Natesto è un gel intranasale di testosterone approvato dalla FDA e indicato per la terapia sostitutiva con testosterone negli uomini adulti affetti da ipogonadismo classico. Applicato all’interno delle narici 3 volte al giorno tramite un erogatore a pompa predosata, rilascia testosterone non esterificato attraverso la mucosa nasale producendo picchi ematici rapidi e di breve durata che tornano verso i valori basali tra una dose e l’altra. A differenza dei gel transdermici, non riporta alcuna avvertenza riquadrata («boxed warning») per il trasferimento cutaneo secondario a donne o bambini, e gli studi clinici dimostrano che mantiene le gonadotropine e la spermatogenesi nella maggior parte degli uomini trattati.

Questa pagina riassume ciò che le informazioni di prescrizione statunitensi e canadesi, gli studi clinici e i documenti normativi riportano su Natesto. Ha scopo esclusivamente educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Nome commerciale	Natesto
Principio attivo	Testosterone non esterificato (17β-idrossiandrost-4-en-3-one; C₁₉H₂₈O₂; peso molecolare 288,42 g/mol)
Classe del farmaco	Androgeno endogeno; steroide anabolizzante-androgeno (SAA)
Formulazione	Gel nasale tissotropico al 4,5% p/p in un erogatore multidose a pompa da 11 g (60 erogazioni dosate)
Dose per erogazione	5,5 mg di testosterone in 122,5 mg (0,122 g) di gel
Dose indicata in etichetta negli USA	11 mg (1 erogazione per narice) 3 volte al giorno, a distanza di 6–8 ore (dose giornaliera totale di 33 mg)
Tempo al picco ed emivita	Concentrazione sierica di picco in circa 40 minuti; emivita di eliminazione da 10 a 100 minuti
Stato normativo (verificato a novembre 2026)	Approvato dalla FDA (NDA 205488, 28 maggio 2014; scheda tecnica rivista a luglio 2025); approvato da Health Canada (DIN 02450550); non autorizzato dall’EMA nell’Unione Europea
Tabella delle sostanze controllate negli USA	Sostanza controllata di Tabella III (Schedule III, 21 CFR 1308.13)
Stato WADA	Proibito in ogni momento, in competizione e fuori competizione (S1.1 Steroidi anabolizzanti androgeni)

Che cos’è

Natesto è una formulazione in gel nasale su prescrizione a base di testosterone nativo non esterificato (PubChem CID 6013). Mentre le formulazioni iniettabili come il testosterone cipionato, il testosterone enantato e il testosterone undecanoato legano una catena estere di acido grasso per rallentare il rilascio da un deposito oleoso, e il testosterone undecanoato orale si basa sull’assorbimento linfatico intestinale, Natesto somministra testosterone non modificato (17β-idrossiandrost-4-en-3-one, formula C₁₉H₂₈O₂, peso molecolare 288,42 g/mol) direttamente attraverso il rivestimento vascolarizzato della cavità nasale (scheda tecnica di Natesto).

Il gel è una miscela leggermente gialla, non sterile e tissotropica (assottigliamento al taglio) contenente il 4,5% in peso di testosterone sospeso in olio di ricino, oleoil-poliossilgliceridi (esteri PEG-6 dell’olio di nocciolo di albicocca) e biossido di silicio colloidale (scheda tecnica di Natesto). I gel tissotropici diventano fluidi quando vengono sottoposti a taglio attraverso l’ugello della pompa e riacquistano immediatamente viscosità dopo la deposizione sulla mucosa nasale, aiutando la dose a rimanere sulla parete laterale della narice senza gocciolare in gola. Ogni erogatore da 11 g fornisce 60 erogazioni dosate; 1 erogazione rilascia 122,5 mg (0,122 g) di gel contenenti 5,5 mg di testosterone (scheda tecnica di Natesto).

Una volta assorbito nella circolazione sistemica, il testosterone si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG, circa il 40%) e all’albumina, mentre circa il 2% circola come ormone non legato (libero) (scheda tecnica di Natesto). Attiva direttamente il recettore intracellulare degli androgeni e funge da pro-ormone per 2 metaboliti attivi: il diidrotestosterone (DHT), formato tramite la 5α-reduttasi nei tessuti bersaglio degli androgeni, e l’estradiolo, formato tramite l’aromatasi nel tessuto adiposo, nell’osso e nel cervello. Poiché la mucosa nasale presenta una bassa attività della 5α-reduttasi rispetto ad ampie aree cutanee, la somministrazione intranasale converte proporzionalmente meno testosterone in DHT rispetto al gel di testosterone transdermico o alla crema topica di testosterone (Mattern et al., Aging Male 2008; scheda tecnica di Natesto).

