998; NIH ODS. A Necessidade Média Estimada (EAR) para adultos é de 320 mcg DFE/dia, e a RDA é fixada em 120% desse valor.

O limite superior (UL) é expresso em mcg, e não em mcg DFE, aplicando-se apenas ao folato sintético. Não existe UL para o folato proveniente de alimentos comuns, pois altas ingestões alimentares não foram associadas a danos. 1.000 mcg de ácido fólico equivalem a cerca de 1.667 mcg DFE (NIH ODS).

Os valores europeus têm estrutura semelhante, mas são menores quanto à ingestão recomendada:

  • Ingestão de referência para a população. Em 2014, a EFSA definiu uma necessidade média de 250 mcg DFE/dia e uma ingestão de referência para a população de 330 mcg DFE/dia para adultos, com uma ingestão adequada de 600 mcg DFE/dia na gestação (EFSA NDA Panel, EFSA J 2014).
  • Limite superior. Em 2023, a EFSA revisou novamente as evidências e manteve o UL adulto em 1.000 mcg/dia. O limite agora abrange o ácido fólico somado aos sais autorizados de 5-MTHF combinados. O efeito crítico continua sendo o risco de agravamento de lesões nervosas em pessoas com deficiência de vitamina B12. A EFSA considerou as evidências insuficientes para associar a ingestão de folato ao declínio cognitivo ou ao câncer colorretal ou de próstata (EFSA NDA Panel, EFSA J 2023).

Fortificação e ingestão

Desde janeiro de 1998, a FDA exige a adição de 140 mcg de ácido fólico por 100 g em pães, cereais, farinhas, massas, arroz e outros produtos de grãos enriquecidos. Isso elevou a ingestão média de ácido fólico nos EUA em cerca de 190 mcg/dia. O Canadá exige 150 mcg/100 g. As taxas de defeitos do tubo neural nos EUA caíram 28% desde o início da fortificação (NIH ODS).

A maioria dos norte-americanos consome o suficiente. Cerca de 35% dos adultos nos EUA tomam algum suplemento com ácido fólico, e os usuários de suplementos obtêm uma média de 712 mcg DFE apenas dos suplementos. Cerca de 5% dos adultos de 51 a 70 anos ultrapassam o UL, principalmente por causa de suplementos (NIH ODS).

Como age no organismo

O folato transporta unidades de um carbono em dois ciclos interligados (IOM 1998; NIH ODS):

  • Síntese de DNA. O folato é necessário para produzir timidina e purinas, os blocos de construção do DNA. Células de divisão rápida, como os precursores dos glóbulos vermelhos e as células do embrião inicial, são as mais sensíveis à falta de folato.
  • Reciclagem da homocisteína. O 5-MTHF doa seu grupo metil para a homocisteína a fim de formar metionina. A enzima que realiza essa reação, a metionina sintase, também precisa de vitamina B12. A metionina se transforma então em S-adenosilmetionina, o principal doador de metil do organismo.

Quando falta folato, a homocisteína se acumula no sangue. O ponto de corte de 16 micromol/L é o mais usado para definir homocisteína elevada, embora 12–14 micromol/L também seja utilizado. A homocisteína não é específica do folato, pois níveis baixos de B12, função renal prejudicada e outras deficiências também a elevam (NIH ODS). Para o lado da B12 nessa via metabólica, veja Vitamina B12. Outro doador de metil que reduz a homocisteína por meio de uma enzima distinta é a betaína (TMG).

Deficiência

A deficiência isolada de folato é incomum e geralmente ocorre junto com dieta inadequada, transtorno por uso de álcool ou má absorção. Seu principal sinal clínico é a anemia megaloblástica, com glóbulos vermelhos grandes e anormais. Os sintomas incluem fraqueza, fadiga, dificuldade de concentração, dor de cabeça, palpitações e falta de ar. O álcool interfere na absorção do folato e acelera sua degradação e perda urinária. Doença celíaca, doença inflamatória intestinal e cirurgias gástricas também elevam o risco (NIH ODS).

Variantes da MTHFR

A MTHFR (metilenotetraidrofolato redutase) é a enzima que produz o 5-MTHF. Uma variante genética comum, 677C>T, gera uma enzima menos ativa. Segundo o ODS, cerca de 25% dos hispânicos, 10% dos caucasianos e asiáticos e 1% dos afro-americanos carregam duas cópias (são homozigotos). Pessoas homozigotas tendem a apresentar níveis mais altos de homocisteína e mais baixos de folato (NIH ODS). O IOM observou que, em um estudo, a homocisteína só estava elevada em portadores TT quando o folato plasmático era baixo (IOM 1998).

