Natesto é um gel intranasal de testosterona aprovado pela FDA, indicado para a terapia de reposição de testosterona em homens adultos com hipogonadismo clássico. Aplicado no interior das narinas 3 vezes ao dia por meio de um dispensador com bomba dosadora, libera testosterona não esterificada através da mucosa nasal para produzir picos sanguíneos rápidos e de curta duração que retornam em direção ao valor basal entre as doses. Ao contrário dos géis transdérmicos, não traz alerta em destaque (“boxed warning”) para transferência cutânea secundária para mulheres ou crianças, e ensaios clínicos mostram que mantém as gonadotrofinas e a espermatogênese na maioria dos homens tratados.

Esta página resume o que as bulas dos EUA e do Canadá, os ensaios clínicos e os registros regulatórios relatam sobre o Natesto. Destina-se apenas a fins educativos e não constitui orientação médica.

Propriedade	Detalhe
Nome comercial	Natesto
Princípio ativo	Testosterona não esterificada (17β-hidroxiandrost-4-en-3-ona; C₁₉H₂₈O₂; peso molecular 288,42 g/mol)
Classe farmacológica	Andrógeno endógeno; esteroide anabólico-androgênico (EAA)
Formulação	Gel nasal tixotrópico a 4,5% p/p em um dispensador multidose com bomba de 11 g (60 acionamentos dosados)
Dose por acionamento	5,5 mg de testosterona em 122,5 mg (0,122 g) de gel
Dose aprovada nos EUA	11 mg (1 acionamento por narina) 3 vezes ao dia, com intervalo de 6 a 8 horas (dose diária total de 33 mg)
Tempo até o pico e meia-vida	Concentração sérica máxima em cerca de 40 minutos; meia-vida de eliminação de 10 a 100 minutos
Status regulatório (verificado em novembro de 2026)	Aprovado pela FDA (NDA 205488, 28 de maio de 2014; bula revisada em julho de 2025); aprovado pela Health Canada (DIN 02450550); não autorizado pela EMA na União Europeia
Classificação de substância controlada nos EUA	Substância controlada da Lista III (Schedule III, 21 CFR 1308.13)
Status na WADA	Proibido em todos os momentos, dentro e fora de competição (S1.1 Esteroides anabólicos androgênicos)

O que é

Natesto é uma formulação em gel nasal sob prescrição de testosterona nativa não esterificada (PubChem CID 6013). Enquanto formulações injetáveis como o cipionato de testosterona, o enantato de testosterona e o undecanoato de testosterona ligam uma cadeia de éster de ácido graxo para retardar a liberação a partir de um depósito oleoso, e o undecanoato de testosterona oral depende da absorção linfática intestinal, o Natesto fornece testosterona não modificada (17β-hidroxiandrost-4-en-3-ona, fórmula C₁₉H₂₈O₂, peso molecular 288,42 g/mol) diretamente através do revestimento vascularizado da cavidade nasal (bula do Natesto).

O gel é uma mistura tixotrópica (pseudoplástica), não estéril e levemente amarelada contendo 4,5% de testosterona em peso suspensa em óleo de rícino, oleoil polioxilglicerídeos (ésteres de PEG-6 de óleo de caroço de damasco) e dióxido de silício coloidal (bula do Natesto). Géis tixotrópicos tornam-se fluidos quando submetidos ao cisalhamento no bico da bomba e recuperam a viscosidade imediatamente após a deposição na mucosa nasal, ajudando a dose a permanecer na parede lateral da narina sem escorrer para a garganta. Cada dispensador de 11 g fornece 60 acionamentos dosados; 1 acionamento libera 122,5 mg (0,122 g) de gel contendo 5,5 mg de testosterona (bula do Natesto).

Uma vez absorvida na circulação sistêmica, a testosterona liga-se à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG, cerca de 40%) e à albumina, enquanto aproximadamente 2% circulam como hormônio não ligado (livre) (bula do Natesto). Ela ativa diretamente o receptor androgênico intracelular e atua como pró-hormônio para 2 metabólitos ativos: a di-hidrotestosterona (DHT), formada via 5α-redutase nos tecidos-alvo androgênicos, e o estradiol, formado via aromatase nos tecidos adiposo, ósseo e cerebral. Como a mucosa nasal apresenta baixa atividade da 5α-redutase em comparação com grandes áreas de pele, a administração intranasal converte proporcionalmente menos testosterona em DHT do que o gel de testosterona transdérmico ou o creme tópico de testosterona (Mattern et al., Aging Male 2008; bula do Natesto).

Em um estudo pré-clínico em camundongos utilizando hormônio radiomarcado, cerca de 75% de uma dose intranasal de testosterona entrou na corrente sanguínea sistêmica, enquanto as concentrações no cérebro inteiro atingiram níveis cerca de 2 vezes mais altos do que após uma dose intravenosa igual, com aproximadamente 66% da captação cerebral ocorrendo por transporte direto do nariz para o cérebro em direção ao bulbo olfatório e ao hipotálamo (Banks et al., J Drug Target 2009). Não foi estabelecido se o transporte direto do nariz para o cérebro ocorre em extensão clinicamente significativa em humanos.

