Natesto est un gel intranasal de testostérone approuvé par la FDA et indiqué pour la thérapie de remplacement de la testostérone chez les hommes adultes atteints d’hypogonadisme classique. Appliqué à l’intérieur des narines 3 fois par jour à l’aide d’un flacon-pompe doseur, il délivre de la testostérone non estérifiée à travers la muqueuse nasale afin de produire des pics sanguins rapides et de courte durée qui redescendent vers la valeur initiale entre les doses. Contrairement aux gels transdermiques, il ne comporte aucun avertissement encadré (« boxed warning ») concernant le transfert cutané secondaire aux femmes ou aux enfants, et les essais cliniques montrent qu’il préserve les gonadotrophines et la spermatogenèse chez la plupart des hommes traités.

Cette page résume ce que rapportent les notices américaines et canadiennes, les essais cliniques et les dossiers réglementaires au sujet de Natesto. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété	Détail
Nom commercial	Natesto
Principe actif	Testostérone non estérifiée (17β-hydroxyandrost-4-én-3-one ; C₁₉H₂₈O₂ ; masse moléculaire 288,42 g/mol)
Classe médicamenteuse	Androgène endogène ; stéroïde anabolisant androgène (SAA)
Formulation	Gel nasal thixotrope à 4,5 % p/p dans un flacon-pompe multidose de 11 g (60 actionnements dosés)
Dose par actionnement	5,5 mg de testostérone dans 122,5 mg (0,122 g) de gel
Dose approuvée aux États-Unis	11 mg (1 actionnement par narine) 3 fois par jour, à 6 à 8 heures d’intervalle (dose quotidienne totale de 33 mg)
Temps jusqu’au pic et demi-vie	Concentration sérique maximale en environ 40 minutes ; demi-vie d’élimination de 10 à 100 minutes
Statut réglementaire (vérifié en novembre 2026)	Approuvé par la FDA (NDA 205488, 28 mai 2014 ; notice révisée en juillet 2025) ; approuvé par Santé Canada (DIN 02450550) ; non autorisé par l’EMA dans l’Union européenne
Classement des substances contrôlées aux États-Unis	Substance contrôlée de l’annexe III (Schedule III, 21 CFR 1308.13)
Statut AMA (WADA)	Interdit en permanence, en compétition et hors compétition (S1.1 Stéroïdes anabolisants androgènes)

Qu’est-ce que c’est

Natesto est une formulation en gel nasal sur ordonnance de testostérone native non estérifiée (PubChem CID 6013). Tandis que les préparations injectables telles que le cypionate de testostérone, l’énanthate de testostérone et l’undécanoate de testostérone fixent une chaîne d’ester d’acide gras pour ralentir la libération à partir d’un dépôt huileux, et que l’undécanoate de testostérone oral repose sur l’absorption lymphatique intestinale, Natesto délivre de la testostérone non modifiée (17β-hydroxyandrost-4-én-3-one, formule C₁₉H₂₈O₂, masse moléculaire 288,42 g/mol) directement à travers la muqueuse vascularisée de la cavité nasale (notice de Natesto).

Le gel est un mélange légèrement jaune, non stérile et thixotrope (rhéofluidifiant) contenant 4,5 % de testostérone en poids en suspension dans de l’huile de ricin, des oléoyl-polyoxylglycérides (esters PEG-6 d’huile de noyau d’abricot) et du dioxyde de silicium colloïdal (notice de Natesto). Les gels thixotropes deviennent fluides lorsqu’ils subissent un cisaillement dans l’embout de la pompe et retrouvent immédiatement leur viscosité après leur dépôt sur la muqueuse nasale, ce qui aide la dose à rester sur la paroi latérale de la narine sans couler dans la gorge. Chaque distributeur de 11 g délivre 60 actionnements dosés ; 1 actionnement libère 122,5 mg (0,122 g) de gel contenant 5,5 mg de testostérone (notice de Natesto).

Une fois absorbée dans la circulation systémique, la testostérone se lie à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG, environ 40 %) et à l’albumine, tandis qu’environ 2 % circulent sous forme d’hormone libre (non liée) (notice de Natesto). Elle active directement le récepteur intracellulaire des androgènes et sert de prohormone à 2 métabolites actifs : la dihydrotestostérone (DHT), formée via la 5α-réductase dans les tissus cibles des androgènes, et l’estradiol, formé via l’aromatase dans le tissu adipeux, les os et le cerveau. Comme la muqueuse nasale présente une faible activité de la 5α-réductase par rapport à de larges surfaces cutanées, l’administration intranasale convertit proportionnellement moins de testostérone en DHT que le gel de testostérone transdermique ou la crème topique de testostérone (Mattern et al., Aging Male 2008 ; notice de Natesto).

Dans une étude préclinique chez la souris utilisant de l’hormone radiomarquée, environ 75 % d’une dose intranasale de testostérone sont passés dans la circulation sanguine systémique, tandis que les concentrations dans le cerveau entier ont atteint des niveaux environ 2 fois plus élevés qu’après une dose intraveineuse égale, environ 66 % du captage cérébral s’effectuant par transport direct nez-cerveau vers le bulbe olfactif et l’hypothalamus (Banks et al., J Drug Target 2009). Il n’a pas été établi si ce transport direct nez-cerveau se produit dans une mesure cliniquement significative chez l’être humain.