O que isso significa na prática:

  • O ácido fólico continua funcionando. O CDC recomenda 400 mcg/dia de ácido fólico, e não de 5-MTHF, para pessoas que possam engravidar, mesmo com a variante 677C>T, e o ODS afirma que essa dose ajuda a prevenir defeitos do tubo neural em mulheres com a variante (NIH ODS).
  • O teste genético tem valor limitado. O American College of Medical Genetics orienta que o teste de MTHFR tem utilidade clínica mínima e não deve fazer parte da investigação de rotina para distúrbios de coagulação sanguínea. A entidade destacou que metanálises refutaram a ligação entre o status da MTHFR e trombose venosa (Hickey et al., Genet Med 2013).
  • O 5-MTHF eleva o folato sanguíneo mais rápido. Em um estudo cruzado com 24 mulheres com genótipo TT ou CC normal, uma dose única de 416 mcg de 5-MTHF elevou o folato plasmático mais do que 400 mcg de ácido fólico em ambos os genótipos. O ácido fólico não metabolizado apareceu regularmente após o uso de ácido fólico, mas raramente após o 5-MTHF (Prinz-Langenohl et al., Br J Pharmacol 2009).
  • A redução da homocisteína é semelhante. Ao longo de 24 semanas em 144 mulheres, 400 mcg de ácido fólico, 416 mcg de 5-MTHF e 208 mcg de 5-MTHF reduziram a homocisteína em proporções semelhantes (Lamers et al., Am J Clin Nutr 2004).

Usos médicos aprovados

  • Prevenção de defeitos do tubo neural. No MRC Vitamin Study, 1.817 mulheres que tiveram uma gestação anterior afetada por defeito do tubo neural (uma malformação congênita do cérebro ou da coluna, como espinha bífida) foram randomizadas. O ácido fólico proporcionou um efeito protetor de 72% (risco relativo 0,28; IC 95% 0,12–0,71), enquanto uma combinação de outras sete vitaminas não teve efeito (MRC Vitamin Study, Lancet 1991). A US Preventive Services Task Force recomenda que todas as pessoas que planejam engravidar ou possam engravidar tomem de 0,4 a 0,8 mg (400–800 mcg) de ácido fólico por dia, uma recomendação grau “A” (USPSTF, JAMA 2023). Mulheres com gestação anterior afetada costumam ser orientadas a tomar 4.000–5.000 mcg por dia sob supervisão médica (NIH ODS).
  • Tratamento da deficiência de folato e da anemia megaloblástica, após exclusão de deficiência de vitamina B12.
  • Efeitos colaterais do metotrexato. O metotrexato bloqueia o metabolismo do folato. Na artrite reumatoide, uma metanálise de 7 estudos (709 pacientes) constatou que o folato reduziu a elevação de enzimas hepáticas (OR 0,15), náuseas e vômitos (OR 0,71) e o abandono do tratamento (OR 0,29) (Liu et al., J Clin Rheumatol 2019). Pessoas que usam metotrexato para tratamento oncológico não devem adicionar folato sem orientação do oncologista, pois isso pode diminuir o efeito do medicamento (NIH ODS).

O que a pesquisa mostra

Homocisteína e doença cardíaca

O ácido fólico reduz de forma consistente a homocisteína, mas essa redução não preveniu infartos:

Evidência População Resultado
Clarke et al., Arch Intern Med 2010 Dados individuais de 8 ensaios, 37.485 pessoas com alto risco cardiovascular A homocisteína caiu 25% em média, mas sem efeito sobre eventos vasculares maiores (RR 1,01), eventos coronarianos (RR 1,03), AVC (RR 0,96), câncer ou morte ao longo de uma mediana de 5 anos
Martí-Carvajal et al., Cochrane 2017 15 ensaios, 71.422 pessoas Nenhum efeito sobre infarto (RR 1,02) ou morte (RR 1,01); pequena redução em AVC (4,3% vs. 5,1%; RR 0,90; IC 95% 0,82–0,99)
Huo et al., JAMA 2015 (CSPPT) 20.702 adultos com hipertensão na China, onde os grãos não são fortificados Enalapril mais 0,8 mg de ácido fólico vs. enalapril isolado: primeiro AVC 2,7% vs. 3,4% (HR 0,79; IC 95% 0,68–0,93). Nenhum efeito sobre infarto ou morte

O ODS conclui que o ácido fólico pode beneficiar principalmente pessoas com baixo status de folato, o que é menos comum em países com fortificação obrigatória de farinhas, como os EUA (NIH ODS).

Câncer

A preocupação de que a alta ingestão de ácido fólico pudesse acelerar o crescimento de lesões pré-cancerosas surgiu em parte de um estudo de prevenção de pólipos. Em 1.021 pessoas com histórico de adenomas colorretais (pólipos), 1 mg/dia de ácido fólico não reduziu o surgimento de novos adenomas. Na segunda colonoscopia, lesões avançadas ocorreram em 11,6% no grupo do ácido fólico contra 6,9% no grupo placebo (RR 1,67; IC 95% 1,00–2,80; P = ,05), e o ácido fólico foi associado a mais pessoas com 3 ou mais adenomas (Cole et al., JAMA 2007).

