Natesto ist ein von der FDA zugelassenes intranasales Testosterongel zur Testosteronersatztherapie bei erwachsenen Männern mit klassischem Hypogonadismus. Es wird 3-mal täglich über einen Dosierpumpenspender in die Nasenlöcher eingebracht und gibt unverestertes Testosteron über die Nasenschleimhaut ab, wodurch rasche, kurzlebige Blutspitzen entstehen, die zwischen den Gaben wieder in Richtung des Ausgangswerts abfallen. Im Gegensatz zu transdermalen Gelen trägt es keinen umrandeten Warnhinweis („Boxed Warning“) bezüglich einer sekundären Hautübertragung auf Frauen oder Kinder, und klinische Studien zeigen, dass es die Gonadotropine sowie die Spermatogenese bei den meisten behandelten Männern aufrechterhält.

Diese Seite fasst zusammen, was die US-amerikanischen und kanadischen Fachinformationen, klinischen Studien und Zulassungsunterlagen über Natesto berichten. Sie dient ausschließlich zu Bildungszwecken und stellt keine medizinische Beratung dar.

Eigenschaft	Angabe
Handelsname	Natesto
Wirkstoff	Unverestertes Testosteron (17β-Hydroxyandrost-4-en-3-on; C₁₉H₂₈O₂; Molekulargewicht 288,42 g/mol)
Wirkstoffklasse	Endogenes Androgen; anabol-androgenes Steroid (AAS)
Formulierung	4,5 % w/w thixotropes Nasengel in einem Mehrdosen-Pumpenspender mit 11 g Inhalt (60 abgemessene Sprühstöße)
Dosis pro Pumpstoß	5,5 mg Testosteron in 122,5 mg (0,122 g) Gel
Zugelassene US-Dosis	11 mg (1 Pumpstoß pro Nasenloch) 3-mal täglich im Abstand von 6 bis 8 Stunden (33 mg Gesamttagesdosis)
Zeit bis zum Maximum und Halbwertszeit	Maximale Serumkonzentration nach etwa 40 Minuten; Eliminationshalbwertszeit 10 bis 100 Minuten
Zulassungsstatus (geprüft im November 2026)	FDA-zugelassen (NDA 205488, 28. Mai 2014; Fachinformation überarbeitet im Juli 2025); von Health Canada zugelassen (DIN 02450550); in der Europäischen Union nicht durch die EMA zugelassen
US-Betäubungsmittelstatus	Kontrollierte Substanz nach Schedule III (21 CFR 1308.13)
WADA-Status	Jederzeit verboten, innerhalb und außerhalb von Wettkämpfen (S1.1 Anabole androgene Steroide)

Was es ist

Natesto ist eine verschreibungspflichtige Nasengel-Formulierung von nativem, unverestertem Testosteron (PubChem CID 6013). Während injizierbare Präparate wie Testosteroncypionat, Testosteronenanthat und Testosteronundecanoat eine Fettsäureesterkette nutzen, um die Freisetzung aus einem Öldepot zu verlangsamen, und orales Testosteronundecanoat auf der intestinalen lymphatischen Resorption beruht, führt Natesto unverändertes Testosteron (17β-Hydroxyandrost-4-en-3-on, Formel C₁₉H₂₈O₂, Molekulargewicht 288,42 g/mol) direkt über die stark durchblutete Schleimhaut der Nasenhöhle zu (Natesto-Fachinformation).

Das Gel ist eine leicht gelbliche, unsterile, thixotrope (scherverdünnende) Mischung mit 4,5 Gewichtsprozent Testosteron, suspendiert in Rizinusöl, Oleoyl-Polyoxylglyceriden (Aprikosenkernöl-PEG-6-Ester) und hochdispersem Siliciumdioxid (Natesto-Fachinformation). Thixotrope Gele werden flüssig, wenn sie durch eine Pumpdüse gepresst werden, und gewinnen unmittelbar nach dem Auftragen auf die Nasenschleimhaut ihre Viskosität zurück, sodass die Dosis an der seitlichen Nasenwand haftet, ohne in den Rachen zu tropfen. Jeder Spender mit 11 g liefert 60 abgemessene Betätigungen; 1 Betätigung gibt 122,5 mg (0,122 g) Gel mit 5,5 mg Testosteron ab (Natesto-Fachinformation).

Nach der Aufnahme in den systemischen Kreislauf bindet Testosteron an das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG, etwa 40 %) sowie an Albumin, während rund 2 % als ungebundenes (freies) Hormon zirkulieren (Natesto-Fachinformation). Es aktiviert direkt den intrazellulären Androgenrezeptor und dient als Prohormon für 2 aktive Metaboliten: Dihydrotestosteron (DHT), das über die 5α-Reduktase in Androgen-Zielgeweben gebildet wird, und Estradiol, das über die Aromatase im Fett-, Knochen- und Gehirngewebe entsteht. Da die Nasenschleimhaut im Vergleich zu großen Hautflächen eine geringe 5α-Reduktase-Aktivität aufweist, wandelt die intranasale Gabe anteilig weniger Testosteron in DHT um als transdermales Testosterongel oder topische Testosteroncreme (Mattern et al., Aging Male 2008; Natesto-Fachinformation).

In einer präklinischen Studie an Mäusen mit radioaktiv markiertem Hormon gelangten rund 75 % einer intranasalen Testosterondosis in den systemischen Blutkreislauf, während die Konzentrationen im gesamten Gehirn etwa 2-mal so hoch waren wie nach einer gleichen intravenösen Dosis, wobei rund 66 % der Gehirnaufnahme über einen direkten Transport von der Nase ins Gehirn in Richtung Riechkolben und Hypothalamus erfolgten (Banks et al., J Drug Target 2009). Ob beim Menschen ein direkter Transport von der Nase ins Gehirn in klinisch relevantem Ausmaß stattfindet, ist nicht belegt.

