Natesto es un gel de testosterona intranasal aprobado por la FDA e indicado para la terapia de reemplazo de testosterona en hombres adultos con hipogonadismo clásico. Se aplica dentro de las fosas nasales 3 veces al día mediante un dispensador con bomba dosificadora y administra testosterona no esterificada a través de la mucosa nasal para producir picos sanguíneos rápidos y de corta duración que regresan hacia el valor basal entre las dosis. A diferencia de los geles transdérmicos, no incluye una advertencia en recuadro («boxed warning») sobre la transferencia cutánea secundaria a mujeres o niños, y los ensayos clínicos muestran que mantiene las gonadotropinas y la espermatogénesis en la mayoría de los hombres tratados.

Esta página resume lo que informan la información de prescripción de EE. UU. y Canadá, los ensayos clínicos y los registros regulatorios sobre Natesto. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.

Propiedad	Detalle
Nombre comercial	Natesto
Principio activo	Testosterona no esterificada (17β-hidroxiandrost-4-en-3-ona; C₁₉H₂₈O₂; peso molecular 288,42 g/mol)
Clase de fármaco	Andrógeno endógeno; esteroide anabólico-androgénico (EAA)
Formulación	Gel nasal tixotrópico al 4,5 % p/p en un dispensador multidosis con bomba de 11 g (60 pulsaciones dosificadas)
Dosis por pulsación	5,5 mg de testosterona en 122,5 mg (0,122 g) de gel
Dosis aprobada en EE. UU.	11 mg (1 pulsación por fosa nasal) 3 veces al día, con 6 a 8 horas de diferencia (dosis diaria total de 33 mg)
Tiempo hasta el pico y vida media	Concentración sérica máxima en unos 40 minutos; vida media de eliminación de 10 a 100 minutos
Estado regulatorio (verificado en noviembre de 2026)	Aprobado por la FDA (NDA 205488, 28 de mayo de 2014; ficha técnica revisada en julio de 2025); aprobado por Health Canada (DIN 02450550); no autorizado por la EMA en la Unión Europea
Clasificación de sustancias controladas en EE. UU.	Sustancia controlada de la Lista III (Schedule III, 21 CFR 1308.13)
Estado en la WADA	Prohibido en todo momento, dentro y fuera de competición (S1.1 Esteroides anabólicos androgénicos)

Qué es

Natesto es una formulación en gel nasal de venta con receta de testosterona nativa no esterificada (PubChem CID 6013). Mientras que las formulaciones inyectables como el cipionato de testosterona, el enantato de testosterona y el undecanoato de testosterona unen una cadena de éster de ácido graso para retrasar la liberación desde un depósito oleoso, y el undecanoato de testosterona oral depende de la absorción linfática intestinal, Natesto administra testosterona sin modificar (17β-hidroxiandrost-4-en-3-ona, fórmula C₁₉H₂₈O₂, peso molecular 288,42 g/mol) directamente a través del revestimiento vascularizado de la cavidad nasal (ficha técnica de Natesto).

El gel es una mezcla tixotrópica (pseudoplástica), no estéril y ligeramente amarillenta que contiene un 4,5 % de testosterona en peso suspendida en aceite de ricino, oleoil polioxilglicéridos (ésteres de PEG-6 de aceite de hueso de albaricoque) y dióxido de silicio coloidal (ficha técnica de Natesto). Los geles tixotrópicos se vuelven fluidos al pasar por la boquilla de la bomba y recuperan su viscosidad inmediatamente después de depositarse sobre la mucosa nasal, lo que ayuda a que la dosis permanezca en la pared lateral de la fosa nasal sin gotear hacia la garganta. Cada dispensador de 11 g suministra 60 pulsaciones dosificadas; 1 pulsación dispensa 122,5 mg (0,122 g) de gel que contienen 5,5 mg de testosterona (ficha técnica de Natesto).

Una vez absorbida en la circulación sistémica, la testosterona se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, alrededor del 40 %) y a la albúmina, mientras que aproximadamente el 2 % circula como hormona no unida (libre) (ficha técnica de Natesto). Activa directamente el receptor de andrógenos intracelular y actúa como prohormona de 2 metabolitos activos: la dihidrotestosterona (DHT), formada mediante la 5α-reductasa en los tejidos diana de los andrógenos, y el estradiol, formado mediante la aromatasa en el tejido adiposo, óseo y cerebral. Debido a que la mucosa nasal tiene una baja actividad de 5α-reductasa en comparación con grandes áreas de piel, la administración intranasal convierte proporcionalmente menos testosterona en DHT que el gel de testosterona transdérmico o la crema tópica de testosterona (Mattern et al., Aging Male 2008; ficha técnica de Natesto).

En un estudio preclínico en ratones con hormona radiomarcada, aproximadamente el 75 % de una dosis intranasal de testosterona entró en el torrente sanguíneo sistémico, mientras que las concentraciones en todo el cerebro alcanzaron niveles cerca de 2 veces más altos que tras una dosis intravenosa equivalente, produciéndose alrededor del 66 % de la captación cerebral mediante transporte directo de la nariz al cerebro hacia el bulbo olfatorio y el hipotálamo (Banks et al., J Drug Target 2009). No se ha establecido si el transporte directo de la nariz al cerebro ocurre en una medida clínicamente relevante en humanos.