Uma análise agrupada maior foi tranquilizadora. Dados individuais de 13 ensaios com 49.621 participantes mostraram que o ácido fólico, ao longo de uma média de 5,2 anos, não teve efeito significativo sobre a incidência total de câncer (RR 1,06; IC 95% 0,99–1,13) nem sobre os cânceres de intestino, próstata, pulmão ou mama (Vollset et al., Lancet 2013). A revisão de 2023 da EFSA também concluiu que as evidências são insuficientes para demonstrar que a ingestão de folato cause câncer colorretal ou de próstata (EFSA 2023).

Espermatozoides e fertilidade masculina (FAZST)

O folato é necessário para a síntese de DNA nas células formadoras de espermatozoides, que se dividem rapidamente, e estudos pequenos sugeriram um benefício:

  • Estudo inicial. Em 87 homens holandeses, 5 mg/dia de ácido fólico mais 66 mg/dia de sulfato de zinco por 26 semanas aumentaram a concentração espermática em homens subférteis. FSH, testosterona e inibina B não se alteraram (Ebisch et al., Int J Androl 2006).
  • Metanálises de estudos pequenos. Uma metanálise de 2017 com 7 ensaios encontrou maior concentração espermática com folato ou folato mais zinco, sem efeito na testosterona sérica, mas alertou para grandes diferenças entre os estudos (Irani et al., Urol J 2017). Uma metanálise de 2020 com 4 ensaios de 5 mg/dia encontrou um aumento não significativo na concentração de espermatozoides (3,54 milhões/mL; IC 95% −1,40 a 8,48) (Hoek et al., Mol Nutr Food Res 2020).

O Folic Acid and Zinc Supplementation Trial (FAZST) foi o teste definitivo (Schisterman et al., JAMA 2020):

Característica do FAZST Detalhe
Quem 2.370 casais planejando tratamento para infertilidade em 4 centros nos EUA, recrutados entre 2013 e 2017; idade média dos homens de 33 anos
O que foi dado 5 mg de ácido fólico mais 30 mg de zinco elementar por dia, ou placebo, por 6 meses
Nascidos vivos 34% vs. 35% (diferença de risco −0,9%; IC 95% −4,7% a 2,8%)
Qualidade do sêmen Nenhuma diferença significativa em concentração, motilidade, morfologia, volume ou contagem total de móveis
Fragmentação do DNA Maior com os suplementos: 29,7% vs. 27,2% (diferença média 2,4%; IC 95% 0,5%–4,4%)
Efeitos colaterais Mais dor abdominal (6% vs. 3%), náuseas (4% vs. 2%) e vômitos (3% vs. 1%)

Os autores concluíram que os achados não apoiam o uso de ácido fólico e zinco para parceiros do sexo masculino em tratamento de infertilidade. Uma metanálise de 2025 com 50 ensaios constatou que zinco mais ácido fólico melhorou a concentração espermática em estudos menores, mas nenhum suplemento aumentou as taxas de gravidez ou de nascidos vivos, com certeza de evidência baixa ou muito baixa (Michaelsen et al., Nutrients 2025). Para o lado do zinco neste estudo, veja Zinco.

Testosterona e treino

Não encontramos nenhum estudo mostrando que o ácido fólico ou o L-metilfolato aumente a testosterona, a massa muscular ou a força. Nos estudos de fertilidade que dosaram hormônios, o ácido fólico com zinco não alterou a testosterona sérica (Ebisch et al. 2006; Irani et al. 2017). Para quem treina, o folato importa como parte de uma dieta adequada e para qualquer pessoa que esteja planejando uma gravidez com a parceira, e não como recurso ergogênico.

L-metilfolato como adjuvante antidepressivo

O L-metilfolato em doses de prescrição médica foi estudado em associação a antidepressivos. Em dois ensaios com pessoas cuja depressão não havia respondido a um ISRS, a dose de 7,5 mg/dia (depois 15 mg/dia) não mostrou benefício no primeiro estudo (148 pacientes), enquanto 15 mg/dia melhoraram a resposta no segundo (75 pacientes), com um número necessário para tratar (NNT) de cerca de 6 (Papakostas et al., Am J Psychiatry 2012). Trata-se de doses na casa dos miligramas, muito acima da ingestão alimentar, administradas junto com antidepressivos sob acompanhamento médico.