In uno studio preclinico sul topo condotto con ormone radiomarcato, circa il 75% di una dose intranasale di testosterone è entrato nel flusso sanguigno sistemico, mentre le concentrazioni nell’intero cervello hanno raggiunto livelli circa 2 volte superiori rispetto a una dose endovenosa uguale, con circa il 66% della captazione cerebrale avvenuto tramite trasporto diretto naso-cervello verso il bulbo olfattivo e l’ipotalamo (Banks et al., J Drug Target 2009). Non è stato stabilito se il trasporto diretto naso-cervello avvenga in misura clinicamente significativa nell’essere umano.

Stato normativo e indicazione approvata

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato Natesto con la New Drug Application (NDA) 205488 il 28 maggio 2014 (Drugs@FDA NDA 205488). Il prodotto è stato sviluppato da Trimel Biopharma (successivamente rinominata Acerus Pharmaceuticals Corporation) ed è stato distribuito negli Stati Uniti attraverso partner commerciali tra cui Endo Pharmaceuticals e Aytu BioPharma. A novembre 2026, la NDA 205488 rimane un farmaco con obbligo di prescrizione attivo negli USA (con il più recente supplemento di scheda tecnica FDA, S-005, approvato a luglio 2025) ed è inoltre approvata da Health Canada con il Drug Identification Number (DIN) 02450550 (scheda tecnica di Natesto). A novembre 2026, Natesto non è autorizzato dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) per la commercializzazione nell’Unione Europea.

Indicazione approvata e limitazioni d’uso

Secondo la scheda tecnica della FDA, Natesto è indicato per la terapia sostitutiva negli uomini adulti per condizioni associate a carenza o assenza di testosterone endogeno (scheda tecnica di Natesto):

Ipogonadismo primario (congenito o acquisito): insufficienza testicolare dovuta a criptorchidismo, torsione bilaterale, orchite, sindrome dei testicoli scomparsi, orchiectomia, sindrome di Klinefelter, chemioterapia o danno tossico da alcol o metalli pesanti. Questi uomini presentano solitamente bassi livelli sierici di testosterone ed elevate concentrazioni di gonadotropine — ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH).
Ipogonadismo ipogonadotropo (secondario, congenito o acquisito): carenza di gonadotropine o dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH), oppure danno ipofisario-ipotalamico da tumori, traumi o radiazioni. Questi uomini hanno bassi livelli sierici di testosterone associati a concentrazioni normali o basse di gonadotropine.

Prima di iniziare il trattamento con Natesto, la scheda tecnica della FDA specifica che la diagnosi di ipogonadismo deve essere confermata assicurandosi che le concentrazioni sieriche di testosterone siano state misurate al mattino in almeno 2 giorni diversi e che tali concentrazioni risultino inferiori all’intervallo di normalità (scheda tecnica di Natesto).

La scheda tecnica include 3 limitazioni d’uso esplicite (scheda tecnica di Natesto):

La sicurezza e l’efficacia di Natesto negli uomini con «ipogonadismo correlato all’età» (chiamato anche ipogonadismo a insorgenza tardiva) non sono state stabilite.
La sicurezza e l’efficacia nei soggetti di sesso maschile di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.
La sicurezza e l’efficacia negli uomini con un indice di massa corporea (BMI) superiore a 35 kg/m² non sono state stabilite.

Assenza di avvertenza riquadrata per il trasferimento secondario

I gel di testosterone e le soluzioni transdermiche applicati su spalle, parte superiore delle braccia o addome riportano un’avvertenza riquadrata della FDA riguardante l’esposizione secondaria di donne e bambini attraverso il contatto pelle a pelle o indumenti contaminati, che può provocare virilizzazione nei bambini. Poiché Natesto viene depositato all’interno delle narici anziché sulla cute esterna, le informazioni di prescrizione della FDA non riportano un’avvertenza riquadrata per il trasferimento secondario (scheda tecnica di Natesto).

Dosaggio e modalità di somministrazione in scheda tecnica

Negli Stati Uniti, il dosaggio di Natesto indicato nella scheda tecnica FDA è fissato a 11 mg di testosterone (2 erogazioni della pompa: 1 erogazione da 5,5 mg in ciascuna narice) somministrati per via intranasale 3 volte al giorno — mattino, pomeriggio e sera, preferibilmente a distanza di 6–8 ore — per una dose giornaliera totale di 33 mg (scheda tecnica di Natesto). A 6 erogazioni al giorno, un singolo erogatore da 60 erogazioni dura 10 giorni.