Estado regulatorio e indicación aprobada

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó Natesto bajo la solicitud de nuevo fármaco (NDA) 205488 el 28 de mayo de 2014 (Drugs@FDA NDA 205488). El producto fue desarrollado por Trimel Biopharma (posteriormente rebautizada como Acerus Pharmaceuticals Corporation) y ha sido distribuido en EE. UU. a través de socios comerciales como Endo Pharmaceuticals y Aytu BioPharma. En noviembre de 2026, la NDA 205488 sigue siendo un medicamento de venta con receta activo en EE. UU. (con su suplemento de etiquetado más reciente de la FDA, S-005, aprobado en julio de 2025) y también está aprobado por Health Canada bajo el Número de Identificación del Medicamento (DIN) 02450550 (ficha técnica de Natesto). En noviembre de 2026, Natesto no está autorizado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para su comercialización en la Unión Europea.

Indicación aprobada y limitaciones de uso

Según la ficha técnica de la FDA, Natesto está indicado para la terapia de reemplazo en hombres adultos con afecciones asociadas a una deficiencia o ausencia de testosterona endógena (ficha técnica de Natesto):

Hipogonadismo primario (congénito o adquirido): insuficiencia testicular debida a criptorquidia, torsión bilateral, orquitis, síndrome del testículo evanescente, orquiectomía, síndrome de Klinefelter, quimioterapia o daño tóxico por alcohol o metales pesados. Estos hombres suelen presentar concentraciones bajas de testosterona sérica y gonadotropinas elevadas — hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH).
Hipogonadismo hipogonadotrópico (secundario) (congénito o adquirido): deficiencia de gonadotropinas o de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), o lesión hipofisaria-hipotalámica por tumores, traumatismos o radiación. Estos hombres presentan testosterona sérica baja junto con concentraciones normales o bajas de gonadotropinas.

Antes de iniciar el tratamiento con Natesto, la ficha técnica de la FDA especifica que debe confirmarse el diagnóstico de hipogonadismo asegurándose de que las concentraciones séricas de testosterona se hayan medido por la mañana en al menos 2 días separados y que dichas concentraciones estén por debajo del rango normal (ficha técnica de Natesto).

La ficha técnica incluye 3 limitaciones explícitas de uso (ficha técnica de Natesto):

No se han establecido la seguridad y la eficacia de Natesto en hombres con «hipogonadismo relacionado con la edad» (también llamado hipogonadismo de inicio tardío).
No se han establecido la seguridad y la eficacia en varones menores de 18 años.
No se han establecido la seguridad y la eficacia en hombres con un índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m².

Ausencia de advertencia en recuadro sobre transferencia secundaria

Los geles de testosterona transdérmicos y las soluciones aplicadas en los hombros, la parte superior de los brazos o el abdomen llevan una advertencia en recuadro de la FDA sobre la exposición secundaria de mujeres y niños a través del contacto piel con piel o de ropa contaminada, lo que puede causar virilización en niños. Dado que Natesto se deposita dentro de las fosas nasales y no sobre la piel externa, su información de prescripción de la FDA no incluye una advertencia en recuadro por transferencia secundaria (ficha técnica de Natesto).

Dosificación y administración según la ficha técnica

En EE. UU., la dosis aprobada por la FDA de Natesto es fija de 11 mg de testosterona (2 pulsaciones de la bomba: 1 pulsación de 5,5 mg en cada fosa nasal) administrada por vía intranasal 3 veces al día — mañana, tarde y noche, preferiblemente con 6 a 8 horas de diferencia — para una dosis diaria total de 33 mg (ficha técnica de Natesto). A razón de 6 pulsaciones por día, un solo dispensador de 60 pulsaciones dura 10 días.

La secuencia de administración indicada requiere que los pacientes (ficha técnica de Natesto):

Ceben la bomba antes del uso inicial invirtiendo el dispensador sobre un lavabo y presionando la bomba 10 veces, desechando cualquier resto de gel en el lavabo y limpiando la punta con un pañuelo seco.
Se suenen la nariz por completo antes de cada aplicación.
Coloquen el dedo índice sobre la bomba, inclinen ligeramente la cabeza hacia atrás e introduzcan la punta del aplicador en 1 fosa nasal hasta que el dedo toque la base de la nariz, inclinando la punta hacia afuera de modo que la abertura toque la pared lateral (externa) de la fosa nasal.
Presionen lentamente la bomba hasta el tope, deslizando la punta a lo largo de la pared lateral interna al retirarla para que el gel se transfiera por completo al revestimiento nasal.
Repitan el proceso en la fosa nasal opuesta utilizando la otra mano, luego presionen las fosas nasales entre sí justo debajo del puente de la nariz y masajeen suavemente.
Eviten sonarse la nariz o aspirar con fuerza durante 1 hora después de la dosis.