Zulassungsstatus und zugelassene Indikation

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) ließ Natesto am 28. Mai 2014 unter dem Zulassungsantrag NDA 205488 zu (Drugs@FDA NDA 205488). Das Präparat wurde von Trimel Biopharma (später umbenannt in Acerus Pharmaceuticals Corporation) entwickelt und in den USA über Vertriebspartner wie Endo Pharmaceuticals und Aytu BioPharma vermarktet. Mit Stand November 2026 ist NDA 205488 in den USA weiterhin als verschreibungspflichtiges Arzneimittel aktiv (mit der jüngsten FDA-Fachinformationsaktualisierung S-005 vom Juli 2025) und zudem von Health Canada unter der Drug Identification Number (DIN) 02450550 zugelassen (Natesto-Fachinformation). Mit Stand November 2026 verfügt Natesto über keine Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für den Vertrieb in der Europäischen Union.

Zugelassene Indikation und Anwendungsbeschränkungen

Gemäß der FDA-Fachinformation ist Natesto zur Ersatztherapie bei erwachsenen Männern bei Erkrankungen angezeigt, die mit einem Mangel oder Fehlen von körpereigenem Testosteron einhergehen (Natesto-Fachinformation):

Primärer Hypogonadismus (angeboren oder erworben): Hodenversagen infolge von Kryptorchismus, beidseitiger Hodentorsion, Orchitis, Syndrom der verschwindenden Hoden (Vanishing-Testis-Syndrom), Orchiektomie, Klinefelter-Syndrom, Chemotherapie oder toxischer Schädigung durch Alkohol oder Schwermetalle. Diese Männer weisen in der Regel niedrige Serumtestosteronwerte und erhöhte Gonadotropine — follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) — auf.
Hypogonadotroper (sekundärer) Hypogonadismus (angeboren oder erworben): Mangel an Gonadotropinen oder Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon (LHRH) oder Schädigung der Hypophyse bzw. des Hypothalamus durch Tumoren, Traumata oder Bestrahlung. Diese Männer haben niedrige Serumtestosteronwerte bei gleichzeitig normalen oder erniedrigten Gonadotropinkonzentrationen.

Vor Beginn der Behandlung mit Natesto schreibt die FDA-Fachinformation vor, dass die Diagnose eines Hypogonadismus bestätigt werden muss, indem die Serumtestosteronkonzentrationen morgens an mindestens 2 verschiedenen Tagen gemessen werden und unterhalb des Normbereichs liegen (Natesto-Fachinformation).

Die Fachinformation enthält 3 ausdrückliche Anwendungsbeschränkungen (Natesto-Fachinformation):

Sicherheit und Wirksamkeit von Natesto bei Männern mit „altersbedingtem Hypogonadismus“ (auch als Late-Onset-Hypogonadismus bezeichnet) sind nicht belegt.
Sicherheit und Wirksamkeit bei männlichen Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht belegt.
Sicherheit und Wirksamkeit bei Männern mit einem Body-Mass-Index (BMI) über 35 kg/m² sind nicht belegt.

Kein umrandeter Warnhinweis zur Sekundärübertragung

Transdermale Testosterongele und Lösungen, die auf Schultern, Oberarme oder den Bauch aufgetragen werden, tragen einen umrandeten Warnhinweis der FDA wegen einer sekundären Exposition von Frauen und Kindern durch Hautkontakt oder kontaminierte Kleidung, was bei Kindern zu einer Virilisierung führen kann. Da Natesto im Inneren der Nasenlöcher und nicht auf der äußeren Haut aufgetragen wird, enthält die US-Fachinformation keinen umrandeten Warnhinweis zur sekundären Übertragung (Natesto-Fachinformation).

Zugelassene Dosierung und Anwendung

In den USA ist die von der FDA zugelassene Dosierung von Natesto fest auf 11 mg Testosteron (2 Pumpstöße: je 1 Pumpstoß zu 5,5 mg in jedes Nasenloch) festgelegt, die 3-mal täglich intranasal verabreicht werden — morgens, nachmittags und abends, vorzugsweise im Abstand von 6 bis 8 Stunden — was einer Gesamttagesdosis von 33 mg entspricht (Natesto-Fachinformation). Bei 6 Betätigungen pro Tag reicht ein Spender mit 60 Betätigungen für 10 Tage.

Der vorgeschriebene Anwendungsablauf verlangt von den Patienten Folgendes (Natesto-Fachinformation):

Vor dem ersten Gebrauch die Pumpe vorbereiten, indem der Spender kopfüber über ein Waschbecken gehalten und 10-mal betätigt wird, wobei austretendes Gel im Waschbecken entsorgt und die Spitze mit einem trockenen Tuch abgewischt wird.
Vor jeder Anwendung die Nase vollständig schnäuzen.
Den Zeigefinger auf die Pumpe legen, den Kopf leicht nach hinten neigen und die Applikatorspitze in 1 Nasenloch einführen, bis der Finger die Nasenbasis berührt, wobei die Spitze leicht nach außen geneigt wird, sodass die Öffnung die seitliche (äußere) Wand des Nasenlochs berührt.
Die Pumpe langsam bis zum Anschlag herunterdrücken und die Spitze beim Herausziehen an der inneren Seitenwand entlangstreichen, damit das Gel vollständig auf die Nasenschleimhaut übertragen wird.
Den Vorgang im anderen Nasenloch mit der anderen Hand wiederholen, anschließend die Nasenflügel knapp unterhalb des Nasenrückens zusammendrücken und leicht massieren.
Nach der Verabreichung 1 Stunde lang auf das Schnäuzen oder Hochziehen der Nase verzichten.