Statut réglementaire et indication approuvée

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé Natesto sous la demande d’autorisation de mise sur le marché (NDA) 205488 le 28 mai 2014 (Drugs@FDA NDA 205488). Le produit a été développé par Trimel Biopharma (renommée par la suite Acerus Pharmaceuticals Corporation) et a été distribué aux États-Unis par des partenaires commerciaux tels qu’Endo Pharmaceuticals et Aytu BioPharma. En novembre 2026, la NDA 205488 demeure un médicament sur ordonnance actif aux États-Unis (avec son supplément de notice FDA le plus récent, S-005, approuvé en juillet 2025) et est également approuvé par Santé Canada sous le numéro d’identification du médicament (DIN) 02450550 (notice de Natesto). En novembre 2026, Natesto n’est pas autorisé par l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour une commercialisation dans l’Union européenne.

Indication approuvée et limites d’utilisation

Selon la notice de la FDA, Natesto est indiqué pour le traitement substitutif chez les hommes adultes présentant des affections associées à un déficit ou à une absence de testostérone endogène (notice de Natesto) :

Hypogonadisme primaire (congénital ou acquis) : insuffisance testiculaire due à une cryptorchidie, une torsion bilatérale, une orchite, un syndrome des testicules évanescents, une orchidectomie, un syndrome de Klinefelter, une chimiothérapie ou des lésions toxiques causées par l’alcool ou les métaux lourds. Ces hommes présentent généralement de faibles taux sériques de testostérone et des gonadotrophines élevées — hormone folliculo-stimulante (FSH) et hormone lutéinisante (LH).
Hypogonadisme hypogonadotrope (secondaire, congénital ou acquis) : déficit en gonadotrophines ou en hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH), ou lésion hypophyso-hypothalamique due à des tumeurs, un traumatisme ou des radiations. Ces hommes ont une testostérone sérique basse associée à des concentrations normales ou basses de gonadotrophines.

Avant d’instaurer Natesto, la notice de la FDA précise que le diagnostic d’hypogonadisme doit être confirmé en vérifiant que les concentrations sériques de testostérone ont été mesurées le matin lors d’au moins 2 jours distincts et que ces concentrations sont inférieures à la plage normale (notice de Natesto).

La notice comprend 3 limites d’utilisation explicites (notice de Natesto) :

La sécurité et l’efficacité de Natesto chez les hommes présentant un « hypogonadisme lié à l’âge » (également appelé hypogonadisme à début tardif) n’ont pas été établies.
La sécurité et l’efficacité chez les sujets masculins de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
La sécurité et l’efficacité chez les hommes ayant un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 35 kg/m² n’ont pas été établies.

Absence d’avertissement encadré sur le transfert secondaire

Les gels de testostérone et solutions transdermiques appliqués sur les épaules, le haut des bras ou l’abdomen comportent un avertissement encadré de la FDA concernant l’exposition secondaire des femmes et des enfants par contact peau à peau ou par des vêtements contaminés, ce qui peut provoquer une virilisation chez les enfants. Comme Natesto est déposé à l’intérieur des narines plutôt que sur la peau externe, ses informations de prescription de la FDA ne comportent pas d’avertissement encadré pour le transfert secondaire (notice de Natesto).

Posologie et mode d’administration selon la notice

Aux États-Unis, la posologie de Natesto indiquée par la FDA est fixée à 11 mg de testostérone (2 actionnements de pompe : 1 actionnement de 5,5 mg dans chaque narine) administrés par voie intranasale 3 fois par jour — matin, après-midi et soir, de préférence à 6 à 8 heures d’intervalle — pour une dose quotidienne totale de 33 mg (notice de Natesto). À raison de 6 actionnements par jour, un seul distributeur de 60 actionnements dure 10 jours.

La séquence d’administration indiquée dans la notice demande aux patients de (notice de Natesto) :

Amorcer la pompe avant la première utilisation en retournant le distributeur au-dessus d’un lavabo et en appuyant 10 fois sur la pompe, en jetant tout gel dans le lavabo et en essuyant l’embout avec un mouchoir sec.
Se moucher complètement avant chaque application.
Placer l’index sur la pompe, incliner légèrement la tête en arrière et insérer l’embout de l’applicateur dans 1 narine jusqu’à ce que le doigt touche la base du nez, en orientant l’embout vers l’extérieur pour que l’ouverture touche la paroi latérale (externe) de la narine.
Appuyer lentement sur la pompe jusqu’à la butée, en essuyant l’embout le long de la paroi latérale interne tout en le retirant afin que le gel soit entièrement transféré sur la muqueuse nasale.
Répéter dans la narine opposée en utilisant l’autre main, puis pincer les narines juste en dessous de l’arête du nez et masser légèrement.
S’abstenir de se moucher ou de renifler pendant 1 heure après l’administration.