Control sérico y reglas de continuación

A diferencia de los geles transdérmicos o las cápsulas orales que utilizan múltiples niveles de dosis, la ficha técnica de EE. UU. no incluye un esquema de titulación de dosis. En su lugar, indica a los médicos medir la testosterona sérica total periódicamente a partir de 1 mes después de iniciar el tratamiento (ficha técnica de Natesto):

Si la testosterona sérica total supera de forma constante los 1.050 ng/dL, el paciente debe suspender Natesto.
Si la testosterona sérica total se mantiene de forma constante por debajo de 300 ng/dL, se debe orientar al paciente hacia un tratamiento alternativo.

Por el contrario, tanto el ensayo pivotal como la práctica clínica canadiense evaluaron también una pauta inicial de 11 mg 2 veces al día (22 mg/día) con titulación opcional a 11 mg 3 veces al día (33 mg/día) en función de los síntomas y los niveles sanguíneos (Rogol et al., Andrology 2016; Lee et al., Can Urol Assoc J 2019).

Farmacocinética

Absorción ultradiana y eliminación rápida

Natesto produce un perfil farmacocinético ultradiano (pulsátil) caracterizado por una absorción rápida tras cada dosis intranasal y un rápido retorno hacia el nivel basal endógeno antes de la siguiente dosis (ficha técnica de Natesto; Mattern et al., Aging Male 2008). Tras la aplicación intranasal, la testosterona sérica alcanza su concentración máxima (Tmax) en aproximadamente 40 minutos, y la vida media de eliminación de la testosterona circulante oscila entre 10 y 100 minutos (ficha técnica de Natesto). Alrededor del 90 % de una dosis de testosterona se excreta en la orina como conjugados de ácido glucurónico y sulfúrico, y cerca del 6 % se excreta en las heces, principalmente en forma no conjugada (ficha técnica de Natesto).

En un estudio farmacocinético temprano de fase 2 en 8 hombres con hipogonadismo (testosterona basal de 130,8 ± 87,4 ng/dL) que recibieron dosis intranasales únicas de 7,6, 15,2 o 22,8 mg, seguido de un estudio de 14 días en 21 hombres con hipogonadismo grave (20 con testosterona basal inferior a 50 ng/dL y 1 con 152 ng/dL) que recibieron 7,6 mg 2 o 3 veces al día, la administración 3 veces al día mantuvo el intervalo de confianza del 95 % de la testosterona sérica media dentro del rango de referencia fisiológico, conservando al mismo tiempo los picos y los valles (Mattern et al., Aging Male 2008).

En el ensayo pivotal estadounidense de 90 días, 69 hombres con hipogonadismo en el grupo de 11 mg 3 veces al día (33 mg/día) completaron el muestreo farmacocinético completo de 24 horas en el Día 90 (ficha técnica de Natesto):

Parámetro	Valor en el Día 90 (n = 69, 11 mg 3 veces al día)	Fuente
Concentración media de 24 horas (Cavg, media ± DE)	421 ± 116 ng/dL	Ficha técnica de Natesto de la FDA (Tabla 3)
Concentración máxima (Cmax, media ± DE)	1.044 ± 378 ng/dL	Ficha técnica de Natesto de la FDA
Concentración mínima (Cmin, media ± DE)	215 ± 74 ng/dL	Ficha técnica de Natesto de la FDA
Tiempo hasta el pico tras la dosis (Tmax)	Aproximadamente 40 minutos	Ficha técnica de Natesto de la FDA
Pacientes que alcanzaron Cavg de 300 a 1.050 ng/dL (población PK)	90 % (IC del 95 %: 83 % a 97 %)	Ficha técnica de Natesto de la FDA (Tabla 2)
Pacientes con Cmax superior a 1.500 ng/dL	15,9 %	Ficha técnica de Natesto de la FDA
Pacientes con Cmax entre 1.800 y 2.500 ng/dL	1,4 %	Ficha técnica de Natesto de la FDA
Pacientes con Cmax superior a 2.500 ng/dL	0 %	Ficha técnica de Natesto de la FDA
Relación media DHT/testosterona en el Día 90	0,09	Ficha técnica de Natesto de la FDA

En el Día 90, la DHT sérica aumentó en paralelo con la testosterona total pero se mantuvo dentro del rango de referencia normal, arrojando una relación media DHT/testosterona de 0,09 (ficha técnica de Natesto). En comparación, los geles transdérmicos de testosterona suelen producir relaciones DHT/testosterona de aproximadamente 0,23 a 0,33 porque la piel contiene altos niveles de 5α-reductasa.

Preservación de la producción basal endógena

Un análisis post-hoc de la cohorte de fase 3 estratificó a los hombres según sus niveles basales de testosterona endógena, incluidos aquellos con deficiencia basal grave inferior a 100 ng/dL (Gronski et al., J Endocr Soc 2019). Las concentraciones máximas (Cmax) tras una dosis de Natesto fueron casi idénticas en todos los grupos de gravedad basal en los Días 30 y 90, mientras que la concentración media de 24 horas (Cavg) conservó una ligera relación positiva con los niveles basales previos al tratamiento (Gronski et al., J Endocr Soc 2019). Dado que las concentraciones séricas vuelven a bajar hacia el nivel basal entre las dosis, la actividad endógena del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG) continúa durante los valles entre dosis en lugar de ser reemplazada por completo por un nivel continuo de hormona exógena (Gronski et al., J Endocr Soc 2019).