Efeitos colaterais e riscos

Mascaramento da deficiência de vitamina B12

Esta é a principal razão pela qual o UL existe. O ácido fólico pode corrigir a anemia da deficiência de B12, mas não a lesão nervosa. Em pessoas com deficiência de B12 não diagnosticada, altas doses de ácido fólico podem, portanto, atrasar o diagnóstico enquanto os danos à medula espinhal e aos nervos progridem. O IOM baseou o UL para adultos em mais de 100 relatos de casos de progressão neurológica em pacientes com anemia perniciosa usando doses de folato de 5 mg/dia ou mais. A instituição dividiu esse nível de menor efeito adverso observado (LOAEL) de 5 mg por um fator de incerteza de 5 para chegar a 1.000 mcg/dia, destacando que o dano “pode ser grave, irreversível e incapacitante” (IOM 1998).

Uma revisão de 2024 acrescenta que pessoas com B12 baixa e folato alto apresentam escores cognitivos menores e níveis mais altos de homocisteína e ácido metilmalônico do que pessoas com B12 baixa e folato normal. Os autores observam que essa evidência é majoritariamente correlacional, mas pedem vigilância em idosos, veganos e pessoas com má absorção de B12 que tomam altas doses de ácido fólico (Miller et al., Food Nutr Bull 2024). O uso prolongado de metformina é uma causa conhecida de baixa vitamina B12, de acordo com sua bula.

Ácido fólico não metabolizado

No NHANES 2007–2008, o ácido fólico não metabolizado foi detectável em mais de 95% das amostras séricas dos EUA, tanto em usuários quanto em não usuários de suplementos, e estava acima de 1 nmol/L em 33,2% das pessoas (Pfeiffer et al., J Nutr 2015). Doses únicas de 300–400 mcg produzem níveis detectáveis, enquanto 100–200 mcg não produzem. O ácido fólico não metabolizado já foi associado a menor atividade das células natural killer (NK), mas as consequências para a saúde não estão estabelecidas (NIH ODS).

Outros efeitos

  • Desconforto gastrointestinal. No FAZST, 5 mg de ácido fólico mais zinco praticamente dobraram as taxas de dor abdominal, náuseas e vômitos (Schisterman et al. 2020).
  • Gestação em altas doses. Ingestões periconcepcionais de 1.000 mcg/dia ou mais provenientes de suplementos foram associadas a pontuações mais baixas em alguns testes de desenvolvimento infantil aos 4–5 anos de idade, em comparação com 400–999 mcg/dia (NIH ODS).

Interações

O ODS lista as seguintes interações (NIH ODS):

  • Metotrexato. Um antagonista do folato; o folato pode interferir em seu efeito antineoplásico, mas reduz efeitos colaterais nas doses baixas usadas para artrite ou psoríase.
  • Medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, valproato). Podem reduzir o folato sérico, e suplementos de folato podem diminuir os níveis sanguíneos desses medicamentos.
  • Sulfassalazina. Bloqueia a absorção de folato no intestino e pode causar deficiência.

Nos EUA, o ácido fólico e o L-metilfolato são vendidos como suplementos alimentares. O ácido fólico também é um fortificante obrigatório em produtos de grãos enriquecidos nos EUA. O folato não consta na Lista de Substâncias Proibidas de 2026 da WADA. Fórmulas combinadas de múltiplos ingredientes para “metilação” ou fertilidade ainda podem sofrer contaminação cruzada, de modo que atletas submetidos a testes antidoping recorrem a certificações de terceiros.

Pontos principais

  • Três formas, uma vitamina. O folato alimentar, o ácido fólico sintético e o L-metilfolato ativo (5-MTHF) fornecem folato; o ácido fólico é o mais bem absorvido por micrograma.
  • RDA de 400 mcg DFE, UL de 1.000 mcg. O limite superior aplica-se ao ácido fólico de suplementos e alimentos fortificados, e não ao folato natural dos alimentos.
  • Previne defeitos do tubo neural. O ácido fólico antes da concepção reduziu a recorrência em 72% no estudo do MRC, e a USPSTF recomenda 400–800 mcg/dia para qualquer pessoa que possa engravidar.
  • Reduz a homocisteína, mas não os infartos. Grandes ensaios mostram ausência de efeito sobre infartos ou mortalidade, com um benefício modesto contra AVC principalmente onde o status de folato é baixo.
  • A MTHFR é superestimada. A variante 677C>T eleva a homocisteína quando o folato está baixo, mas o ácido fólico continua funcionando e o teste genético de rotina não é recomendado.
  • O FAZST foi negativo. 5 mg de ácido fólico mais 30 mg de zinco não melhoraram a qualidade do sêmen nem os nascidos vivos e aumentaram discretamente os danos ao DNA espermático.
  • Atenção à vitamina B12. Altas doses de ácido fólico podem mascarar a deficiência de B12 enquanto a lesão nervosa progride.

Fontes

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