Status regulatório e indicação aprovada

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o Natesto sob a New Drug Application (NDA) 205488 em 28 de maio de 2014 (Drugs@FDA NDA 205488). O produto foi desenvolvido pela Trimel Biopharma (posteriormente renomeada Acerus Pharmaceuticals Corporation) e tem sido distribuído nos EUA por meio de parceiros comerciais, incluindo Endo Pharmaceuticals e Aytu BioPharma. Em novembro de 2026, a NDA 205488 permanece como um medicamento prescrito ativo nos EUA (com seu suplemento de rotulagem mais recente da FDA, S-005, aprovado em julho de 2025) e também é aprovada pela Health Canada sob o Drug Identification Number (DIN) 02450550 (bula do Natesto). Em novembro de 2026, o Natesto não é autorizado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para comercialização na União Europeia.

Indicação aprovada e limitações de uso

De acordo com a bula da FDA, o Natesto é indicado para terapia de reposição em homens adultos em condições associadas à deficiência ou ausência de testosterona endógena (bula do Natesto):

Hipogonadismo primário (congênito ou adquirido): falência testicular devida a criptorquidia, torção bilateral, orquite, síndrome do testículo evanescente, orquiectomia, síndrome de Klinefelter, quimioterapia ou dano tóxico por álcool ou metais pesados. Esses homens geralmente apresentam baixos níveis séricos de testosterona e gonadotrofinas elevadas — hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH).
Hipogonadismo hipogonadotrófico (secundário) (congênito ou adquirido): deficiência de gonadotrofina ou de hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), ou lesão hipofisária-hipotalâmica por tumores, trauma ou radiação. Esses homens apresentam testosterona sérica baixa acompanhada de concentrações normais ou baixas de gonadotrofinas.

Antes de iniciar o Natesto, a bula da FDA especifica que o diagnóstico de hipogonadismo deve ser confirmado garantindo-se que as concentrações séricas de testosterona tenham sido medidas pela manhã em pelo menos 2 dias separados e que essas concentrações estejam abaixo da faixa normal (bula do Natesto).

A bula inclui 3 limitações explícitas de uso (bula do Natesto):

A segurança e a eficácia do Natesto em homens com “hipogonadismo relacionado à idade” (também chamado de hipogonadismo de início tardio) não foram estabelecidas.
A segurança e a eficácia em indivíduos do sexo masculino com menos de 18 anos não foram estabelecidas.
A segurança e a eficácia em homens com índice de massa corporal (IMC) acima de 35 kg/m² não foram estabelecidas.

Ausência de alerta em destaque para transferência secundária

Os géis de testosterona transdérmicos e as soluções aplicadas nos ombros, parte superior dos braços ou abdômen trazem um alerta em destaque da FDA sobre a exposição secundária de mulheres e crianças por contato pele a pele ou roupas contaminadas, o que pode causar virilização em crianças. Como o Natesto é depositado no interior das narinas e não na pele externa, sua bula da FDA não contém alerta em destaque para transferência secundária (bula do Natesto).

Posologia e administração aprovadas em bula

Nos EUA, a posologia aprovada pela FDA para o Natesto é fixa em 11 mg de testosterona (2 acionamentos da bomba: 1 acionamento de 5,5 mg em cada narina) administrados por via intranasal 3 vezes ao dia — manhã, tarde e noite, de preferência com intervalo de 6 a 8 horas — para uma dose diária total de 33 mg (bula do Natesto). Com 6 acionamentos por dia, um único dispensador de 60 acionamentos dura 10 dias.

A sequência de administração descrita na bula exige que os pacientes (bula do Natesto):

Preparem a bomba antes do primeiro uso invertendo o dispensador sobre uma pia e pressionando a bomba 10 vezes, descartando qualquer gel na pia e limpando a ponta com um lenço de papel seco.
Assoem o nariz completamente antes de cada aplicação.
Coloquem o dedo indicador na bomba, inclinem a cabeça levemente para trás e insiram a ponta do aplicador em 1 narina até que o dedo toque a base do nariz, inclinando a ponta para fora de modo que a abertura toque a parede lateral (externa) da narina.
Pressionem lentamente a bomba até parar, passando a ponta ao longo da parede lateral interna ao retirá-la para que o gel seja totalmente transferido para o revestimento nasal.
Repitam na narina oposta usando a outra mão e, em seguida, pressionem as narinas uma contra a outra logo abaixo da ponte do nariz e massageiem levemente.
Evitem assoar o nariz ou fungar durante 1 hora após a aplicação.