Efecto de la rinitis alérgica y los descongestivos nasales

Dado que Natesto se absorbe a través de la mucosa nasal, la inflamación nasal afecta a su biodisponibilidad. En un estudio abierto cruzado de 3 vías en 18 hombres con rinitis alérgica estacional expuestos a polen de ambrosía en una cámara de exposición ambiental mientras tomaban 33 mg/día de Natesto, la rinitis alérgica sintomática redujo la exposición de 24 horas a la testosterona sérica total entre un 21 % y un 24 % (y las concentraciones valle previas a la dosis entre un 21 % y un 25 %) en comparación con el estado asintomático (ficha técnica de Natesto; Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018). La coadministración del aerosol descongestivo nasal oximetazolina 30 minutos antes de Natesto no alteró de forma significativa la absorción en comparación con la rinitis alérgica no tratada, modificando el área bajo la curva (AUC) media de 24 horas en un −2,6 % y la Cmax media en un −3,6 % (ficha técnica de Natesto; Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018). La ficha técnica de la FDA establece que Natesto no debe coadministrarse con aerosoles nasales distintos de los descongestivos simpaticomiméticos (como la oximetazolina), y que los pacientes que experimenten rinitis grave deben suspender temporalmente Natesto hasta que se resuelvan los síntomas (ficha técnica de Natesto).

Ensayo clínico pivotal y datos de eficacia

Ensayo aleatorizado de fase 3 (NCT01446042)

La aprobación de la FDA se basó en un ensayo de fase 3 de 90 días, multicéntrico, abierto y aleatorizado, realizado en 39 centros de EE. UU. en 306 hombres con hipogonadismo y testosterona total matutina de 300 ng/dL o inferior (edad media de 54,4 años, rango de 28 a 80 años; IMC medio de 29,8 kg/m²) (Rogol et al., Andrology 2016; ficha técnica de Natesto). Los participantes fueron aleatorizados a uno de estos grupos:

Grupo fijo de 3 veces al día (n = 78): 11 mg 3 veces al día (33 mg/día) durante todo el período de tratamiento de 90 días.
Grupo de titulación (n = 228): 11 mg 2 veces al día (22 mg/día) desde el Día 1 hasta el Día 45, con ajuste a 11 mg 3 veces al día (33 mg/día) en el Día 45 si la Cavg de 24 horas en el Día 30 era inferior a 300 ng/dL.

Tras el período de eficacia de 90 días, los pacientes podían ingresar en 2 períodos secuenciales de extensión de seguridad de 90 días (hasta 180 días en total) y 180 días (hasta 360 días en total) (Rogol et al., Andrology 2016; ficha técnica de Natesto).

En el Día 90, el 90 % (66 de 73 pacientes evaluables; IC del 95 %: 83 % a 97 %) de los hombres en el grupo fijo de 33 mg/día alcanzaron una Cavg de 24 horas dentro del rango eugonadal normal de 300 a 1.050 ng/dL, en comparación con el 68 % (135 de 200; IC del 95 %: 61 % a 74 %) en el grupo de titulación y el 73 % (200 de 273; IC del 95 %: 68 % a 79 %) en la población combinada por intención de tratar (Rogol et al., Andrology 2016; ficha técnica de Natesto). En el análisis por protocolo, el 91 % del grupo de 3 veces al día y el 70 % del grupo de titulación (76 % en total, 180 de 237 hombres) alcanzaron el rango normal (Rogol et al., Andrology 2016). Debido a que la pauta fija de 33 mg/día cumplió el umbral de eficacia de la FDA mientras que el grupo inicial de 22 mg/día no lo hizo, la FDA aprobó únicamente la dosis de 11 mg 3 veces al día (33 mg/día) en EE. UU. (ficha técnica de Natesto).

En los criterios de valoración secundarios del ensayo de fase 3, el tratamiento mejoró significativamente las puntuaciones del Índice Internacional de Función Eréctil (IIEF) en los 5 dominios para el Día 30 y mantuvo esas mejoras hasta el Día 90, junto con mejoras significativas en las puntuaciones de estado de ánimo positivo y negativo (escala PANAS), la masa corporal magra y la densidad mineral ósea durante los períodos de extensión (Rogol et al., Andrology 2016).

Estudio canadiense de titulación basada en síntomas (estudio MY-T)

En Canadá, donde se permite una dosis inicial de 22 mg/día (11 mg 2 veces al día), el estudio multicéntrico MY-T evaluó la satisfacción con el tratamiento y la respuesta sintomática en hombres con hipogonadismo sin tratamiento previo y tratados previamente que iniciaron con 22 mg/día durante 90 días (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019). En el Día 90, el 77,0 % de los participantes alcanzaron concentraciones normales de testosterona sérica, y la puntuación media de síntomas del cuestionario cuantitativo de Deficiencia de Andrógenos en el Varón Envejecido (qADAM) mejoró de 30,8 al inicio a 35,5 (P inferior a 0,001) (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019). En el Día 90, los médicos aumentaron la dosis al 37 % de los participantes a 33 mg/día durante 30 días adicionales, lo que no produjo un cambio adicional estadísticamente significativo en la puntuación qADAM (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019).