Überwachung der Blutwerte und Regeln zur Therapiefortführung

Anders als bei transdermalen Gelen oder oralen Kapseln mit mehreren Dosisstufen sieht die US-Fachinformation kein Schema zur Dosistitration vor. Stattdessen weist sie Ärztinnen und Ärzte an, das Gesamt-Serumtestosteron beginnend 1 Monat nach Therapiebeginn regelmäßig zu bestimmen (Natesto-Fachinformation):

Überschreitet das Gesamt-Serumtestosteron dauerhaft 1.050 ng/dL, sollte der Patient Natesto absetzen.
Liegt das Gesamt-Serumtestosteron dauerhaft unter 300 ng/dL, sollte der Patient auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.

Im Gegensatz dazu untersuchten sowohl die Zulassungsstudie als auch die klinische Praxis in Kanada ein Einstiegsschema von 11 mg 2-mal täglich (22 mg/Tag) mit optionaler Aufdosierung auf 11 mg 3-mal täglich (33 mg/Tag) anhand von Symptomen und Blutwerten (Rogol et al., Andrology 2016; Lee et al., Can Urol Assoc J 2019).

Pharmakokinetik

Ultradiane Resorption und rasche Elimination

Natesto erzeugt ein ultradianes (pulsatiles) pharmakokinetisches Profil, das durch eine schnelle Resorption nach jeder intranasalen Gabe und eine rasche Rückkehr in Richtung des körpereigenen Ausgangswerts vor der nächsten Dosis gekennzeichnet ist (Natesto-Fachinformation; Mattern et al., Aging Male 2008). Nach der intranasalen Anwendung erreicht das Serumtestosteron seine Spitzenkonzentration (Tmax) nach etwa 40 Minuten, und die Eliminationshalbwertszeit von zirkulierendem Testosteron liegt zwischen 10 und 100 Minuten (Natesto-Fachinformation). Etwa 90 % einer Testosterondosis werden im Urin als Glucuron- und Schwefelsäurekonjugate ausgeschieden, und rund 6 % werden über den Stuhl ausgeschieden, überwiegend in unkonjugierter Form (Natesto-Fachinformation).

In einer frühen pharmakokinetischen Phase-2-Studie an 8 hypogonadalen Männern (Ausgangstestosteron 130,8 ± 87,4 ng/dL), die intranasale Einzeldosen von 7,6, 15,2 oder 22,8 mg erhielten, gefolgt von einer 14-tägigen Studie an 21 schwer hypogonadalen Männern (20 mit einem Ausgangstestosteron unter 50 ng/dL und 1 mit 152 ng/dL) unter 7,6 mg 2- oder 3-mal täglich, hielt die 3-mal tägliche Gabe das 95-%-Konfidenzintervall des mittleren Serumtestosterons innerhalb des physiologischen Referenzbereichs, während Spitzen- und Talwerte erhalten blieben (Mattern et al., Aging Male 2008).

In der zulassungsrelevanten 90-tägigen US-Studie absolvierten 69 hypogonadale Männer im Studienarm mit 11 mg 3-mal täglich (33 mg/Tag) an Tag 90 eine vollständige pharmakokinetische 24-Stunden-Blutentnahme (Natesto-Fachinformation):

Parameter	Wert an Tag 90 (n = 69, 11 mg 3-mal täglich)	Quelle
Durchschnittskonzentration über 24 Stunden (Cavg, Mittelwert ± SD)	421 ± 116 ng/dL	Natesto FDA-Fachinformation (Tabelle 3)
Maximalkonzentration (Cmax, Mittelwert ± SD)	1.044 ± 378 ng/dL	Natesto FDA-Fachinformation
Minimalkonzentration (Cmin, Mittelwert ± SD)	215 ± 74 ng/dL	Natesto FDA-Fachinformation
Zeit bis zum Spitzenwert nach Gabe (Tmax)	Etwa 40 Minuten	Natesto FDA-Fachinformation
Patienten mit Cavg 300 bis 1.050 ng/dL (PK-Population)	90 % (95-%-KI 83 % bis 97 %)	Natesto FDA-Fachinformation (Tabelle 2)
Patienten mit Cmax über 1.500 ng/dL	15,9 %	Natesto FDA-Fachinformation
Patienten mit Cmax zwischen 1.800 und 2.500 ng/dL	1,4 %	Natesto FDA-Fachinformation
Patienten mit Cmax über 2.500 ng/dL	0 %	Natesto FDA-Fachinformation
Mittleres DHT-zu-Testosteron-Verhältnis an Tag 90	0,09	Natesto FDA-Fachinformation

An Tag 90 stieg das Serum-DHT parallel zum Gesamttestosteron an, blieb jedoch innerhalb des normalen Referenzbereichs, was ein mittleres DHT-zu-Testosteron-Verhältnis von 0,09 ergab (Natesto-Fachinformation). Zum Vergleich: Transdermale Testosterongele führen typischerweise zu DHT-zu-Testosteron-Verhältnissen von etwa 0,23 bis 0,33, da die Haut hohe Mengen an 5α-Reduktase enthält.

Erhalt der körpereigenen Basisproduktion

Eine Post-hoc-Analyse der Phase-3-Kohorte stratifizierte die Männer nach ihren körpereigenen Ausgangstestosteronwerten, einschließlich Männern mit schwerem Ausgangsmangel unter 100 ng/dL (Gronski et al., J Endocr Soc 2019). Die Spitzenkonzentrationen (Cmax) nach einer Natesto-Gabe waren an Tag 30 und Tag 90 über alle Schweregrade hinweg nahezu identisch, während die 24-Stunden-Durchschnittskonzentration (Cavg) einen leichten positiven Zusammenhang mit den Ausgangswerten vor Behandlungsbeginn beibehielt (Gronski et al., J Endocr Soc 2019). Da die Serumkonzentrationen zwischen den Gaben wieder in Richtung des Ausgangswerts abfallen, bleibt die körpereigene Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG-Achse) während der Dosisintervalle bestehen, anstatt vollständig durch einen kontinuierlichen exogenen Hormonspiegel ersetzt zu werden (Gronski et al., J Endocr Soc 2019).