Surveillance sérique et règles de poursuite du traitement

Contrairement aux gels transdermiques ou aux capsules orales qui utilisent plusieurs paliers de dose, la notice américaine ne prévoit pas de schéma de titration posologique. Elle demande plutôt aux cliniciens de mesurer périodiquement la testostérone sérique totale à partir de 1 mois après le début du traitement (notice de Natesto) :

Si la testostérone sérique totale dépasse de façon constante 1 050 ng/dL, le patient doit arrêter Natesto.
Si la testostérone sérique totale reste de façon constante inférieure à 300 ng/dL, le patient doit être orienté vers un autre traitement.

En revanche, l’essai pivot ainsi que la pratique clinique canadienne ont également évalué un schéma initial de 11 mg 2 fois par jour (22 mg/jour) avec titration facultative à 11 mg 3 fois par jour (33 mg/jour) en fonction des symptômes et des taux sanguins (Rogol et al., Andrology 2016 ; Lee et al., Can Urol Assoc J 2019).

Pharmacocinétique

Absorption ultradienne et clairance rapide

Natesto produit un profil pharmacocinétique ultradien (pulsatile) caractérisé par une absorption rapide après chaque dose intranasale et un retour rapide vers le niveau basal endogène avant la dose suivante (notice de Natesto ; Mattern et al., Aging Male 2008). Après application intranasale, la testostérone sérique atteint sa concentration maximale (Tmax) en environ 40 minutes, et la demi-vie d’élimination de la testostérone circulante varie de 10 à 100 minutes (notice de Natesto). Environ 90 % d’une dose de testostérone sont excrétés dans l’urine sous forme de conjugués d’acide glucuronique et d’acide sulfurique, et environ 6 % sont excrétés dans les selles, principalement sous forme non conjuguée (notice de Natesto).

Dans une première étude pharmacocinétique de phase 2 menée chez 8 hommes hypogonadiques (testostérone initiale de 130,8 ± 87,4 ng/dL) ayant reçu des doses intranasales uniques de 7,6, 15,2 ou 22,8 mg, suivie d’une étude de 14 jours chez 21 hommes sévèrement hypogonadiques (20 avec une testostérone initiale inférieure à 50 ng/dL et 1 à 152 ng/dL) recevant 7,6 mg 2 ou 3 fois par jour, l’administration 3 fois par jour a maintenu l’intervalle de confiance à 95 % de la testostérone sérique moyenne dans la plage de référence physiologique tout en préservant les pics et les creux (Mattern et al., Aging Male 2008).

Dans l’essai pivot américain de 90 jours, 69 hommes hypogonadiques du bras recevant 11 mg 3 fois par jour (33 mg/jour) ont effectué un échantillonnage pharmacocinétique complet sur 24 heures au jour 90 (notice de Natesto) :

Paramètre	Valeur au jour 90 (n = 69, 11 mg 3 fois par jour)	Source
Concentration moyenne sur 24 heures (Cmoy, moyenne ± ET)	421 ± 116 ng/dL	Notice FDA de Natesto (Tableau 3)
Concentration maximale (Cmax, moyenne ± ET)	1 044 ± 378 ng/dL	Notice FDA de Natesto
Concentration minimale (Cmin, moyenne ± ET)	215 ± 74 ng/dL	Notice FDA de Natesto
Temps jusqu’au pic après la dose (Tmax)	Environ 40 minutes	Notice FDA de Natesto
Patients atteignant une Cmoy de 300 à 1 050 ng/dL (population PK)	90 % (IC à 95 % : 83 % à 97 %)	Notice FDA de Natesto (Tableau 2)
Patients avec une Cmax supérieure à 1 500 ng/dL	15,9 %	Notice FDA de Natesto
Patients avec une Cmax entre 1 800 et 2 500 ng/dL	1,4 %	Notice FDA de Natesto
Patients avec une Cmax supérieure à 2 500 ng/dL	0 %	Notice FDA de Natesto
Rapport moyen DHT/testostérone au jour 90	0,09	Notice FDA de Natesto

Au jour 90, la DHT sérique a augmenté parallèlement à la testostérone totale tout en restant dans la plage de référence normale, donnant un rapport moyen DHT/testostérone de 0,09 (notice de Natesto). En comparaison, les gels transdermiques de testostérone produisent généralement des rapports DHT/testostérone d’environ 0,23 à 0,33 parce que la peau contient des taux élevés de 5α-réductase.

Préservation de la production basale endogène

Une analyse post-hoc de la cohorte de phase 3 a stratifié les hommes selon leurs taux initiaux de testostérone endogène, y compris ceux présentant un déficit initial sévère inférieur à 100 ng/dL (Gronski et al., J Endocr Soc 2019). Les concentrations maximales (Cmax) après une dose de Natesto étaient presque identiques dans tous les groupes de sévérité initiale aux jours 30 et 90, tandis que la concentration moyenne sur 24 heures (Cmoy) conservait une légère relation positive avec les taux initiaux avant traitement (Gronski et al., J Endocr Soc 2019). Comme les concentrations sériques redescendent vers la valeur initiale entre les doses, l’activité endogène de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HHG) se poursuit pendant les creux inter-doses au lieu d’être entièrement remplacée par un taux continu d’hormone exogène (Gronski et al., J Endocr Soc 2019).