Datos publicados sobre parámetros espermáticos y gonadotropinas

Los preparados de testosterona inyectables de acción prolongada, en pellets y transdérmicos mantienen niveles séricos de testosterona y estradiol continuamente elevados, lo que suprime la pulsatilidad de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) hipotalámica y la secreción hipofisaria de LH y FSH. Esa supresión reduce la testosterona intratesticular y con frecuencia provoca oligospermia grave o azoospermia (ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Dado que Natesto tiene una vida media de eliminación de 10 a 100 minutos y se elimina entre las dosis, los pulsos de secreción endógena de GnRH, LH y FSH pueden persistir durante los valles entre dosis (Ramasamy et al., J Urol 2020; Kavoussi et al., Andrologia 2022). Diversos estudios clínicos han examinado cómo afecta este perfil pulsátil a las gonadotropinas y a los parámetros seminales.

Ensayo prospectivo de fase 4 en hombres en edad reproductiva (Ramasamy et al., 2020)

Un ensayo de fase 4 abierto y unicéntrico en la Universidad de Miami inscribió a 60 hombres sintomáticos con hipogonadismo de 18 a 55 años (edad media de 37,5 ± 7,2 años, IMC medio de 30,6 ± 5,6 kg/m², testosterona total basal media de 231,8 ± 58 ng/dL) con un recuento total de espermatozoides móviles (TMSC) basal de al menos 5 millones (TMSC basal medio de 42,9 ± 41,0 millones) y los trató con Natesto 11 mg 3 veces al día (33 mg/día) durante un máximo de 6 meses (Ramasamy et al., J Urol 2020). En total, 44 hombres completaron el seguimiento a los 3 meses y 33 completaron el seguimiento a los 6 meses (Ramasamy et al., J Urol 2020):

Restauración de la testosterona: el 90,9 % (30 de 33 hombres a los 6 meses) alcanzó una testosterona sérica total normal superior a 300 ng/dL (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Gonadotropinas (LH y FSH): las medianas de FSH y LH disminuyeron ligeramente respecto al valor basal (P = 0,03), pero se mantuvieron dentro del rango de referencia normal para adultos en el 81,8 % de los hombres para la FSH y en el 72,7 % de los hombres para la LH a los 6 meses (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Parámetros espermáticos: se conservó un TMSC superior a 5 millones en el 88,4 % de los hombres evaluados a los 3 meses y en el 93,9 % a los 6 meses, manteniendo el 95,0 % en general un TMSC superior a 5 millones al finalizar (Ramasamy et al., J Urol 2020). Los cambios medios en la concentración espermática respecto al valor basal no fueron estadísticamente significativos a los 3 meses (−4,1 millones/mL, P = 0,193) ni a los 6 meses (−5,5 millones/mL, P = 0,081) (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Casos atípicos: 1 participante (1,7 % de los hombres inscritos; 2,5 % de los hombres con análisis de semen de seguimiento) desarrolló azoospermia y se recuperó tras suspender el tratamiento, y 3 hombres (5,0 % de los inscritos; 7,5 % de los evaluados) desarrollaron oligospermia grave inferior a 1 millón/mL (Ramasamy et al., J Urol 2020). Además, 10 participantes abandonaron el estudio debido a irritación nasal (Ramasamy et al., J Urol 2020).

Cambio de citrato de clomifeno a Natesto (Kavoussi et al., 2021)

En un estudio retrospectivo de 41 hombres con hipogonadismo que deseaban preservar la fertilidad y que pasaron de usar citrato de clomifeno fuera de indicación (un modulador selectivo del receptor de estrógenos relacionado con el enclomifeno) a Natesto (el 85,4 % se mantuvo con 11 mg 2 veces al día y el 14,6 % se tituló a 11 mg 3 veces al día), los niveles de testosterona sérica total fueron comparables entre el citrato de clomifeno y Natesto, mientras que el estradiol sérico — que había subido hasta casi 2 veces el valor basal con el citrato de clomifeno — descendió significativamente hacia el nivel basal con Natesto (Kavoussi et al., Urology 2021). La LH media no difirió significativamente del valor basal, la FSH media permaneció dentro del rango de referencia clínico normal, los parámetros seminales no mostraron cambios significativos después de al menos 3 meses con Natesto, y el 92,7 % (38 de 41 hombres) informó una mejora de la libido tras el cambio (Kavoussi et al., Urology 2021).

En un informe sobre hombres que cambiaron de citrato de clomifeno a Natesto en el mismo centro, los 49 hombres tratados hasta la fecha mantuvieron estables las gonadotropinas y los parámetros seminales, salvo un hombre de 32 años cuyos valores bajaron con 11 mg dos veces al día y se recuperaron hacia sus valores previos tras ajustar la dosis a 11 mg por la mañana y 5,5 mg por la noche (Kavoussi, Urology 2021).