La sequenza di somministrazione indicata nella scheda tecnica richiede ai pazienti di (scheda tecnica di Natesto):

Innescare la pompa prima del primo utilizzo capovolgendo l’erogatore sopra un lavandino e premendo la pompa 10 volte, gettando l’eventuale gel nel lavandino e pulendo la punta con un fazzoletto asciutto.
Soffiarsi completamente il naso prima di ogni applicazione.
Posizionare l’indice sulla pompa, inclinare leggermente la testa all’indietro e inserire la punta dell’erogatore in 1 narice finché il dito non tocca la base del naso, inclinando la punta verso l’esterno in modo che l’apertura tocchi la parete laterale (esterna) della narice.
Premere lentamente la pompa fino all’arresto, passando la punta lungo la parete laterale interna mentre la si estrae affinché il gel si trasferisca completamente sul rivestimento nasale.
Ripetere nella narice opposta usando l’altra mano, quindi premere le narici insieme appena sotto il ponte del naso e massaggiare leggermente.
Astenersi dal soffiarsi il naso o dal tirare su col naso per 1 ora dopo la somministrazione.

Monitoraggio sierico e regole di prosecuzione

A differenza dei gel transdermici o delle capsule orali che prevedono più livelli di dose, la scheda tecnica statunitense non include uno schema di titolazione della dose. Al contrario, indica ai medici di misurare periodicamente il testosterone sierico totale a partire da 1 mese dopo l’inizio della terapia (scheda tecnica di Natesto):

Se il testosterone sierico totale supera costantemente 1 050 ng/dL, il paziente deve interrompere Natesto.
Se il testosterone sierico totale rimane costantemente al di sotto di 300 ng/dL, il paziente deve essere indirizzato a un trattamento alternativo.

Al contrario, sia lo studio registrativo sia la pratica clinica canadese hanno valutato anche un regime iniziale di 11 mg 2 volte al giorno (22 mg/die) con titolazione facoltativa a 11 mg 3 volte al giorno (33 mg/die) in base ai sintomi e ai livelli ematici (Rogol et al., Andrology 2016; Lee et al., Can Urol Assoc J 2019).

Farmacocinetica

Assorbimento ultradiano e rapida eliminazione

Natesto produce un profilo farmacocinetico ultradiano (pulsatile) caratterizzato da un rapido assorbimento dopo ogni dose intranasale e da un rapido ritorno verso il livello basale endogeno prima della dose successiva (scheda tecnica di Natesto; Mattern et al., Aging Male 2008). Dopo l’applicazione intranasale, il testosterone sierico raggiunge la concentrazione massima (Tmax) in circa 40 minuti e l’emivita di eliminazione del testosterone circolante varia da 10 a 100 minuti (scheda tecnica di Natesto). Circa il 90% di una dose di testosterone viene escreto nelle urine sotto forma di coniugati dell’acido glucuronico e solforico, e circa il 6% viene escreto nelle feci, per lo più in forma non coniugata (scheda tecnica di Natesto).

In un primo studio farmacocinetico di fase 2 condotto su 8 uomini ipogonadici (testosterone basale 130,8 ± 87,4 ng/dL) a cui sono state somministrate dosi intranasali singole da 7,6, 15,2 o 22,8 mg, seguito da uno studio di 14 giorni su 21 uomini con ipogonadismo grave (20 con testosterone basale inferiore a 50 ng/dL e 1 a 152 ng/dL) trattati con 7,6 mg 2 o 3 volte al giorno, la somministrazione 3 volte al giorno ha mantenuto l’intervallo di confidenza al 95% del testosterone sierico medio entro l’intervallo di riferimento fisiologico, preservando al contempo picchi e valli (Mattern et al., Aging Male 2008).

Nello studio registrativo statunitense di 90 giorni, 69 uomini ipogonadici nel braccio trattato con 11 mg 3 volte al giorno (33 mg/die) hanno completato il campionamento farmacocinetico completo sulle 24 ore al giorno 90 (scheda tecnica di Natesto):