Einfluss von allergischer Rhinitis und abschwellenden Nasensprays

Da Natesto über die Nasenschleimhaut aufgenommen wird, beeinflusst eine Entzündung der Nase die Bioverfügbarkeit. In einer offenen 3-Wege-Crossover-Studie an 18 Männern mit saisonaler allergischer Rhinitis, die unter Einnahme von 33 mg/Tag Natesto in einer Expositionskammer Ambrosiapollen ausgesetzt wurden, verringerte eine symptomatische allergische Rhinitis die 24-Stunden-Gesamttestosteronexposition im Serum um 21 % bis 24 % (und die Talwerte vor der Dosis um 21 % bis 25 %) im Vergleich zum asymptomatischen Zustand (Natesto-Fachinformation; Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018). Die zusätzliche Anwendung des abschwellenden Nasensprays Oxymetazolin 30 Minuten vor Natesto veränderte die Resorption im Vergleich zur unbehandelten allergischen Rhinitis nicht wesentlich; die mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über 24 Stunden (AUC) änderte sich um −2,6 % und der mittlere Cmax-Wert um −3,6 % (Natesto-Fachinformation; Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018). Laut FDA-Fachinformation sollte Natesto nicht zusammen mit anderen Nasensprays als sympathomimetischen Dekongestiva (wie Oxymetazolin) angewendet werden, und Patienten mit schwerer Rhinitis sollten Natesto vorübergehend absetzen, bis die Symptome abgeklungen sind (Natesto-Fachinformation).

Zulassungsstudie und Wirksamkeitsdaten

Randomisierte Phase-3-Studie (NCT01446042)

Die FDA-Zulassung stützte sich auf eine 90-tägige, multizentrische, offene, randomisierte Phase-3-Studie an 39 US-Zentren bei 306 hypogonadalen Männern mit einem morgendlichen Gesamttestosteron von 300 ng/dL oder weniger (mittleres Alter 54,4 Jahre, Spanne 28 bis 80 Jahre; mittlerer BMI 29,8 kg/m²) (Rogol et al., Andrology 2016; Natesto-Fachinformation). Die Teilnehmer wurden einem von zwei Studienarmen zugeteilt:

Fester Studienarm mit 3-mal täglicher Gabe (n = 78): 11 mg 3-mal täglich (33 mg/Tag) über den gesamten 90-tägigen Behandlungszeitraum.
Titrationsarm (n = 228): 11 mg 2-mal täglich (22 mg/Tag) von Tag 1 bis Tag 45, mit Anpassung auf 11 mg 3-mal täglich (33 mg/Tag) an Tag 45, falls der 24-Stunden-Cavg-Wert an Tag 30 unter 300 ng/dL lag.

Im Anschluss an die 90-tägige Wirksamkeitsphase konnten die Patienten an 2 aufeinanderfolgenden Sicherheitsverlängerungsphasen von 90 Tagen (insgesamt bis zu 180 Tage) und 180 Tagen (insgesamt bis zu 360 Tage) teilnehmen (Rogol et al., Andrology 2016; Natesto-Fachinformation).

An Tag 90 erreichten 90 % (66 von 73 auswertbaren Patienten; 95-%-KI 83 % bis 97 %) der Männer im festen Studienarm mit 33 mg/Tag einen 24-Stunden-Cavg-Wert innerhalb des normalen eugonadalen Bereichs von 300 bis 1.050 ng/dL, verglichen mit 68 % (135 von 200; 95-%-KI 61 % bis 74 %) im Titrationsarm und 73 % (200 von 273; 95-%-KI 68 % bis 79 %) in der gesamten Intent-to-Treat-Population (Rogol et al., Andrology 2016; Natesto-Fachinformation). In der Per-Protocol-Analyse erreichten 91 % des Studienarms mit 3-mal täglicher Gabe und 70 % des Titrationsarms (insgesamt 76 %, 180 von 237 Männern) den Normbereich (Rogol et al., Andrology 2016). Da das feste Schema mit 33 mg/Tag den Wirksamkeitsschwellenwert der FDA erfüllte, der Einstiegsarm mit 22 mg/Tag jedoch nicht, ließ die FDA in den USA ausschließlich die Dosis von 11 mg 3-mal täglich (33 mg/Tag) zu (Natesto-Fachinformation).

Bei den sekundären Endpunkten der Phase-3-Studie verbesserte die Behandlung die Werte des International Index of Erectile Function (IIEF) über alle 5 Domänen hinweg bis Tag 30 signifikant und hielt diese Verbesserungen bis Tag 90 aufrecht, begleitet von signifikanten Verbesserungen der positiven und negativen Stimmungswerte (Positive and Negative Affect Schedule, PANAS), der fettfreien Körpermasse sowie der Knochenmineraldichte über die Verlängerungsphasen hinweg (Rogol et al., Andrology 2016).

Kanadische Studie zur symptombasierten Titration (MY-T-Studie)

In Kanada, wo eine Anfangsdosis von 22 mg/Tag (11 mg 2-mal täglich) zulässig ist, untersuchte die multizentrische MY-T-Studie die Behandlungszufriedenheit und das Symptomanprechen bei therapienaiven und vorbehandelten hypogonadalen Männern, die über 90 Tage mit 22 mg/Tag begonnen hatten (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019). An Tag 90 erreichten 77,0 % der Teilnehmer normale Serumtestosteronkonzentrationen, und der mittlere Symptomwert im Fragebogen „Quantitative Androgen Deficiency in the Aging Male“ (qADAM) verbesserte sich von 30,8 zu Studienbeginn auf 35,5 (P unter 0,001) (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019). An Tag 90 erhöhten die Prüfärzte bei 37 % der Teilnehmer die Dosis für weitere 30 Tage auf 33 mg/Tag, was zu keiner statistisch signifikanten weiteren Veränderung des qADAM-Werts führte (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019).