Effet de la rhinite allergique et des décongestionnants nasaux

Comme Natesto est absorbé à travers la muqueuse nasale, l’inflammation nasale modifie la biodisponibilité. Dans une étude croisée ouverte à 3 périodes portant sur 18 hommes atteints de rhinite allergique saisonnière exposés au pollen d’ambroisie dans une chambre de provocation environnementale tout en prenant 33 mg/jour de Natesto, la rhinite allergique symptomatique a réduit l’exposition sérique sur 24 heures à la testostérone totale de 21 % à 24 % (et les concentrations résiduelles pré-dose de 21 % à 25 %) par rapport à l’état asymptomatique (notice de Natesto ; Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018). L’administration concomitante du spray décongestionnant nasal oxymétazoline 30 minutes avant Natesto n’a pas modifié de façon significative l’absorption par rapport à la rhinite allergique non traitée, faisant varier l’aire sous la courbe (ASC) moyenne sur 24 heures de −2,6 % et la Cmax moyenne de −3,6 % (notice de Natesto ; Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018). La notice de la FDA indique que Natesto ne doit pas être co-administré avec des sprays nasaux autres que les décongestionnants sympathomimétiques (tels que l’oxymétazoline), et que les patients souffrant de rhinite sévère doivent interrompre temporairement Natesto jusqu’à la disparition des symptômes (notice de Natesto).

Essai clinique pivot et données d’efficacité

Essai randomisé de phase 3 (NCT01446042)

L’approbation de la FDA s’est appuyée sur un essai de phase 3 randomisé, ouvert et multicentrique de 90 jours mené dans 39 centres américains chez 306 hommes hypogonadiques ayant une testostérone totale matinale de 300 ng/dL ou moins (âge moyen de 54,4 ans, plage de 28 à 80 ans ; IMC moyen de 29,8 kg/m²) (Rogol et al., Andrology 2016 ; notice de Natesto). Les participants ont été randomisés dans l’un des bras suivants :

Bras à dose fixe 3 fois par jour (n = 78) : 11 mg 3 fois par jour (33 mg/jour) pendant toute la période de traitement de 90 jours.
Bras de titration (n = 228) : 11 mg 2 fois par jour (22 mg/jour) du jour 1 au jour 45, avec ajustement à 11 mg 3 fois par jour (33 mg/jour) au jour 45 si la Cmoy sur 24 heures au jour 30 était inférieure à 300 ng/dL.

Après la période d’efficacité de 90 jours, les patients pouvaient entrer dans 2 périodes séquentielles d’extension de sécurité de 90 jours (jusqu’à 180 jours au total) et de 180 jours (jusqu’à 360 jours au total) (Rogol et al., Andrology 2016 ; notice de Natesto).

Au jour 90, 90 % (66 sur 73 patients évaluables ; IC à 95 % : 83 % à 97 %) des hommes du bras à dose fixe de 33 mg/jour ont atteint une Cmoy sur 24 heures comprise dans la plage eugonadique normale de 300 à 1 050 ng/dL, contre 68 % (135 sur 200 ; IC à 95 % : 61 % à 74 %) dans le bras de titration et 73 % (200 sur 273 ; IC à 95 % : 68 % à 79 %) dans l’ensemble de la population en intention de traiter (Rogol et al., Andrology 2016 ; notice de Natesto). Dans l’analyse per protocole, 91 % du bras 3 fois par jour et 70 % du bras de titration (76 % au total, 180 sur 237 hommes) ont atteint la plage normale (Rogol et al., Andrology 2016). Comme le schéma fixe à 33 mg/jour atteignait le seuil d’efficacité de la FDA alors que le bras commençant à 22 mg/jour ne l’atteignait pas, la FDA a approuvé uniquement la dose de 11 mg 3 fois par jour (33 mg/jour) aux États-Unis (notice de Natesto).

Dans les critères d’évaluation secondaires de l’essai de phase 3, le traitement a amélioré de manière significative les scores de l’indice international de la fonction érectile (IIEF) dans les 5 domaines dès le jour 30 et a maintenu ces améliorations jusqu’au jour 90, parallèlement à des améliorations significatives des scores d’humeur positive et négative (Positive and Negative Affect Schedule, PANAS), de la masse maigre et de la densité minérale osseuse au cours des périodes d’extension (Rogol et al., Andrology 2016).

Étude canadienne de titration fondée sur les symptômes (étude MY-T)

Au Canada, où une dose initiale de 22 mg/jour (11 mg 2 fois par jour) est autorisée, l’étude multicentrique MY-T a évalué la satisfaction vis-à-vis du traitement et la réponse symptomatique chez des hommes hypogonadiques naïfs de traitement ou précédemment traités ayant débuté à 22 mg/jour pendant 90 jours (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019). Au jour 90, 77,0 % des participants ont atteint des concentrations sériques normales de testostérone, et le score moyen de symptômes qADAM (quantitative Androgen Deficiency in the Aging Male) s’est amélioré, passant de 30,8 à l’inclusion à 35,5 (P inférieur à 0,001) (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019). Au jour 90, les médecins ont augmenté la dose de 37 % des participants à 33 mg/jour pendant 30 jours supplémentaires, ce qui n’a pas produit de changement supplémentaire statistiquement significatif du score qADAM (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019).