Recuperación de la espermatogénesis tras cambiar desde una TRT de acción prolongada (Kavoussi et al., 2022)

Un estudio de prueba de concepto evaluó a 27 hombres con hipogonadismo (edad media de 39 ± 8 años) que habían recibido terapia de reemplazo de testosterona de acción prolongada durante una media de 24,3 ± 19 meses — 20 con cipionato de testosterona intramuscular, 5 con geles de testosterona transdérmicos y 2 con pellets subcutáneos, incluidos 10 hombres con azoospermia documentada — y los pasó directamente a Natesto (11 mg 2 veces al día, con 1 de 27 titulado a 3 veces al día) sin período de lavado (Kavoussi et al., Andrologia 2022).

Criterio de valoración	TRT previa de acción prolongada (n = 27)	Tras cambiar a Natesto (n = 27)	Valor P / comparación
Testosterona total (media ± DE)	761 ± 278 ng/dL	643,9 ± 170 ng/dL (a 1 mes)	P = 0,0675 (frente a TRT de acción prolongada)
Estradiol (media ± DE)	39,6 ± 19 pg/mL	21,5 ± 8 pg/mL (a 1 mes)	P = 0,0001 (frente a TRT de acción prolongada; basal 23,7 ± 10 pg/mL)
FSH (media ± DE)	Suprimida con TRT de acción prolongada	3,7 ± 4 mUI/mL (a 1 mes)	P = 0,519 frente al basal previo a TRT (4,5 ± 5 mUI/mL)
LH (media ± DE)	Suprimida con TRT de acción prolongada	4,6 ± 5 mUI/mL (a 1 mes)	P = 1,0 frente al basal previo a TRT (4,6 ± 4 mUI/mL)
Concentración espermática a los 3 meses (media ± DE)	Azoospermia documentada en 10 hombres evaluados	50,7 ± 36 millones/mL (los 27 hombres); 41,0 ± 27,4 millones/mL en los 10 hombres previamente azoospérmicos	27 de 27 reanudaron la espermatogénesis
Recuento total de espermatozoides móviles a los 3 meses (media ± DE)	0 en 10 hombres azoospérmicos evaluados	69,1 ± 65 millones	Normalizado en toda la cohorte

Los 27 de 27 hombres recuperaron las gonadotropinas dentro del rango de referencia normal en 1 mes y mostraron espermatogénesis activa a los 3 meses sin suspender el tratamiento con testosterona ni requerir gonadotropina coriónica humana (hCG) (Kavoussi et al., Andrologia 2022). Sin embargo, la ficha técnica de la FDA sigue incluyendo la advertencia estándar de clase de que las dosis elevadas de andrógenos exógenos pueden suprimir la espermatogénesis mediante la inhibición por retroalimentación de la FSH hipofisaria (ficha técnica de Natesto), y se han documentado casos individuales de oligospermia o azoospermia en ensayos clínicos (Ramasamy et al., J Urol 2020; Kavoussi, Urology 2021).

Efectos secundarios nasales y seguridad sistémica

Reacciones adversas nasales locales

Debido a que el gel se aplica dentro de las fosas nasales 3 veces al día, los síntomas locales nasales y de las vías respiratorias superiores son las reacciones adversas más frecuentes. En el ensayo pivotal, entre los 78 hombres tratados con la dosis aprobada por la FDA de 11 mg 3 veces al día durante el período de eficacia de 90 días, las reacciones adversas notificadas en el 3 % o más de los pacientes incluyeron (ficha técnica de Natesto):

Reacción adversa	Período de 90 días (11 mg 3 veces al día, n = 78)	Hasta 180 días (11 mg 3 veces al día, n = 69)	Conjunto global de seguridad del ensayo (todas las dosis hasta 360 días, n = 306)
Nasofaringitis	3,8 % (3/78)	8,7 % (6/69)	8,2 %
Rinorrea (secreción nasal)	3,8 % (3/78)	7,2 % (5/69)	7,8 %
Epistaxis (hemorragia nasal)	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	6,5 %
Molestia nasal	3,8 % (3/78)	5,8 % (4/69)	5,9 %
Parosmia (alteración del olfato)	Inferior al 3 %	5,8 % (4/69)	5,2 %
Costra nasal	3,8 % (3/78)	5,8 % (4/69)	5,2 %
Aumento del antígeno prostático específico (PSA)	5,1 % (4/78)	5,8 % (4/69)	Notificado durante las extensiones
Infección del tracto respiratorio superior	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	4,2 %
Bronquitis	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	Inferior al 3,9 %
Sinusitis	3,8 % (3/78)	Inferior al 4 %	Inferior al 3,9 %
Cefalea	3,8 % (3/78)	4,3 % (3/69)	Inferior al 3,9 %
Sequedad nasal	Inferior al 3 %	Inferior al 4 %	4,2 %
Congestión nasal	Inferior al 3 %	Inferior al 4 %	3,9 %

Entre los 306 hombres tratados con cualquier dosis a lo largo de las extensiones, 6 pacientes (2,0 %) suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas (ficha técnica de Natesto). Debido a los datos limitados en hombres con patología nasal subyacente, la ficha técnica de la FDA desaconseja el uso de Natesto en pacientes con antecedentes de trastornos nasales, cirugía nasal o sinusal, fractura nasal en los 6 meses previos, fracturas nasales que hayan causado una desviación del tabique nasal anterior, trastornos inflamatorios de las mucosas (como el síndrome de Sjögren) o enfermedad sinusal (ficha técnica de Natesto).