Monitoramento sérico e regras de continuidade

Diferentemente dos géis transdérmicos ou das cápsulas orais que utilizam múltiplos níveis de dose, a bula dos EUA não inclui um esquema de titulação de dose. Em vez disso, instrui os médicos a medir a testosterona sérica total periodicamente a partir de 1 mês após o início da terapia (bula do Natesto):

Se a testosterona sérica total exceder consistentemente 1.050 ng/dL, o paciente deve descontinuar o Natesto.
Se a testosterona sérica total permanecer consistentemente abaixo de 300 ng/dL, o paciente deve ser encaminhado para um tratamento alternativo.

Em contrapartida, tanto o ensaio pivotal quanto a prática clínica canadense também avaliaram um regime inicial de 11 mg 2 vezes ao dia (22 mg/dia) com titulação opcional para 11 mg 3 vezes ao dia (33 mg/dia) com base nos sintomas e nos níveis sanguíneos (Rogol et al., Andrology 2016; Lee et al., Can Urol Assoc J 2019).

Farmacocinética

Absorção ultradiana e depuração rápida

O Natesto produz um perfil farmacocinético ultradiano (pulsátil) caracterizado por rápida absorção após cada dose intranasal e rápido retorno em direção ao nível basal endógeno antes da próxima dose (bula do Natesto; Mattern et al., Aging Male 2008). Após a aplicação intranasal, a testosterona sérica atinge sua concentração máxima (Tmax) em aproximadamente 40 minutos, e a meia-vida de eliminação da testosterona circulante varia de 10 a 100 minutos (bula do Natesto). Cerca de 90% de uma dose de testosterona é excretada na urina na forma de conjugados dos ácidos glicurônico e sulfúrico, e cerca de 6% é excretada nas fezes, principalmente na forma não conjugada (bula do Natesto).

Em um estudo farmacocinético inicial de Fase 2 com 8 homens hipogonádicos (testosterona basal de 130,8 ± 87,4 ng/dL) que receberam doses intranasais únicas de 7,6, 15,2 ou 22,8 mg, seguido por um estudo de 14 dias em 21 homens com hipogonadismo grave (20 com testosterona basal abaixo de 50 ng/dL e 1 com 152 ng/dL) que receberam 7,6 mg 2 ou 3 vezes ao dia, a administração 3 vezes ao dia manteve o intervalo de confiança de 95% da testosterona sérica média dentro da faixa de referência fisiológica, preservando picos e vales (Mattern et al., Aging Male 2008).

No ensaio pivotal de 90 dias nos EUA, 69 homens hipogonádicos no braço de 11 mg 3 vezes ao dia (33 mg/dia) completaram a amostragem farmacocinética completa de 24 horas no Dia 90 (bula do Natesto):

Parâmetro	Valor no Dia 90 (n = 69, 11 mg 3 vezes ao dia)	Fonte
Concentração média de 24 horas (Cavg, média ± DP)	421 ± 116 ng/dL	Bula do Natesto na FDA (Tabela 3)
Concentração máxima (Cmax, média ± DP)	1.044 ± 378 ng/dL	Bula do Natesto na FDA
Concentração mínima (Cmin, média ± DP)	215 ± 74 ng/dL	Bula do Natesto na FDA
Tempo até o pico após a dose (Tmax)	Aproximadamente 40 minutos	Bula do Natesto na FDA
Pacientes que atingiram Cavg de 300 a 1.050 ng/dL (população PK)	90% (IC 95%: 83% a 97%)	Bula do Natesto na FDA (Tabela 2)
Pacientes com Cmax acima de 1.500 ng/dL	15,9%	Bula do Natesto na FDA
Pacientes com Cmax entre 1.800 e 2.500 ng/dL	1,4%	Bula do Natesto na FDA
Pacientes com Cmax acima de 2.500 ng/dL	0%	Bula do Natesto na FDA
Razão média DHT/testosterona no Dia 90	0,09	Bula do Natesto na FDA

No Dia 90, a DHT sérica aumentou em paralelo com a testosterona total, mas permaneceu dentro da faixa de referência normal, resultando em uma razão média DHT/testosterona de 0,09 (bula do Natesto). Em comparação, os géis transdérmicos de testosterona tipicamente produzem razões DHT/testosterona de cerca de 0,23 a 0,33 porque a pele contém altos níveis de 5α-redutase.

Preservação da produção basal endógena

Uma análise post-hoc da coorte de Fase 3 estratificou os homens pelos níveis basais de testosterona endógena, incluindo homens com deficiência basal grave abaixo de 100 ng/dL (Gronski et al., J Endocr Soc 2019). As concentrações máximas (Cmax) após uma dose de Natesto foram quase idênticas em todos os grupos de gravidade basal nos Dias 30 e 90, enquanto a concentração média de 24 horas (Cavg) manteve uma leve relação positiva com os níveis basais pré-tratamento (Gronski et al., J Endocr Soc 2019). Como as concentrações séricas voltam a cair em direção ao valor basal entre as doses, a atividade endógena do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG) continua durante os vales entre as doses, em vez de ser completamente substituída por um nível contínuo de hormônio exógeno (Gronski et al., J Endocr Soc 2019).