Parametro	Valore al giorno 90 (n = 69, 11 mg 3 volte al giorno)	Fonte
Concentrazione media sulle 24 ore (Cavg, media ± DS)	421 ± 116 ng/dL	Scheda tecnica FDA di Natesto (Tabella 3)
Concentrazione massima (Cmax, media ± DS)	1 044 ± 378 ng/dL	Scheda tecnica FDA di Natesto
Concentrazione minima (Cmin, media ± DS)	215 ± 74 ng/dL	Scheda tecnica FDA di Natesto
Tempo al picco dopo la dose (Tmax)	Circa 40 minuti	Scheda tecnica FDA di Natesto
Pazienti che raggiungono una Cavg da 300 a 1 050 ng/dL (popolazione PK)	90% (IC 95% da 83% a 97%)	Scheda tecnica FDA di Natesto (Tabella 2)
Pazienti con Cmax superiore a 1 500 ng/dL	15,9%	Scheda tecnica FDA di Natesto
Pazienti con Cmax compresa tra 1 800 e 2 500 ng/dL	1,4%	Scheda tecnica FDA di Natesto
Pazienti con Cmax superiore a 2 500 ng/dL	0%	Scheda tecnica FDA di Natesto
Rapporto medio DHT/testosterone al giorno 90	0,09	Scheda tecnica FDA di Natesto

Al giorno 90, il DHT sierico è aumentato parallelamente al testosterone totale ma è rimasto entro l’intervallo di riferimento normale, producendo un rapporto medio DHT/testosterone pari a 0,09 (scheda tecnica di Natesto). In confronto, i gel transdermici di testosterone producono tipicamente rapporti DHT/testosterone di circa 0,23–0,33 perché la cute contiene livelli elevati di 5α-reduttasi.

Conservazione della produzione basale endogena

Un’analisi post-hoc della coorte di fase 3 ha stratificato gli uomini in base ai livelli basali di testosterone endogeno, inclusi gli uomini con grave carenza basale inferiore a 100 ng/dL (Gronski et al., J Endocr Soc 2019). Le concentrazioni di picco (Cmax) dopo una dose di Natesto sono risultate quasi identiche in tutti i gruppi di gravità basale ai giorni 30 e 90, mentre la concentrazione media sulle 24 ore (Cavg) ha mantenuto una lieve relazione positiva con i livelli basali pre-trattamento (Gronski et al., J Endocr Soc 2019). Poiché le concentrazioni sieriche ridiscendono verso i valori basali tra le dosi, l’attività endogena dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) prosegue durante le valli inter-dose invece di essere completamente sostituita da un livello continuo di ormone esogeno (Gronski et al., J Endocr Soc 2019).

Effetto della rinite allergica e dei decongestionanti nasali

Poiché Natesto viene assorbito attraverso la mucosa nasale, l’infiammazione nasale influisce sulla biodisponibilità. In uno studio crossover in aperto a 3 vie condotto su 18 uomini con rinite allergica stagionale esposti a polline di ambrosia in una camera di esposizione ambientale mentre assumevano 33 mg/die di Natesto, la rinite allergica sintomatica ha ridotto l’esposizione sierica sulle 24 ore al testosterone totale dal 21% al 24% (e le concentrazioni di valle pre-dose dal 21% al 25%) rispetto allo stato asintomatico (scheda tecnica di Natesto; Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018). La co-somministrazione dello spray nasale decongestionante ossimetazolina 30 minuti prima di Natesto non ha alterato in modo significativo l’assorbimento rispetto alla rinite allergica non trattata, modificando l’area media sotto la curva (AUC) sulle 24 ore del −2,6% e la Cmax media del −3,6% (scheda tecnica di Natesto; Rogol et al., Can Urol Assoc J 2018). La scheda tecnica della FDA stabilisce che Natesto non deve essere co-somministrato con spray nasali diversi dai decongestionanti simpaticomimetici (come l’ossimetazolina) e che i pazienti che manifestano rinite grave devono sospendere temporaneamente Natesto fino alla risoluzione dei sintomi (scheda tecnica di Natesto).

Studio clinico registrativo e dati di efficacia

Studio randomizzato di fase 3 (NCT01446042)

L’approvazione della FDA si è basata su uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto e multicentrico della durata di 90 giorni, condotto in 39 centri statunitensi su 306 uomini ipogonadici con testosterone totale mattutino pari o inferiore a 300 ng/dL (età media 54,4 anni, intervallo da 28 a 80 anni; BMI medio 29,8 kg/m²) (Rogol et al., Andrology 2016; scheda tecnica di Natesto). I partecipanti sono stati randomizzati a uno dei seguenti bracci:

Braccio a dose fissa 3 volte al giorno (n = 78): 11 mg 3 volte al giorno (33 mg/die) per tutto il periodo di trattamento di 90 giorni.
Braccio di titolazione (n = 228): 11 mg 2 volte al giorno (22 mg/die) dal giorno 1 al giorno 45, con aggiustamento a 11 mg 3 volte al giorno (33 mg/die) al giorno 45 se la Cavg sulle 24 ore al giorno 30 era inferiore a 300 ng/dL.