Hematocrito, próstata y seguridad cardiovascular

Hematocrito y policitemia: los andrógenos estimulan la eritropoyetina y la producción de glóbulos rojos. Entre los 306 hombres del ensayo pivotal de Natesto, 4 participantes (1,3 %) desarrollaron un hematocrito superior al 55 % (a partir de valores basales del 48 % al 51 %), y 0 participantes alcanzaron un hematocrito superior al 58 % (ficha técnica de Natesto). La ficha técnica indica a los médicos controlar el hematocrito antes de iniciar el tratamiento, a los 3 a 6 meses y anualmente a partir de entonces, suspendiendo la terapia si el hematocrito supera el 54 % hasta que descienda a un nivel seguro (ficha técnica de Natesto).
Antígeno prostático específico (PSA) e hiperplasia prostática benigna (HPB): en el ensayo pivotal, el PSA sérico medio aumentó en 0,2 ng/mL en el Día 90, 0,1 ng/mL en el Día 180 y 0,2 ng/mL en el Día 360 (ficha técnica de Natesto). Se produjo un PSA elevado (definido como un aumento respecto al valor basal superior a 1,4 µg/L o un único valor de PSA superior a 4,0 µg/L) en el 5,1 % (4 de 78) de los hombres del grupo de 33 mg/día durante el estudio principal de 90 días (ficha técnica de Natesto).
Resultados cardiovasculares y presión arterial: la revisión de julio de 2025 de la ficha técnica de Natesto de la FDA incorpora los hallazgos del ensayo de resultados cardiovasculares TRAVERSE (realizado con gel de testosterona transdérmico en hombres con hipogonadismo y enfermedad cardiovascular o mayor riesgo), donde se produjeron eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en el 7,0 % de los hombres tratados con testosterona frente al 7,3 % con placebo (cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,96; IC del 95 %: 0,78 a 1,17), mientras que el tromboembolismo venoso ocurrió en el 1,7 % frente al 1,2 % (trombosis venosa profunda 0,6 % frente a 0,5 %; embolia pulmonar 0,9 % frente a 0,5 %) y la presión arterial sistólica media aumentó en 1,0 mm Hg respecto al valor basal a los 36 meses frente a una disminución de 0,5 mm Hg con placebo (una diferencia entre grupos de 1,5 mm Hg) (ficha técnica de Natesto).

Contraindicaciones

Natesto está contraindicado en (ficha técnica de Natesto):

Hombres con carcinoma de mama o carcinoma de próstata conocido o sospechado.
Mujeres embarazadas, ya que la testosterona es teratogénica y puede causar virilización de un feto femenino.
Pacientes con hipersensibilidad conocida a la testosterona o a cualquier excipiente del gel.

Cómo se compara Natesto con otras formulaciones de testosterona

En comparación con las inyecciones intramusculares, los geles transdérmicos y las cápsulas orales, Natesto cambia la comodidad posológica (3 aplicaciones intranasales al día) por un perfil hormonal pulsátil de acción corta con menores tasas de eritrocitosis secundaria, menor conversión a DHT y estradiol, ausencia de riesgo de transferencia piel con piel y una supresión notablemente menor de las gonadotropinas hipofisarias.

Característica	Natesto (gel nasal)	Geles transdérmicos (Testogel / AndroGel)	Ésteres intramusculares (Cipionato de testosterona / enantato)	Cápsulas orales (Undecanoato de testosterona)
Frecuencia de dosificación	3 veces al día (11 mg por dosis; 33 mg/día)	1 vez al día sobre la piel (habitualmente 40,5 a 100 mg/día)	Cada 1 a 4 semanas por vía intramuscular (a menudo dividida semanalmente)	2 veces al día con alimentos
Perfil sérico	Pulsos ultradianos (picos a ~40 min; vida media de 10 a 100 min)	Estado estacionario continuo durante 24 horas	Pico alto posinyección seguido de un descenso de varios días	Picos 2 veces al día a las ~4 a 5 horas; requiere grasa en la dieta
Advertencia en recuadro por transferencia secundaria	Ninguna (se aplica dentro de las fosas nasales)	Sí (advertencia en recuadro de la FDA por transferencia cutánea a mujeres y niños)	Ninguna	Ninguna
Relación DHT/testosterona	Alrededor de 0,09 (rango fisiológico normal)	Alrededor de 0,23 a 0,33 (elevada debido a la 5α-reductasa cutánea)	Cercana a la fisiológica	DHT y undecanoato de DHT elevados a través de la pared intestinal
Preservación de gonadotropinas y espermatozoides	LH, FSH y recuentos espermáticos mantenidos en ~88 % a 94 % de los hombres en ensayo de 6 meses	Fuertemente suprimidos en la mayoría de los hombres	Fuertemente suprimidos; alta tasa de oligospermia o azoospermia	Suprimidos con la dosificación continua 2 veces al día
Impacto en eritrocitosis / hematocrito	Bajo (0 % en o por encima del 54 % en comparación transversal; 1,3 % por encima del 55 % en Fase 3)	Moderado	El más alto entre las vías de administración	Bajo a moderado