Efeito da rinite alérgica e de descongestionantes nasais

Como o Natesto é absorvido através da mucosa nasal, a inflamação nasal afeta a biodisponibilidade. Em um estudo aberto, cruzado de 3 vias, com 18 homens com rinite alérgica sazonal expostos a pólen de ambrósia em uma câmara de exposição ambiental enquanto usavam 33 mg/dia de Natesto, a rinite alérgica sintomática reduziu a exposição de 24 horas à testosterona sérica total em 21% a 24% (e as concentrações de vale pré-dose em 21% a 25%) em comparação com o estado assintomático (bula do Natesto; Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018). A coadministração do spray descongestionante nasal oximetazolina 30 minutos antes do Natesto não alterou de forma relevante a absorção em comparação com a rinite alérgica não tratada, alterando a área sob a curva (AUC) média de 24 horas em −2,6% e a Cmax média em −3,6% (bula do Natesto; Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018). A bula da FDA afirma que o Natesto não deve ser coadministrado com sprays nasais que não sejam descongestionantes simpatomiméticos (como a oximetazolina), e que pacientes com rinite grave devem interromper temporariamente o Natesto até a resolução dos sintomas (bula do Natesto).

Ensaio clínico pivotal e dados de eficácia

Ensaio randomizado de Fase 3 (NCT01446042)

A aprovação da FDA baseou-se em um ensaio de Fase 3 de 90 dias, multicêntrico, aberto e randomizado, conduzido em 39 centros dos EUA com 306 homens hipogonádicos com testosterona total matinal de 300 ng/dL ou menos (idade média de 54,4 anos, variação de 28 a 80 anos; IMC médio de 29,8 kg/m²) (Rogol et al., Andrology 2016; bula do Natesto). Os participantes foram randomizados para um dos seguintes grupos:

Braço fixo de 3 vezes ao dia (n = 78): 11 mg 3 vezes ao dia (33 mg/dia) durante todo o período de tratamento de 90 dias.
Braço de titulação (n = 228): 11 mg 2 vezes ao dia (22 mg/dia) do Dia 1 ao Dia 45, com ajuste para 11 mg 3 vezes ao dia (33 mg/dia) no Dia 45 caso a Cavg de 24 horas no Dia 30 estivesse abaixo de 300 ng/dL.

Após o período de eficácia de 90 dias, os pacientes podiam ingressar em 2 períodos sequenciais de extensão de segurança de 90 dias (até 180 dias no total) e 180 dias (até 360 dias no total) (Rogol et al., Andrology 2016; bula do Natesto).

No Dia 90, 90% (66 de 73 pacientes avaliáveis; IC 95%: 83% a 97%) dos homens no braço fixo de 33 mg/dia atingiram uma Cavg de 24 horas dentro da faixa eugonádica normal de 300 a 1.050 ng/dL, em comparação com 68% (135 de 200; IC 95%: 61% a 74%) no braço de titulação e 73% (200 de 273; IC 95%: 68% a 79%) na população combinada por intenção de tratar (Rogol et al., Andrology 2016; bula do Natesto). Na análise por protocolo, 91% do braço de 3 vezes ao dia e 70% do braço de titulação (76% no geral, 180 de 237 homens) atingiram a faixa normal (Rogol et al., Andrology 2016). Como o regime fixo de 33 mg/dia atingiu o limiar de eficácia da FDA, enquanto o braço inicial de 22 mg/dia não o atingiu, a FDA aprovou apenas a dose de 11 mg 3 vezes ao dia (33 mg/dia) nos EUA (bula do Natesto).

Nos desfechos secundários do ensaio de Fase 3, o tratamento melhorou significativamente os escores do Índice Internacional de Função Erétil (IIEF) em todos os 5 domínios até o Dia 30 e manteve essas melhoras até o Dia 90, juntamente com melhoras significativas nos escores de humor positivo e negativo (escala PANAS), massa corporal magra e densidade mineral óssea ao longo dos períodos de extensão (Rogol et al., Andrology 2016).

Estudo canadense de titulação baseada em sintomas (estudo MY-T)

No Canadá, onde é permitida uma dose inicial de 22 mg/dia (11 mg 2 vezes ao dia), o estudo multicêntrico MY-T avaliou a satisfação com o tratamento e a resposta sintomática em homens hipogonádicos virgens de tratamento e previamente tratados, iniciados com 22 mg/dia por 90 dias (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019). No Dia 90, 77,0% dos participantes atingiram concentrações séricas normais de testosterona, e o escore médio de sintomas do questionário quantitativo de Deficiência Androgênica no Envelhecimento Masculino (qADAM) melhorou de 30,8 no início para 35,5 (P abaixo de 0,001) (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019). No Dia 90, os médicos aumentaram a dose de 37% dos participantes para 33 mg/dia por mais 30 dias, o que não produziu alteração adicional estatisticamente significativa no escore qADAM (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019).