Données publiées sur les paramètres spermatiques et les gonadotrophines

Les préparations de testostérone à action prolongée par voie injectable, sous forme d’implants (pellets) et par voie transdermique maintiennent des taux sériques de testostérone et d’estradiol continuellement élevés, ce qui supprime la pulsatilité de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) hypothalamique ainsi que la sécrétion hypophysaire de LH et de FSH. Cette suppression abaisse la testostérone intratesticulaire et provoque fréquemment une oligospermie sévère ou une azoospermie (absence de spermatozoïdes dans l’éjaculat). Comme Natesto a une demi-vie d’élimination de 10 à 100 minutes et est éliminé entre les doses, des impulsions endogènes de sécrétion de GnRH, de LH et de FSH peuvent persister pendant les creux inter-doses (Ramasamy et al., J Urol 2020 ; Kavoussi et al., Andrologia 2022). Des études cliniques ont examiné comment ce profil pulsatile affecte les gonadotrophines et les paramètres du sperme.

Essai prospectif de phase 4 chez des hommes en âge de procréer (Ramasamy et al., 2020)

Un essai de phase 4 ouvert et monocentrique mené à l’Université de Miami a inclus 60 hommes hypogonadiques symptomatiques âgés de 18 à 55 ans (âge moyen de 37,5 ± 7,2 ans, IMC moyen de 30,6 ± 5,6 kg/m², testostérone totale initiale moyenne de 231,8 ± 58 ng/dL) ayant un nombre total de spermatozoïdes mobiles (TMSC) initial d’au moins 5 millions (TMSC initial moyen de 42,9 ± 41,0 millions) et les a traités par Natesto 11 mg 3 fois par jour (33 mg/jour) pendant une durée allant jusqu’à 6 mois (Ramasamy et al., J Urol 2020). Au total, 44 hommes ont terminé le suivi à 3 mois et 33 ont terminé le suivi à 6 mois (Ramasamy et al., J Urol 2020) :

Restauration de la testostérone : 90,9 % (30 sur 33 hommes à 6 mois) ont atteint une testostérone sérique totale normale supérieure à 300 ng/dL (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Gonadotrophines (LH et FSH) : Les valeurs médianes de FSH et de LH ont diminué modestement par rapport à l’inclusion (P = 0,03), mais sont restées dans la plage de référence normale de l’adulte chez 81,8 % des hommes pour la FSH et 72,7 % des hommes pour la LH à 6 mois (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Paramètres spermatiques : Un TMSC supérieur à 5 millions a été préservé chez 88,4 % des hommes évalués à 3 mois et 93,9 % à 6 mois, avec 95,0 % au total conservant un TMSC supérieur à 5 millions à la fin de l’étude (Ramasamy et al., J Urol 2020). Les variations moyennes de la concentration de spermatozoïdes par rapport à l’inclusion n’étaient pas statistiquement significatives à 3 mois (−4,1 millions/mL, P = 0,193) ni à 6 mois (−5,5 millions/mL, P = 0,081) (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Valeurs aberrantes : 1 participant (1,7 % des hommes inclus ; 2,5 % des hommes ayant eu une analyse de sperme de suivi) est devenu azoospermique et a récupéré après l’arrêt du traitement, et 3 hommes (5,0 % des inclus ; 7,5 % des évalués) ont développé une oligospermie sévère inférieure à 1 million/mL (Ramasamy et al., J Urol 2020). De plus, 10 participants ont arrêté le traitement en raison d’une irritation nasale (Ramasamy et al., J Urol 2020).

Passage du citrate de clomifène à Natesto (Kavoussi et al., 2021)

Dans une étude rétrospective portant sur 41 hommes hypogonadiques souhaitant préserver leur fertilité qui sont passés du citrate de clomifène hors AMM (un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes apparenté à l’enclomifène) à Natesto (85,4 % maintenus à 11 mg 2 fois par jour et 14,6 % titrés à 11 mg 3 fois par jour), les taux sériques de testostérone totale étaient comparables entre le citrate de clomifène et Natesto, tandis que l’estradiol sérique — qui avait augmenté jusqu’à près de 2 fois la valeur initiale sous citrate de clomifène — est redescendu de manière significative vers la valeur initiale sous Natesto (Kavoussi et al., Urology 2021). La LH moyenne ne différait pas significativement de la valeur initiale, la FSH moyenne restait dans la plage de référence clinique normale, les paramètres spermatiques ne montraient aucun changement significatif après au moins 3 mois sous Natesto, et 92,7 % (38 sur 41 hommes) ont signalé une amélioration de la libido après le changement (Kavoussi et al., Urology 2021).

Dans un rapport portant sur des hommes passés du citrate de clomifène à Natesto dans le même centre, les 49 hommes traités à ce jour ont conservé des gonadotrophines et des paramètres spermatiques stables, à l’exception d’un homme de 32 ans dont les valeurs ont baissé sous 11 mg deux fois par jour, puis sont remontées vers ses valeurs antérieures après ajustement de la dose à 11 mg le matin et 5,5 mg le soir (Kavoussi, Urology 2021).