Veröffentlichte Daten zu Spermienparametern und Gonadotropinen

Langwirksame Injektions-, Pellet- und transdermale Testosteronpräparate halten dauerhaft erhöhte Serumtestosteron- und Estradiolspiegel aufrecht, was die pulsatile Ausschüttung des hypothalamischen Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) sowie die Sekretion von LH und FSH aus der Hypophyse unterdrückt. Diese Unterdrückung senkt das intratestikuläre Testosteron und führt häufig zu schwerer Oligospermie oder Azoospermie (Fehlen von Spermien im Ejakulat). Da Natesto eine Eliminationshalbwertszeit von 10 bis 100 Minuten aufweist und zwischen den Gaben abgebaut wird, können Pulse der körpereigenen GnRH-, LH- und FSH-Sekretion während der Dosisintervalle fortbestehen (Ramasamy et al., J Urol 2020; Kavoussi et al., Andrologia 2022). Klinische Studien haben untersucht, wie sich dieses pulsatile Profil auf die Gonadotropine und die Samenparameter auswirkt.

Prospektive Phase-4-Studie bei Männern im fortpflanzungsfähigen Alter (Ramasamy et al., 2020)

Eine monozentrische, offene Phase-4-Studie an der University of Miami schloss 60 symptomatische hypogonadale Männer im Alter von 18 bis 55 Jahren ein (mittleres Alter 37,5 ± 7,2 Jahre, mittlerer BMI 30,6 ± 5,6 kg/m², mittleres Gesamttestosteron zu Studienbeginn 231,8 ± 58 ng/dL), die zu Beginn eine Gesamtzahl beweglicher Spermien (Total Motile Sperm Count, TMSC) von mindestens 5 Millionen aufwiesen (mittlerer Ausgangs-TMSC 42,9 ± 41,0 Millionen), und behandelte sie bis zu 6 Monate lang mit Natesto 11 mg 3-mal täglich (33 mg/Tag) (Ramasamy et al., J Urol 2020). Insgesamt schlossen 44 Männer die Nachbeobachtung nach 3 Monaten und 33 die Nachbeobachtung nach 6 Monaten ab (Ramasamy et al., J Urol 2020):

Wiederherstellung des Testosteronspiegels: 90,9 % (30 von 33 Männern nach 6 Monaten) erreichten normale Gesamt-Serumtestosteronwerte über 300 ng/dL (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Gonadotropine (LH und FSH): Die Medianwerte von FSH und LH sanken gegenüber dem Ausgangswert geringfügig ab (P = 0,03), blieben jedoch nach 6 Monaten bei 81,8 % der Männer für FSH und bei 72,7 % der Männer für LH innerhalb des normalen Referenzbereichs für Erwachsene (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Spermienparameter: Ein TMSC-Wert über 5 Millionen blieb bei 88,4 % der ausgewerteten Männer nach 3 Monaten und bei 93,9 % nach 6 Monaten erhalten, wobei insgesamt 95,0 % bei Studienabschluss einen TMSC über 5 Millionen beibehielten (Ramasamy et al., J Urol 2020). Die mittleren Veränderungen der Spermienkonzentration gegenüber dem Ausgangswert waren nach 3 Monaten (−4,1 Millionen/mL, P = 0,193) und nach 6 Monaten (−5,5 Millionen/mL, P = 0,081) statistisch nicht signifikant (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Ausreißer: 1 Teilnehmer (1,7 % der eingeschlossenen Männer; 2,5 % der Männer mit Verlaufs-Spermiogramm) entwickelte eine Azoospermie, die sich nach dem Absetzen der Behandlung zurückbildete, und 3 Männer (5,0 % der eingeschlossenen; 7,5 % der ausgewerteten) entwickelten eine schwere Oligospermie unter 1 Million/mL (Ramasamy et al., J Urol 2020). Zudem brachen 10 Teilnehmer die Studie wegen nasaler Reizungen ab (Ramasamy et al., J Urol 2020).

Umstellung von Clomifencitrat auf Natesto (Kavoussi et al., 2021)

In einer retrospektiven Studie an 41 hypogonadalen Männern mit Kinderwunsch, die von einer Off-Label-Behandlung mit Clomifencitrat (einem selektiven Estrogenrezeptormodulator, der mit Enclomifen verwandt ist) auf Natesto wechselten (85,4 % blieben bei 11 mg 2-mal täglich und 14,6 % wurden auf 11 mg 3-mal täglich auftitriert), waren die Gesamt-Serumtestosteronwerte unter Clomifencitrat und Natesto vergleichbar, während das Serumestradiol — das unter Clomifencitrat auf fast das 2-Fache des Ausgangswerts angestiegen war — unter Natesto wieder signifikant in Richtung des Ausgangswerts sank (Kavoussi et al., Urology 2021). Der mittlere LH-Wert unterschied sich nicht signifikant vom Ausgangswert, der mittlere FSH-Wert blieb im normalen klinischen Referenzbereich, die Samenparameter zeigten nach mindestens 3 Monaten unter Natesto keine signifikante Veränderung, und 92,7 % (38 von 41 Männern) berichteten nach der Umstellung über eine verbesserte Libido (Kavoussi et al., Urology 2021).

In einem Bericht über Männer, die am selben Zentrum von Clomifencitrat auf Natesto umgestellt wurden, blieben bei den bisher 49 behandelten Männern die Gonadotropine und Samenparameter stabil, mit Ausnahme eines 32-jährigen Mannes, dessen Werte unter 11 mg zweimal täglich sanken und sich nach einer Dosisanpassung auf 11 mg morgens und 5,5 mg abends wieder in Richtung der früheren Werte erholten (Kavoussi, Urology 2021).