Dados publicados sobre parâmetros espermáticos e gonadotrofinas

Preparações de testosterona injetáveis de longa ação, em pellets e transdérmicas mantêm níveis séricos continuamente elevados de testosterona e estradiol, o que suprime a pulsatilidade do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) hipotalâmico e a secreção hipofisária de LH e FSH. Essa supressão reduz a testosterona intratesticular e frequentemente causa oligospermia grave ou azoospermia (ausência de espermatozoides no ejaculado). Como o Natesto tem uma meia-vida de eliminação de 10 a 100 minutos e é depurado entre as doses, pulsos de secreção endógena de GnRH, LH e FSH podem persistir durante os vales entre as doses (Ramasamy et al., J Urol 2020; Kavoussi et al., Andrologia 2022). Estudos clínicos examinaram como esse perfil pulsátil afeta as gonadotrofinas e os parâmetros seminais.

Ensaio prospectivo de Fase 4 em homens em idade reprodutiva (Ramasamy et al., 2020)

Um ensaio de Fase 4 aberto, de centro único, na Universidade de Miami inscreveu 60 homens hipogonádicos sintomáticos de 18 a 55 anos (idade média de 37,5 ± 7,2 anos, IMC médio de 30,6 ± 5,6 kg/m², testosterona total basal média de 231,8 ± 58 ng/dL) com contagem total de espermatozoides móveis (TMSC) basal de pelo menos 5 milhões (TMSC basal média de 42,9 ± 41,0 milhões) e os tratou com Natesto 11 mg 3 vezes ao dia (33 mg/dia) por até 6 meses (Ramasamy et al., J Urol 2020). No total, 44 homens completaram o acompanhamento de 3 meses e 33 completaram o acompanhamento de 6 meses (Ramasamy et al., J Urol 2020):

Restauração da testosterona: 90,9% (30 de 33 homens aos 6 meses) atingiram testosterona sérica total normal acima de 300 ng/dL (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Gonadotrofinas (LH e FSH): As medianas de FSH e LH diminuíram modestamente em relação ao valor basal (P = 0,03), mas permaneceram dentro da faixa de referência normal para adultos em 81,8% dos homens para o FSH e em 72,7% dos homens para o LH aos 6 meses (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Parâmetros espermáticos: A TMSC acima de 5 milhões foi preservada em 88,4% dos homens avaliados aos 3 meses e em 93,9% aos 6 meses, com 95,0% no geral mantendo uma TMSC acima de 5 milhões na conclusão (Ramasamy et al., J Urol 2020). As alterações médias na concentração espermática em relação ao valor basal não foram estatisticamente significativas aos 3 meses (−4,1 milhões/mL, P = 0,193) ou aos 6 meses (−5,5 milhões/mL, P = 0,081) (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Casos atípicos: 1 participante (1,7% dos homens inscritos; 2,5% dos homens com espermograma de acompanhamento) tornou-se azoospérmico e se recuperou após interromper o tratamento, e 3 homens (5,0% dos inscritos; 7,5% dos avaliados) desenvolveram oligospermia grave abaixo de 1 milhão/mL (Ramasamy et al., J Urol 2020). Além disso, 10 participantes descontinuaram devido a irritação nasal (Ramasamy et al., J Urol 2020).

Transição do citrato de clomifeno para o Natesto (Kavoussi et al., 2021)

Em um estudo retrospectivo de 41 homens hipogonádicos que desejavam preservar a fertilidade e mudaram do uso off-label de citrato de clomifeno (um modulador seletivo do receptor de estrogênio relacionado ao enclomifeno) para o Natesto (85,4% mantidos com 11 mg 2 vezes ao dia e 14,6% titulados para 11 mg 3 vezes ao dia), os níveis séricos totais de testosterona foram comparáveis entre o citrato de clomifeno e o Natesto, enquanto o estradiol sérico — que havia subido para quase 2 vezes o valor basal com o citrato de clomifeno — caiu significativamente de volta para próximo do valor basal com o Natesto (Kavoussi et al., Urology 2021). O LH médio não diferiu significativamente do basal, o FSH médio permaneceu dentro da faixa de referência clínica normal, os parâmetros seminais não mostraram alteração significativa após pelo menos 3 meses em uso de Natesto, e 92,7% (38 de 41 homens) relataram melhora da libido após a mudança (Kavoussi et al., Urology 2021).

Em um relato sobre homens que trocaram o citrato de clomifeno por Natesto no mesmo centro, os 49 homens tratados até então mantiveram estáveis as gonadotrofinas e os parâmetros seminais, exceto um homem de 32 anos cujos valores caíram com 11 mg duas vezes ao dia e se recuperaram em direção aos valores anteriores após o ajuste da dose para 11 mg pela manhã e 5,5 mg à noite (Kavoussi, Urology 2021).