Récupération de la spermatogenèse après passage d’une TRT à action prolongée (Kavoussi et al., 2022)

Une étude de preuve de concept a évalué 27 hommes hypogonadiques (âge moyen de 39 ± 8 ans) qui avaient reçu un traitement substitutif par testostérone à action prolongée pendant une durée moyenne de 24,3 ± 19 mois — 20 sous cypionate de testostérone intramusculaire, 5 sous gels de testostérone transdermiques et 2 sous implants sous-cutanés, dont 10 hommes présentant une azoospermie documentée — et les a fait passer directement à Natesto (11 mg 2 fois par jour, avec 1 homme sur 27 titré à 3 fois par jour) sans période de sevrage (Kavoussi et al., Andrologia 2022).

Critère d’évaluation	TRT antérieure à action prolongée (n = 27)	Après passage à Natesto (n = 27)	Valeur P / comparaison
Testostérone totale (moyenne ± ET)	761 ± 278 ng/dL	643,9 ± 170 ng/dL (à 1 mois)	P = 0,0675 (vs TRT à action prolongée)
Estradiol (moyenne ± ET)	39,6 ± 19 pg/mL	21,5 ± 8 pg/mL (à 1 mois)	P = 0,0001 (vs TRT à action prolongée ; valeur initiale 23,7 ± 10 pg/mL)
FSH (moyenne ± ET)	Supprimée sous TRT à action prolongée	3,7 ± 4 mUI/mL (à 1 mois)	P = 0,519 vs valeur initiale pré-TRT (4,5 ± 5 mUI/mL)
LH (moyenne ± ET)	Supprimée sous TRT à action prolongée	4,6 ± 5 mUI/mL (à 1 mois)	P = 1,0 vs valeur initiale pré-TRT (4,6 ± 4 mUI/mL)
Concentration de spermatozoïdes à 3 mois (moyenne ± ET)	Azoospermie documentée chez 10 hommes testés	50,7 ± 36 millions/mL (les 27 hommes) ; 41,0 ± 27,4 millions/mL chez les 10 hommes précédemment azoospermiques	27 sur 27 ont repris la spermatogenèse
Nombre total de spermatozoïdes mobiles à 3 mois (moyenne ± ET)	0 chez les 10 hommes azoospermiques testés	69,1 ± 65 millions	Normalisé dans toute la cohorte

Les 27 hommes sur 27 ont retrouvé des taux de gonadotrophines dans la plage de référence normale en 1 mois et ont présenté une spermatogenèse active à 3 mois sans arrêter le traitement par testostérone ni recourir à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) (Kavoussi et al., Andrologia 2022). Toutefois, la notice de la FDA comporte toujours l’avertissement standard de classe selon lequel de fortes doses d’androgènes exogènes peuvent supprimer la spermatogenèse par rétrocontrôle négatif sur la FSH hypophysaire (notice de Natesto), et des cas individuels d’oligospermie ou d’azoospermie ont été documentés lors des essais cliniques (Ramasamy et al., J Urol 2020 ; Kavoussi, Urology 2021).

Effets secondaires nasaux et sécurité systémique

Effets indésirables nasaux locaux

Comme le gel est appliqué à l’intérieur des narines 3 fois par jour, les symptômes locaux des voies respiratoires supérieures et du nez constituent les effets indésirables les plus fréquents. Dans l’essai pivot, parmi les 78 hommes traités par la dose approuvée par la FDA de 11 mg 3 fois par jour pendant la période d’efficacité de 90 jours, les effets indésirables rapportés chez 3 % ou plus des patients comprenaient (notice de Natesto) :

Effet indésirable	Période de 90 jours (11 mg 3 fois par jour, n = 78)	Jusqu’à 180 jours (11 mg 3 fois par jour, n = 69)	Population globale de sécurité de l’essai (toutes doses jusqu’à 360 jours, n = 306)
Rhinopharyngite	3,8 % (3/78)	8,7 % (6/69)	8,2 %
Rhinorrhée (nez qui coule)	3,8 % (3/78)	7,2 % (5/69)	7,8 %
Épistaxis (saignement de nez)	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	6,5 %
Gêne nasale	3,8 % (3/78)	5,8 % (4/69)	5,9 %
Parosmie (altération de l’odorat)	Moins de 3 %	5,8 % (4/69)	5,2 %
Croûte nasale	3,8 % (3/78)	5,8 % (4/69)	5,2 %
Augmentation de l’antigène prostatique spécifique (PSA)	5,1 % (4/78)	5,8 % (4/69)	Rapportée au cours des extensions
Infection des voies respiratoires supérieures	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	4,2 %
Bronchite	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	Moins de 3,9 %
Sinusite	3,8 % (3/78)	Moins de 4 %	Moins de 3,9 %
Céphalées	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	Moins de 3,9 %
Sécheresse nasale	Moins de 3 %	Moins de 4 %	4,2 %
Congestion nasale	Moins de 3 %	Moins de 4 %	3,9 %

Sur l’ensemble des 306 hommes traités à quelque dose que ce soit au cours des extensions, 6 patients (2,0 %) ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables (notice de Natesto). En raison de données limitées chez les hommes présentant une pathologie nasale sous-jacente, la notice de la FDA déconseille l’utilisation de Natesto chez les patients ayant des antécédents de troubles nasaux, de chirurgie nasale ou sinusienne, de fracture du nez au cours des 6 mois précédents, de fracture nasale ayant entraîné une déviation de la cloison nasale antérieure, de troubles inflammatoires des muqueuses (tels que le syndrome de Sjögren) ou de maladie des sinus (notice de Natesto).