Erholung der Spermatogenese nach Umstellung von langwirksamer TRT (Kavoussi et al., 2022)

Eine Proof-of-Concept-Studie untersuchte 27 hypogonadale Männer (mittleres Alter 39 ± 8 Jahre), die im Mittel 24,3 ± 19 Monate lang eine langwirksame Testosteronersatztherapie erhalten hatten — 20 mit intramuskulärem Testosteroncypionat, 5 mit transdermalen Testosterongelen und 2 mit subkutanen Pellets, darunter 10 Männer mit dokumentierter Azoospermie — und stellte sie ohne Auswaschphase direkt auf Natesto um (11 mg 2-mal täglich, wobei 1 von 27 auf 3-mal täglich auftitriert wurde) (Kavoussi et al., Andrologia 2022).

Endpunkt	Vorherige langwirksame TRT (n = 27)	Nach Umstellung auf Natesto (n = 27)	P-Wert / Vergleich
Gesamttestosteron (Mittelwert ± SD)	761 ± 278 ng/dL	643,9 ± 170 ng/dL (nach 1 Monat)	P = 0,0675 (ggü. langwirksamer TRT)
Estradiol (Mittelwert ± SD)	39,6 ± 19 pg/mL	21,5 ± 8 pg/mL (nach 1 Monat)	P = 0,0001 (ggü. langwirksamer TRT; Ausgangswert 23,7 ± 10 pg/mL)
FSH (Mittelwert ± SD)	Unter langwirksamer TRT supprimiert	3,7 ± 4 mIU/mL (nach 1 Monat)	P = 0,519 ggü. Ausgangswert vor TRT (4,5 ± 5 mIU/mL)
LH (Mittelwert ± SD)	Unter langwirksamer TRT supprimiert	4,6 ± 5 mIU/mL (nach 1 Monat)	P = 1,0 ggü. Ausgangswert vor TRT (4,6 ± 4 mIU/mL)
Spermienkonzentration nach 3 Monaten (Mittelwert ± SD)	Dokumentierte Azoospermie bei 10 getesteten Männern	50,7 ± 36 Millionen/mL (alle 27 Männer); 41,0 ± 27,4 Millionen/mL bei den 10 zuvor azoospermen Männern	27 von 27 nahmen die Spermatogenese wieder auf
Gesamtzahl beweglicher Spermien nach 3 Monaten (Mittelwert ± SD)	0 bei 10 getesteten azoospermen Männern	69,1 ± 65 Millionen	In der gesamten Kohorte normalisiert

Alle 27 von 27 Männern erreichten innerhalb von 1 Monat wieder Gonadotropinwerte im normalen Referenzbereich und wiesen nach 3 Monaten eine aktive Spermatogenese auf, ohne die Testosterontherapie abzubrechen oder humanes Choriongonadotropin (hCG) zu benötigen (Kavoussi et al., Andrologia 2022). Dennoch enthält die FDA-Fachinformation weiterhin den klassenüblichen Warnhinweis, dass hohe Dosen exogener Androgene die Spermatogenese durch Rückkopplungshemmung des hypophysären FSH unterdrücken können (Natesto-Fachinformation), und in klinischen Studien wurden Einzelfälle von Oligospermie oder Azoospermie dokumentiert (Ramasamy et al., J Urol 2020; Kavoussi, Urology 2021).

Nasale Nebenwirkungen und systemische Sicherheit

Lokale nasale Nebenwirkungen

Da das Gel 3-mal täglich in die Nasenlöcher eingebracht wird, sind lokale Beschwerden der oberen Atemwege und der Nase die häufigsten Nebenwirkungen. In der Zulassungsstudie traten unter den 78 Männern, die während der 90-tägigen Wirksamkeitsphase mit der von der FDA zugelassenen Dosis von 11 mg 3-mal täglich behandelt wurden, bei 3 % oder mehr der Patienten folgende Nebenwirkungen auf (Natesto-Fachinformation):

Nebenwirkung	90-Tage-Zeitraum (11 mg 3-mal täglich, n = 78)	Bis zu 180 Tage (11 mg 3-mal täglich, n = 69)	Gesamtes Sicherheitskollektiv der Studie (alle Dosen bis zu 360 Tage, n = 306)
Nasopharyngitis	3,8 % (3/78)	8,7 % (6/69)	8,2 %
Rhinorrhoe (laufende Nase)	3,8 % (3/78)	7,2 % (5/69)	7,8 %
Epistaxis (Nasenbluten)	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	6,5 %
Nasale Beschwerden	3,8 % (3/78)	5,8 % (4/69)	5,9 %
Parosmie (veränderter Geruchssinn)	Unter 3 %	5,8 % (4/69)	5,2 %
Nasenschorf	3,8 % (3/78)	5,8 % (4/69)	5,2 %
Prostataspezifisches Antigen (PSA) erhöht	5,1 % (4/78)	5,8 % (4/69)	Über die Verlängerungsphasen hinweg berichtet
Infektion der oberen Atemwege	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	4,2 %
Bronchitis	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	Unter 3,9 %
Sinusitis	3,8 % (3/78)	Unter 4 %	Unter 3,9 %
Kopfschmerzen	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	Unter 3,9 %
Trockene Nase	Unter 3 %	Unter 4 %	4,2 %
Verstopfte Nase	Unter 3 %	Unter 4 %	3,9 %

Unter allen 306 Männern, die über die Verlängerungsphasen hinweg mit einer beliebigen Dosis behandelt wurden, brachen 6 Patienten (2,0 %) die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab (Natesto-Fachinformation). Wegen begrenzter Daten bei Männern mit bestehenden Nasenerkrankungen rät die FDA-Fachinformation von der Anwendung von Natesto ab bei Patienten mit Nasenerkrankungen in der Vorgeschichte, Operationen an Nase oder Nasennebenhöhlen, einer Nasenfraktur innerhalb der letzten 6 Monate, Nasenfrakturen mit resultierender Verkrümmung der vorderen Nasenscheidewand, entzündlichen Schleimhauterkrankungen (wie dem Sjögren-Syndrom) oder Nasennebenhöhlenerkrankungen (Natesto-Fachinformation).