Recuperação da espermatogênese após mudança de TRT de longa ação (Kavoussi et al., 2022)

Um estudo de prova de conceito avaliou 27 homens hipogonádicos (idade média de 39 ± 8 anos) que haviam sido tratados com reposição de testosterona de longa ação por uma média de 24,3 ± 19 meses — 20 com cipionato de testosterona intramuscular, 5 com géis de testosterona transdérmicos e 2 com pellets subcutâneos, incluindo 10 homens com azoospermia documentada — e fizeram a transição diretamente para o Natesto (11 mg 2 vezes ao dia, com 1 de 27 titulado para 3 vezes ao dia) sem período de washout (Kavoussi et al., Andrologia 2022).

Desfecho	TRT prévia de longa ação (n = 27)	Após mudança para Natesto (n = 27)	Valor de P / comparação
Testosterona total (média ± DP)	761 ± 278 ng/dL	643,9 ± 170 ng/dL (em 1 mês)	P = 0,0675 (vs TRT de longa ação)
Estradiol (média ± DP)	39,6 ± 19 pg/mL	21,5 ± 8 pg/mL (em 1 mês)	P = 0,0001 (vs TRT de longa ação; basal 23,7 ± 10 pg/mL)
FSH (média ± DP)	Suprimido na TRT de longa ação	3,7 ± 4 mUI/mL (em 1 mês)	P = 0,519 vs basal pré-TRT (4,5 ± 5 mUI/mL)
LH (média ± DP)	Suprimido na TRT de longa ação	4,6 ± 5 mUI/mL (em 1 mês)	P = 1,0 vs basal pré-TRT (4,6 ± 4 mUI/mL)
Concentração espermática aos 3 meses (média ± DP)	Azoospermia documentada em 10 homens testados	50,7 ± 36 milhões/mL (todos os 27 homens); 41,0 ± 27,4 milhões/mL nos 10 homens previamente azoospérmicos	27 de 27 retomaram a espermatogênese
Contagem total de espermatozoides móveis aos 3 meses (média ± DP)	0 em 10 homens azoospérmicos testados	69,1 ± 65 milhões	Normalizada em toda a coorte

Todos os 27 de 27 homens recuperaram as gonadotrofinas para a faixa de referência normal dentro de 1 mês e demonstraram espermatogênese ativa aos 3 meses sem interromper a terapia com testosterona ou necessitar de gonadotrofina coriônica humana (hCG) (Kavoussi et al., Andrologia 2022). No entanto, a bula da FDA ainda traz o alerta padrão da classe de que altas doses de andrógenos exógenos podem suprimir a espermatogênese por inibição por retroalimentação do FSH hipofisário (bula do Natesto), e casos individuais de oligospermia ou azoospermia foram documentados em ensaios clínicos (Ramasamy et al., J Urol 2020; Kavoussi, Urology 2021).

Efeitos colaterais nasais e segurança sistêmica

Reações adversas nasais locais

Como o gel é aplicado no interior das narinas 3 vezes ao dia, sintomas locais nasais e do trato respiratório superior são as reações adversas mais comuns. No ensaio pivotal entre os 78 homens tratados com a dose aprovada pela FDA de 11 mg 3 vezes ao dia durante o período de eficácia de 90 dias, as reações adversas relatadas em 3% ou mais dos pacientes incluíram (bula do Natesto):

Reação adversa	Período de 90 dias (11 mg 3 vezes ao dia, n = 78)	Até 180 dias (11 mg 3 vezes ao dia, n = 69)	Conjunto geral de segurança do ensaio (todas as doses até 360 dias, n = 306)
Nasofaringite	3,8% (3/78)	8,7% (6/69)	8,2%
Rinorreia (coriza)	3,8% (3/78)	7,2% (5/69)	7,8%
Epistaxe (sangramento nasal)	3,8% (3/78)	4,3% (3/69)	6,5%
Desconforto nasal	3,8% (3/78)	5,8% (4/69)	5,9%
Parosmia (alteração do olfato)	Abaixo de 3%	5,8% (4/69)	5,2%
Crosta nasal	3,8% (3/78)	5,8% (4/69)	5,2%
Aumento do antígeno prostático específico (PSA)	5,1% (4/78)	5,8% (4/69)	Relatado ao longo das extensões
Infecção do trato respiratório superior	3,8% (3/78)	4,3% (3/69)	4,2%
Bronquite	3,8% (3/78)	4,3% (3/69)	Abaixo de 3,9%
Sinusite	3,8% (3/78)	Abaixo de 4%	Abaixo de 3,9%
Cefaleia	3,8% (3/78)	4,3% (3/69)	Abaixo de 3,9%
Ressecamento nasal	Abaixo de 3%	Abaixo de 4%	4,2%
Congestão nasal	Abaixo de 3%	Abaixo de 4%	3,9%

Entre todos os 306 homens tratados com qualquer dose ao longo das extensões, 6 pacientes (2,0%) descontinuaram o tratamento devido a reações adversas (bula do Natesto). Devido aos dados limitados em homens com patologia nasal subjacente, a bula da FDA recomenda evitar o uso do Natesto em pacientes com histórico de distúrbios nasais, cirurgia nasal ou sinusal, fratura nasal nos 6 meses anteriores, fraturas nasais que causaram desvio do septo nasal anterior, distúrbios inflamatórios da mucosa (como síndrome de Sjögren) ou doença sinusal (bula do Natesto).