Hématocrite, prostate et sécurité cardiovasculaire

Hématocrite et polyglobulie : Les androgènes stimulent l’érythropoïétine et la production de globules rouges. Sur l’ensemble des 306 hommes de l’essai pivot de Natesto, 4 participants (1,3 %) ont développé un hématocrite supérieur à 55 % (à partir de valeurs initiales de 48 % à 51 %), et 0 participant n’a atteint un hématocrite supérieur à 58 % (notice de Natesto). La notice demande aux cliniciens de contrôler l’hématocrite avant le début du traitement, après 3 à 6 mois, puis chaque année, et d’arrêter le traitement si l’hématocrite dépasse 54 % jusqu’à ce qu’il revienne à un niveau sûr (notice de Natesto).
Antigène prostatique spécifique (PSA) et hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) : Dans l’essai pivot, le PSA sérique moyen a augmenté de 0,2 ng/mL au jour 90, de 0,1 ng/mL au jour 180 et de 0,2 ng/mL au jour 360 (notice de Natesto). Une élévation du PSA (définie comme une hausse par rapport à la valeur initiale supérieure à 1,4 µg/L ou une valeur isolée de PSA supérieure à 4,0 µg/L) est survenue chez 5,1 % (4 sur 78) des hommes du bras à 33 mg/jour au cours de l’étude principale de 90 jours (notice de Natesto).
Événements cardiovasculaires et pression artérielle : La révision de juillet 2025 de la notice FDA de Natesto intègre les résultats de l’essai d’événements cardiovasculaires TRAVERSE (mené avec un gel transdermique de testostérone chez des hommes hypogonadiques atteints de maladie cardiovasculaire ou à risque accru), dans lequel des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) sont survenus chez 7,0 % des hommes traités par testostérone contre 7,3 % sous placebo (rapport de risque de 0,96 ; IC à 95 % : 0,78 à 1,17), tandis qu’une thromboembolie veineuse est survenue chez 1,7 % contre 1,2 % (thrombose veineuse profonde 0,6 % vs 0,5 % ; embolie pulmonaire 0,9 % vs 0,5 %) et que la pression artérielle systolique moyenne a augmenté de 1,0 mm Hg par rapport à la valeur initiale à 36 mois contre une baisse de 0,5 mm Hg sous placebo (une différence intergroupe de 1,5 mm Hg) (notice de Natesto).

Contre-indications

Natesto est contre-indiqué chez (notice de Natesto) :

Les hommes atteints d’un carcinome du sein ou d’un carcinome connu ou suspecté de la prostate.
Les femmes enceintes, car la testostérone est tératogène et peut provoquer une virilisation d’un fœtus féminin.
Les patients présentant une hypersensibilité connue à la testostérone ou à l’un des excipients du gel.

Comparaison de Natesto avec d’autres formulations de testostérone

Par rapport aux injections intramusculaires, aux gels transdermiques et aux capsules orales, Natesto échange la commodité posologique (3 applications intranasales par jour) contre un profil hormonal pulsatile à courte durée d’action, associé à des taux plus faibles d’érythrocytose secondaire, une conversion réduite en DHT et en estradiol, une absence de risque de transfert peau à peau et une suppression nettement moindre des gonadotrophines hypophysaires.

Caractéristique	Natesto (gel nasal)	Gels transdermiques (Testogel / AndroGel)	Esters intramusculaires (Cypionate de testostérone / énanthate)	Capsules orales (Undécanoate de testostérone)
Fréquence d’administration	3 fois par jour (11 mg par dose ; 33 mg/jour)	1 fois par jour sur la peau (généralement 40,5 à 100 mg/jour)	Toutes les 1 à 4 semaines par voie intramusculaire (souvent fractionné chaque semaine)	2 fois par jour avec des aliments
Profil sérique	Impulsions ultradiennes (pics à ~40 min ; demi-vie de 10 à 100 min)	État d’équilibre continu sur 24 heures	Pic élevé post-injection suivi d’un déclin sur plusieurs jours	Pics 2 fois par jour à ~4 à 5 heures ; nécessite des graisses alimentaires
Avertissement encadré de transfert secondaire	Aucun (appliqué à l’intérieur des narines)	Oui (avertissement encadré de la FDA pour le transfert cutané aux femmes et aux enfants)	Aucun	Aucun
Rapport DHT/testostérone	Environ 0,09 (plage physiologique normale)	Environ 0,23 à 0,33 (élevé en raison de la 5α-réductase cutanée)	Proche du niveau physiologique	DHT et undécanoate de DHT élevés via la paroi intestinale
Préservation des gonadotrophines et des spermatozoïdes	LH, FSH et numération des spermatozoïdes maintenues chez ~88 % à 94 % des hommes dans un essai de 6 mois	Fortement supprimées chez la plupart des hommes	Fortement supprimées ; taux élevé d’oligospermie ou d’azoospermie	Supprimées avec une administration continue 2 fois par jour
Érythrocytose / impact sur l’hématocrite	Faible (0 % à 54 % ou plus dans la comparaison transversale ; 1,3 % au-dessus de 55 % en phase 3)	Modéré	Le plus élevé parmi les voies d’administration	Faible à modéré