Hämatokrit, Prostata und kardiovaskuläre Sicherheit

Hämatokrit und Polyzythämie: Androgene stimulieren Erythropoetin und die Bildung roter Blutkörperchen. Unter allen 306 Männern in der Natesto-Zulassungsstudie entwickelten 4 Teilnehmer (1,3 %) einen Hämatokrit über 55 % (ausgehend von Basiswerten zwischen 48 % und 51 %), und 0 Teilnehmer erreichten einen Hämatokrit über 58 % (Natesto-Fachinformation). Die Fachinformation weist Ärztinnen und Ärzte an, den Hämatokrit vor Therapiebeginn, nach 3 bis 6 Monaten und danach jährlich zu kontrollieren und die Therapie bei einem Hämatokrit über 54 % zu pausieren, bis er wieder auf ein sicheres Niveau gesunken ist (Natesto-Fachinformation).
Prostataspezifisches Antigen (PSA) und benigne Prostatahyperplasie (BPH): In der Zulassungsstudie stieg der mittlere Serum-PSA-Wert an Tag 90 um 0,2 ng/mL, an Tag 180 um 0,1 ng/mL und an Tag 360 um 0,2 ng/mL an (Natesto-Fachinformation). Ein erhöhter PSA-Wert (definiert als Anstieg gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 1,4 µg/L oder ein einzelner PSA-Wert über 4,0 µg/L) trat während der 90-tägigen Kernstudie bei 5,1 % (4 von 78) der Männer im Studienarm mit 33 mg/Tag auf (Natesto-Fachinformation).
Kardiovaskuläre Ergebnisse und Blutdruck: Die Überarbeitung der FDA-Fachinformation von Natesto vom Juli 2025 beinhaltet Ergebnisse der kardiovaskulären Endpunktstudie TRAVERSE (durchgeführt mit transdermalem Testosterongel bei hypogonadalen Männern mit Herz-Kreislauf-Erkrankung oder erhöhtem Risiko), in der schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) bei 7,0 % der mit Testosteron behandelten Männer gegenüber 7,3 % unter Placebo auftraten (Hazard Ratio 0,96; 95-%-KI 0,78 bis 1,17), während venöse Thromboembolien bei 1,7 % gegenüber 1,2 % vorkamen (tiefe Venenthrombose 0,6 % ggü. 0,5 %; Lungenembolie 0,9 % ggü. 0,5 %) und der mittlere systolische Blutdruck nach 36 Monaten um 1,0 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert anstieg, verglichen mit einem Rückgang um 0,5 mm Hg unter Placebo (ein Gruppenunterschied von 1,5 mm Hg) (Natesto-Fachinformation).

Gegenanzeigen

Natesto ist kontraindiziert bei (Natesto-Fachinformation):

Männern mit Brustkrebs oder bekanntem bzw. vermutetem Prostatakarzinom.
Schwangeren Frauen, da Testosteron teratogen wirkt und eine Virilisierung eines weiblichen Fötus verursachen kann.
Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Testosteron oder einen der sonstigen Bestandteile des Gels.

Vergleich von Natesto mit anderen Testosteronformulierungen

Im Vergleich zu intramuskulären Injektionen, transdermalen Gelen und oralen Kapseln tauscht Natesto den Anwendungskomfort (3 intranasale Anwendungen pro Tag) gegen ein kurzwirksames, pulsatiles Hormonprofil mit geringeren Raten sekundärer Erythrozytose, geringerer Umwandlung in DHT und Estradiol, keinem Risiko einer Haut-zu-Haut-Übertragung und einer deutlich geringeren Unterdrückung der hypophysären Gonadotropine ein.

Merkmal	Natesto (Nasengel)	Transdermale Gele (Testogel / AndroGel)	Intramuskuläre Ester (Testosteroncypionat / Enanthat)	Orale Kapseln (Testosteronundecanoat)
Dosierungshäufigkeit	3-mal täglich (11 mg pro Dosis; 33 mg/Tag)	1-mal täglich auf die Haut (meist 40,5 bis 100 mg/Tag)	Alle 1 bis 4 Wochen intramuskulär (oft wöchentlich aufgeteilt)	2-mal täglich zu den Mahlzeiten
Serumprofil	Ultradiane Pulse (Spitzen nach ~40 Min.; Halbwertszeit 10 bis 100 Min.)	Kontinuierlicher Steady State über 24 Stunden	Hohe Spitze nach der Injektion, gefolgt von mehrtägigem Abfall	Spitzen 2-mal täglich nach ~4 bis 5 Stunden; erfordert Nahrungsfett
Umrandeter Warnhinweis zur Sekundärübertragung	Keiner (Anwendung in den Nasenlöchern)	Ja (FDA-Warnhinweis wegen Hautübertragung auf Frauen und Kinder)	Keiner	Keiner
DHT-zu-Testosteron-Verhältnis	Etwa 0,09 (normaler physiologischer Bereich)	Etwa 0,23 bis 0,33 (erhöht durch 5α-Reduktase der Haut)	Nahezu physiologisch	Erhöhtes DHT und DHT-Undecanoat über die Darmwand
Erhalt von Gonadotropinen und Spermien	LH, FSH und Spermienzahl blieben in 6-Monats-Studie bei ~88 % bis 94 % der Männer erhalten	Bei den meisten Männern stark supprimiert	Stark supprimiert; hohe Rate an Oligospermie oder Azoospermie	Unter kontinuierlicher 2-mal täglicher Gabe supprimiert
Einfluss auf Erythrozytose / Hämatokrit	Gering (0 % ab 54 % im Querschnittsvergleich; 1,3 % über 55 % in Phase 3)	Mäßig	Am höchsten unter allen Verabreichungswegen	Gering bis mäßig