Hematócrito, próstata e segurança cardiovascular

Hematócrito e policitemia: Os andrógenos estimulam a eritropoietina e a produção de glóbulos vermelhos. Entre todos os 306 homens no ensaio pivotal do Natesto, 4 participantes (1,3%) desenvolveram hematócrito acima de 55% (a partir de valores basais de 48% a 51%), e 0 participantes atingiram hematócrito acima de 58% (bula do Natesto). A bula instrui os médicos a verificar o hematócrito antes do início, aos 3 a 6 meses e anualmente a partir de então, interrompendo a terapia caso o hematócrito ultrapasse 54% até que retorne a um nível seguro (bula do Natesto).
Antígeno prostático específico (PSA) e hiperplasia prostática benigna (HPB): No ensaio pivotal, o PSA sérico médio aumentou em 0,2 ng/mL no Dia 90, 0,1 ng/mL no Dia 180 e 0,2 ng/mL no Dia 360 (bula do Natesto). Um PSA elevado (definido como aumento em relação ao valor basal superior a 1,4 µg/L ou um único valor de PSA acima de 4,0 µg/L) ocorreu em 5,1% (4 de 78) dos homens no braço de 33 mg/dia durante o estudo principal de 90 dias (bula do Natesto).
Desfechos cardiovasculares e pressão arterial: A revisão de julho de 2025 da bula do Natesto na FDA incorpora achados do ensaio de desfechos cardiovasculares TRAVERSE (conduzido com gel transdérmico de testosterona em homens hipogonádicos com doença cardiovascular ou risco aumentado), no qual eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) ocorreram em 7,0% dos homens tratados com testosterona contra 7,3% no grupo placebo (razão de risco [HR] 0,96; IC 95%: 0,78 a 1,17), enquanto o tromboembolismo venoso ocorreu em 1,7% contra 1,2% (trombose venosa profunda 0,6% vs 0,5%; embolia pulmonar 0,9% vs 0,5%) e a pressão arterial sistólica média subiu 1,0 mm Hg em relação ao basal aos 36 meses contra uma redução de 0,5 mm Hg no placebo (uma diferença entre grupos de 1,5 mm Hg) (bula do Natesto).

Contraindicações

O Natesto é contraindicado em (bula do Natesto):

Homens com carcinoma de mama ou carcinoma de próstata conhecido ou suspeito.
Mulheres grávidas, pois a testosterona é teratogênica e pode causar virilização de um feto do sexo feminino.
Pacientes com hipersensibilidade conhecida à testosterona ou a qualquer excipiente do gel.

Como o Natesto se compara a outras formulações de testosterona

Em comparação com injeções intramusculares, géis transdérmicos e cápsulas orais, o Natesto troca a conveniência posológica (3 aplicações intranasais por dia) por um perfil hormonal pulsátil de curta ação com menores taxas de eritrocitose secundária, menor conversão em DHT e estradiol, ausência de risco de transferência pele a pele e supressão acentuadamente menor das gonadotrofinas hipofisárias.

Característica	Natesto (gel nasal)	Géis transdérmicos (Testogel / AndroGel)	Ésteres intramusculares (Cipionato de testosterona / enantato)	Cápsulas orais (Undecanoato de testosterona)
Frequência de administração	3 vezes ao dia (11 mg por dose; 33 mg/dia)	1 vez ao dia na pele (tipicamente 40,5 a 100 mg/dia)	A cada 1 a 4 semanas por via intramuscular (frequentemente dividida semanalmente)	2 vezes ao dia com alimentos
Perfil sérico	Pulsos ultradianos (picos em ~40 min; meia-vida de 10 a 100 min)	Estado de equilíbrio contínuo ao longo de 24 horas	Pico elevado pós-injeção seguido por declínio de vários dias	Picos 2 vezes ao dia em ~4 a 5 horas; requer gordura na dieta
Alerta em destaque para transferência secundária	Nenhum (aplicado dentro das narinas)	Sim (alerta em destaque da FDA para transferência cutânea a mulheres e crianças)	Nenhum	Nenhum
Razão DHT/testosterona	Cerca de 0,09 (faixa fisiológica normal)	Cerca de 0,23 a 0,33 (elevada devido à 5α-redutase da pele)	Próxima da fisiológica	DHT e undecanoato de DHT elevados via parede intestinal
Preservação de gonadotrofinas e espermatozoides	LH, FSH e contagem espermática mantidos em ~88% a 94% dos homens em ensaio de 6 meses	Fortemente suprimidos na maioria dos homens	Fortemente suprimidos; alta taxa de oligospermia ou azoospermia	Suprimidos com administração contínua 2 vezes ao dia
Impacto em eritrocitose / hematócrito	Baixo (0% igual ou acima de 54% em comparação transversal; 1,3% acima de 55% na Fase 3)	Moderado	O mais alto entre as vias	Baixo a moderado