Dans une étude comparative transversale menée à l’Université de Miami comparant 30 hommes hypogonadiques traités par Natesto (11 mg 3 fois par jour, 33 mg/jour) à 30 hommes appariés traités par cypionate de testostérone intramusculaire (100 à 200 mg par semaine) pendant au moins 3 mois, une polyglobulie (définie comme un hématocrite de 54 % ou plus) est survenue chez 10 % (3 sur 30) des hommes sous cypionate de testostérone et un hématocrite de 50 % ou plus est survenu chez 33,3 % (10 sur 30), contre 0 % (0 sur 30) pour les deux seuils dans le groupe Natesto (Best et al., Can Urol Assoc J 2021). En régression linéaire multivariée ajustée pour l’âge, l’IMC, les antécédents de tabagisme et la durée du traitement, le cypionate de testostérone intramusculaire était associé à un hématocrite supérieur de 3,24 % (IC à 95 % : 0,74 % à 5,73 %, P = 0,012) par rapport à la testostérone intranasale (Best et al., Can Urol Assoc J 2021). Une méta-analyse bayésienne en réseau ultérieure portant sur 29 essais contrôlés randomisés a confirmé que les formulations de testostérone intranasales et orales produisent de plus faibles augmentations de l’hématocrite que les injections intramusculaires (Nackeeran et al., J Urol 2022).

Statut d’annexe III et interdictions sportives

Aux États-Unis, Natesto est classé comme substance contrôlée de l’annexe III (Schedule III) en vertu du Controlled Substances Act (21 CFR 1308.13), la même annexe que celle appliquée à tous les produits de testostérone sur ordonnance. Les ordonnances sont soumises aux limites fédérales et étatiques de renouvellement de l’annexe III ainsi qu’aux règles de surveillance des prescriptions, et la notice de la FDA avertit que l’abus de testostérone à des doses supérieures à la plage approuvée peut entraîner des effets indésirables cardiovasculaires et psychiatriques graves ainsi que des symptômes de sevrage (dépression, fatigue, irritabilité, insomnie et hypogonadisme hypogonadotrope) lors d’un arrêt brutal (notice de Natesto).

Dans le sport de compétition, la testostérone exogène, quelle que soit sa voie d’administration, est interdite en permanence (en compétition et hors compétition) dans la catégorie S1.1 (Stéroïdes anabolisants androgènes) de la Liste des interdictions 2026 de l’AMA. Comme Natesto délivre des pics à courte durée d’action de testostérone non estérifiée, les laboratoires antidopage détectent la testostérone nasale exogène grâce au profilage des stéroïdes urinaires (notamment les variations du rapport testostérone/épitestostérone) et à la spectrométrie de masse de rapport isotopique couplée à la chromatographie en phase gazeuse et à la combustion (GC-C-IRMS).

Points clés

Premier gel nasal de testostérone approuvé par la FDA. Approuvé le 28 mai 2014 (NDA 205488), Natesto délivre 5,5 mg de testostérone non estérifiée par actionnement de pompe dans la narine, avec un schéma posologique américain de 11 mg (1 actionnement par narine) 3 fois par jour pour un total de 33 mg/jour.
Pharmacocinétique ultradienne à courte durée d’action. La testostérone sérique atteint son pic en environ 40 minutes et s’élimine avec une demi-vie de 10 à 100 minutes, produisant une concentration moyenne sur 24 heures de 421 ± 116 ng/dL au jour 90 et restaurant une testostérone moyenne normale chez 90 % des hommes recevant la dose 3 fois par jour.
Aucun avertissement encadré pour le transfert secondaire. Comme le gel est appliqué à l’intérieur du nez plutôt que sur la peau externe, Natesto ne comporte pas l’avertissement encadré de la FDA relatif au transfert cutané accidentel aux femmes ou aux enfants requis sur les gels transdermiques de testostérone.
Préserve les gonadotrophines et les spermatozoïdes chez la plupart des hommes. Dans un essai de phase 4 de 6 mois chez des hommes en âge de procréer, 93,9 % ont maintenu un nombre total de spermatozoïdes mobiles supérieur à 5 millions à 6 mois, et dans une étude de relais chez 27 hommes sous TRT à action prolongée, 100 % ont repris la spermatogenèse dans les 3 mois suivant le passage à Natesto.
Élévations plus faibles de l’hématocrite et de la DHT qu’avec les injections ou les gels cutanés. Les données d’études transversales et de méta-analyses en réseau montrent des taux d’érythrocytose nettement inférieurs à ceux du cypionate de testostérone intramusculaire, ainsi qu’un rapport DHT/testostérone physiologique de 0,09.
L’irritation nasale et l’administration 3 fois par jour constituent les principaux compromis. La rhinopharyngite, l’écoulement nasal, les saignements de nez, la gêne nasale, les croûtes et l’altération de l’odorat surviennent chez environ 4 % à 9 % des utilisateurs, la rhinite allergique sévère réduit l’absorption de 21 % à 24 %, et le produit est déconseillé aux hommes souffrant de maladies nasales ou sinusiennes chroniques.

Sources

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World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.

Natesto (testostérone nasale)