In einer vergleichenden Querschnittsstudie an der University of Miami, in der 30 mit Natesto (11 mg 3-mal täglich, 33 mg/Tag) behandelte hypogonadale Männer mit 30 passenden Männern unter intramuskulärem Testosteroncypionat (100 bis 200 mg wöchentlich) über mindestens 3 Monate verglichen wurden, trat eine Polyzythämie (definiert als Hämatokrit von 54 % oder höher) bei 10 % (3 von 30) der Männer unter Testosteroncypionat und ein Hämatokrit von 50 % oder höher bei 33,3 % (10 von 30) auf, verglichen mit 0 % (0 von 30) für beide Schwellenwerte in der Natesto-Gruppe (Best et al., Can Urol Assoc J 2021). In einer multivariablen linearen Regression unter Berücksichtigung von Alter, BMI, Raucherstatus und Behandlungsdauer war intramuskuläres Testosteroncypionat mit einem um 3,24 % höheren Hämatokrit (95-%-KI 0,74 % bis 5,73 %, P = 0,012) assoziiert als intranasales Testosteron (Best et al., Can Urol Assoc J 2021). Eine anschließende Bayes’sche Netzwerk-Metaanalyse von 29 randomisierten kontrollierten Studien bestätigte, dass intranasale und orale Testosteronformulierungen geringere Anstiege des Hämatokrits verursachen als intramuskuläre Injektionen (Nackeeran et al., J Urol 2022).

Schedule-III-Status und Sportverbote

In den Vereinigten Staaten ist Natesto nach dem Controlled Substances Act (21 CFR 1308.13) als kontrollierte Substanz der Kategorie Schedule III eingestuft — derselben Kategorie, der alle verschreibungspflichtigen Testosteronpräparate unterliegen. Verschreibungen unterliegen auf Bundes- und bundesstaatlicher Ebene den Abgabe- und Überwachungsvorschriften für Schedule-III-Substanzen, und die FDA-Fachinformation warnt davor, dass ein Missbrauch von Testosteron in Dosen oberhalb des zugelassenen Bereichs zu schweren kardiovaskulären und psychiatrischen Nebenwirkungen sowie bei abruptem Absetzen zu Entzugssymptomen (Depression, Müdigkeit, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und hypogonadotropem Hypogonadismus) führen kann (Natesto-Fachinformation).

Im Leistungssport ist exogenes Testosteron unabhängig vom Verabreichungsweg jederzeit (sowohl innerhalb als auch außerhalb von Wettkämpfen) unter der Kategorie S1.1 (Anabole androgene Steroide) der WADA-Verbotsliste 2026 verboten. Da Natesto kurzwirksame Schübe von unverestertem Testosteron abgibt, weisen Anti-Doping-Labore exogenes nasales Testosteron über Steroidprofile im Urin (etwa Veränderungen des Testosteron-zu-Epitestosteron-Verhältnisses) sowie mittels Gaschromatographie-Verbrennungs-Isotopenverhältnis-Massenspektrometrie (GC-C-IRMS) nach.

Das Wichtigste in Kürze

Erstes von der FDA zugelassenes nasales Testosterongel. Natesto wurde am 28. Mai 2014 (NDA 205488) zugelassen und gibt pro Pumpstoß 5,5 mg unverestertes Testosteron in das Nasenloch ab; das in den USA zugelassene Schema beträgt 11 mg (1 Pumpstoß pro Nasenloch) 3-mal täglich, also insgesamt 33 mg/Tag.
Ultradiane, kurzwirksame Pharmakokinetik. Das Serumtestosteron erreicht nach etwa 40 Minuten seinen Spitzenwert und wird mit einer Halbwertszeit von 10 bis 100 Minuten eliminiert, was an Tag 90 zu einer 24-Stunden-Durchschnittskonzentration von 421 ± 116 ng/dL führt und bei 90 % der Männer unter der 3-mal täglichen Dosis normale Durchschnittswerte wiederherstellt.
Kein umrandeter Warnhinweis zur Sekundärübertragung. Da das Gel im Inneren der Nase und nicht auf der äußeren Haut angewendet wird, trägt Natesto nicht den für transdermale Testosterongele vorgeschriebenen umrandeten FDA-Warnhinweis bezüglich einer versehentlichen Hautübertragung auf Frauen oder Kinder.
Erhält bei den meisten Männern Gonadotropine und Spermien. In einer 6-monatigen Phase-4-Studie an Männern im fortpflanzungsfähigen Alter behielten 93,9 % nach 6 Monaten eine Gesamtzahl beweglicher Spermien über 5 Millionen bei, und in einer Umstellungsstudie an 27 Männern unter langwirksamer TRT nahmen 100 % innerhalb von 3 Monaten nach dem Wechsel auf Natesto die Spermatogenese wieder auf.
Geringere Hämatokrit- und DHT-Anstiege als bei Injektionen oder Hautgelen. Querschnittsdaten und Netzwerk-Metaanalysen zeigen deutlich niedrigere Raten von Erythrozytose als unter intramuskulärem Testosteroncypionat sowie ein physiologisches DHT-zu-Testosteron-Verhältnis von 0,09.
Nasale Reizungen und die 3-mal tägliche Gabe sind die wichtigsten Nachteile. Nasopharyngitis, laufende Nase, Nasenbluten, nasale Beschwerden, Schorf und ein veränderter Geruchssinn treten bei rund 4 % bis 9 % der Anwender auf, eine schwere allergische Rhinitis verringert die Resorption um 21 % bis 24 %, und das Präparat wird für Männer mit chronischen Nasen- oder Nasennebenhöhlenerkrankungen nicht empfohlen.

Quellen

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Nackeeran S, Kohn T, Gonzalez D, et al. The effect of route of testosterone on changes in hematocrit: a systematic review and Bayesian network meta-analysis of randomized trials. J Urol. 2022;207(1):44–51. PubMed.
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World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.

Natesto (nasales Testosteron)