En un estudio comparativo transversal en la Universidad de Miami que comparó a 30 hombres con hipogonadismo tratados con Natesto (11 mg 3 veces al día, 33 mg/día) frente a 30 hombres emparejados tratados con cipionato de testosterona intramuscular (100 a 200 mg semanales) durante al menos 3 meses, se produjo policitemia (definida como un hematocrito del 54 % o superior) en el 10 % (3 de 30) de los hombres con cipionato de testosterona y un hematocrito del 50 % o superior en el 33,3 % (10 de 30), en comparación con el 0 % (0 de 30) para ambos umbrales en el grupo de Natesto (Best et al., Can Urol Assoc J 2021). En la regresión lineal multivariable ajustada por edad, IMC, antecedentes de tabaquismo y duración del tratamiento, el cipionato de testosterona intramuscular se asoció con un hematocrito un 3,24 % más alto (IC del 95 %: 0,74 % a 5,73 %, P = 0,012) que la testosterona intranasal (Best et al., Can Urol Assoc J 2021). Un metaanálisis en red bayesiano posterior de 29 ensayos controlados aleatorizados confirmó que las formulaciones de testosterona intranasal y oral producen menores incrementos del hematocrito que las inyecciones intramusculares (Nackeeran et al., J Urol 2022).

Estado en la Lista III y prohibiciones deportivas

En los Estados Unidos, Natesto está clasificado como una sustancia controlada de la Lista III (Schedule III) bajo la Ley de Sustancias Controladas (21 CFR 1308.13), la misma clasificación aplicada a todos los productos de testosterona de venta con receta. Las recetas están sujetas a los límites de renovación y a las normas de control de prescripción federales y estatales de la Lista III, y la ficha técnica de la FDA advierte que el abuso de testosterona en dosis superiores al rango aprobado puede provocar reacciones adversas cardiovasculares y psiquiátricas graves, así como síntomas de abstinencia (depresión, fatiga, irritabilidad, insomnio e hipogonadismo hipogonadotrópico) tras la interrupción brusca (ficha técnica de Natesto).

En el deporte de competición, la testosterona exógena por cualquier vía de administración está prohibida en todo momento (tanto en competición como fuera de competición) bajo la Categoría S1.1 (Esteroides anabólicos androgénicos) de la Lista de Prohibiciones 2026 de la WADA. Dado que Natesto administra pulsos de acción corta de testosterona no esterificada, los laboratorios antidopaje detectan la testosterona nasal exógena mediante el perfil esteroideo urinario (como cambios en la relación testosterona/epitestosterona) y la espectrometría de masas de relación isotópica por cromatografía de gases y combustión (GC-C-IRMS).

Puntos clave

Primer gel nasal de testosterona aprobado por la FDA. Aprobado el 28 de mayo de 2014 (NDA 205488), Natesto libera 5,5 mg de testosterona no esterificada por cada pulsación de la bomba en la fosa nasal, con una pauta aprobada en EE. UU. de 11 mg (1 pulsación por fosa nasal) 3 veces al día para un total de 33 mg/día.
Farmacocinética ultradiana de acción corta. La testosterona sérica alcanza su pico en unos 40 minutos y se elimina con una vida media de 10 a 100 minutos, produciendo una concentración media de 24 horas de 421 ± 116 ng/dL en el Día 90 y restaurando la testosterona media normal en el 90 % de los hombres con la dosis de 3 veces al día.
Sin advertencia en recuadro por transferencia secundaria. Debido a que el gel se aplica dentro de la nariz y no sobre la piel externa, Natesto no lleva la advertencia en recuadro de la FDA sobre transferencia cutánea accidental a mujeres o niños exigida en los geles transdérmicos de testosterona.
Preserva las gonadotropinas y los espermatozoides en la mayoría de los hombres. En un ensayo de fase 4 de 6 meses en hombres en edad reproductiva, el 93,9 % mantuvo un recuento total de espermatozoides móviles superior a 5 millones a los 6 meses, y en un estudio de cambio de tratamiento en 27 hombres con TRT de acción prolongada, el 100 % reanudó la espermatogénesis dentro de los 3 meses posteriores a la transición a Natesto.
Menores elevaciones de hematocrito y DHT que las inyecciones o los geles cutáneos. Los datos transversales y de metaanálisis en red muestran tasas sustancialmente más bajas de eritrocitosis que con el cipionato de testosterona intramuscular, así como una relación fisiológica DHT/testosterona de 0,09.
La irritación nasal y la dosificación 3 veces al día son las principales contrapartidas. La nasofaringitis, la secreción nasal, las hemorragias nasales, las molestias nasales, las costras y la alteración del olfato ocurren en aproximadamente el 4 % al 9 % de los usuarios, la rinitis alérgica grave reduce la absorción entre un 21 % y un 24 %, y el producto no se recomienda en hombres con enfermedades nasales o sinusales crónicas.

Fuentes

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World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.

Natesto (testosterona nasal)