Em um estudo comparativo transversal na Universidade de Miami comparando 30 homens hipogonádicos tratados com Natesto (11 mg 3 vezes ao dia, 33 mg/dia) contra 30 homens pareados tratados com cipionato de testosterona intramuscular (100 a 200 mg semanalmente) por pelo menos 3 meses, a policitemia (definida como hematócrito de 54% ou superior) ocorreu em 10% (3 de 30) dos homens em uso de cipionato de testosterona e um hematócrito de 50% ou superior ocorreu em 33,3% (10 de 30), em comparação com 0% (0 de 30) para ambos os limiares no grupo Natesto (Best et al., Can Urol Assoc J 2021). Na regressão linear multivariável ajustada para idade, IMC, histórico de tabagismo e duração do tratamento, o cipionato de testosterona intramuscular associou-se a um hematócrito 3,24% mais elevado (IC 95%: 0,74% a 5,73%, P = 0,012) do que a testosterona intranasal (Best et al., Can Urol Assoc J 2021). Uma metanálise em rede bayesiana subsequente de 29 ensaios clínicos randomizados confirmou que as formulações de testosterona intranasal e oral produzem menores aumentos no hematócrito do que as injeções intramusculares (Nackeeran et al., J Urol 2022).

Status na Lista III e proibições no esporte

Nos Estados Unidos, o Natesto é classificado como uma substância controlada da Lista III (Schedule III) sob a Lei de Substâncias Controladas (21 CFR 1308.13), a mesma classificação aplicada a todos os produtos de testosterona sob prescrição. As prescrições estão sujeitas aos limites de renovação e às regras de monitoramento de prescrição federais e estaduais da Lista III, e a bula da FDA alerta que o abuso de testosterona em doses acima da faixa aprovada pode levar a reações adversas cardiovasculares e psiquiátricas graves, bem como a sintomas de abstinência (depressão, fadiga, irritabilidade, insônia e hipogonadismo hipogonadotrófico) após a interrupção abrupta (bula do Natesto).

No esporte competitivo, a testosterona exógena por qualquer via de administração é proibida em todos os momentos (tanto em competição quanto fora de competição) sob a Categoria S1.1 (Esteroides Anabólicos Androgênicos) na Lista Proibida de 2026 da WADA. Como o Natesto fornece pulsos de curta ação de testosterona não esterificada, os laboratórios antidoping detectam a testosterona nasal exógena por meio do perfil esteroidal urinário (como alterações na razão testosterona/epitestosterona) e espectrometria de massas de razão isotópica por cromatografia gasosa-combustão (GC-C-IRMS).

Pontos principais

Primeiro gel nasal de testosterona aprovado pela FDA. Aprovado em 28 de maio de 2014 (NDA 205488), o Natesto fornece 5,5 mg de testosterona não esterificada por acionamento da bomba na narina, com um regime aprovado nos EUA de 11 mg (1 acionamento por narina) 3 vezes ao dia para um total de 33 mg/dia.
Farmacocinética ultradiana de curta ação. A testosterona sérica atinge o pico em cerca de 40 minutos e é eliminada com meia-vida de 10 a 100 minutos, produzindo uma concentração média de 24 horas de 421 ± 116 ng/dL no Dia 90 e restaurando a testosterona média normal em 90% dos homens na dose de 3 vezes ao dia.
Sem alerta em destaque para transferência secundária. Como o gel é aplicado dentro do nariz e não na pele externa, o Natesto não traz o alerta em destaque da FDA para transferência cutânea acidental para mulheres ou crianças exigido nos géis transdérmicos de testosterona.
Preserva gonadotrofinas e espermatozoides na maioria dos homens. Em um ensaio de Fase 4 de 6 meses com homens em idade reprodutiva, 93,9% mantiveram uma contagem total de espermatozoides móveis acima de 5 milhões aos 6 meses e, em um estudo de transição com 27 homens em TRT de longa ação, 100% retomaram a espermatogênese dentro de 3 meses após mudarem para o Natesto.
Menores elevações de hematócrito e DHT do que injeções ou géis cutâneos. Dados transversais e de metanálise em rede mostram taxas substancialmente menores de eritrocitose do que o cipionato de testosterona intramuscular, além de uma razão fisiológica DHT/testosterona de 0,09.
Irritação nasal e administração 3 vezes ao dia são as principais contrapartidas. Nasofaringite, coriza, sangramentos nasais, desconforto nasal, crostas e alteração do olfato ocorrem em cerca de 4% a 9% dos usuários, a rinite alérgica grave reduz a absorção em 21% a 24%, e o produto não é recomendado para homens com doença nasal ou sinusal crônica.

Fontes

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Natesto (testosterona nasal)