Dopo il periodo di efficacia di 90 giorni, i pazienti potevano entrare in 2 periodi sequenziali di estensione di sicurezza di 90 giorni (fino a 180 giorni totali) e 180 giorni (fino a 360 giorni totali) (Rogol et al., Andrology 2016; scheda tecnica di Natesto).

Al giorno 90, il 90% (66 su 73 pazienti valutabili; IC 95% da 83% a 97%) degli uomini nel braccio a dose fissa da 33 mg/die ha raggiunto una Cavg sulle 24 ore entro l’intervallo eugonadico normale da 300 a 1 050 ng/dL, rispetto al 68% (135 su 200; IC 95% da 61% a 74%) nel braccio di titolazione e al 73% (200 su 273; IC 95% da 68% a 79%) nella popolazione combinata intention-to-treat (Rogol et al., Andrology 2016; scheda tecnica di Natesto). Nell’analisi per-protocol, il 91% del braccio 3 volte al giorno e il 70% del braccio di titolazione (76% complessivo, 180 su 237 uomini) hanno raggiunto l’intervallo normale (Rogol et al., Andrology 2016). Poiché il regime fisso da 33 mg/die ha soddisfatto la soglia di efficacia della FDA mentre il braccio che iniziava a 22 mg/die non l’ha soddisfatta, la FDA ha approvato negli USA solo la dose da 11 mg 3 volte al giorno (33 mg/die) (scheda tecnica di Natesto).

Negli endpoint secondari dello studio di fase 3, il trattamento ha migliorato significativamente i punteggi dell’International Index of Erectile Function (IIEF) in tutti i 5 domini entro il giorno 30 e ha mantenuto tali miglioramenti fino al giorno 90, insieme a miglioramenti significativi nei punteggi dell’umore positivo e negativo (Positive and Negative Affect Schedule, PANAS), nella massa magra e nella densità minerale ossea durante i periodi di estensione (Rogol et al., Andrology 2016).

Studio canadese di titolazione basata sui sintomi (studio MY-T)

In Canada, dove è consentita una dose iniziale di 22 mg/die (11 mg 2 volte al giorno), lo studio multicentrico MY-T ha valutato la soddisfazione per il trattamento e la risposta sintomatica in uomini ipogonadici naïve al trattamento o precedentemente trattati che hanno iniziato con 22 mg/die per 90 giorni (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019). Al giorno 90, il 77,0% dei partecipanti ha raggiunto concentrazioni sieriche normali di testosterone e il punteggio medio dei sintomi quantitative Androgen Deficiency in the Aging Male (qADAM) è migliorato da 30,8 al basale a 35,5 (P inferiore a 0,001) (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019). Al giorno 90, i medici hanno aumentato il dosaggio del 37% dei partecipanti a 33 mg/die per ulteriori 30 giorni, senza produrre un ulteriore cambiamento statisticamente significativo nel punteggio qADAM (Lee et al., Can Urol Assoc J 2019).

Dati pubblicati sui parametri seminali e sulle gonadotropine

Le preparazioni di testosterone a lunga durata d’azione iniettabili, in pellet sottocutanei e transdermiche mantengono livelli sierici di testosterone ed estradiolo costantemente elevati, sopprimendo la pulsatilità dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) ipotalamico e la secrezione ipofisaria di LH e FSH. Tale soppressione riduce il testosterone intratesticolare e causa frequentemente grave oligospermia o azoospermia (assenza di spermatozoi nell’eiaculato). Poiché Natesto ha un’emivita di eliminazione da 10 a 100 minuti e viene eliminato tra una dose e l’altra, gli impulsi endogeni di secrezione di GnRH, LH e FSH possono persistere durante le valli inter-dose (Ramasamy et al., J Urol 2020; Kavoussi et al., Andrologia 2022). Diversi studi clinici hanno esaminato come questo profilo pulsatile influisca sulle gonadotropine e sui parametri seminali.

Studio prospettico di fase 4 in uomini in età riproduttiva (Ramasamy et al., 2020)

Uno studio di fase 4 in aperto, monocentrico, condotto presso l’Università di Miami ha arruolato 60 uomini ipogonadici sintomatici di età compresa tra 18 e 55 anni (età media 37,5 ± 7,2 anni, BMI medio 30,6 ± 5,6 kg/m², testosterone totale basale medio 231,8 ± 58 ng/dL) con una conta totale di spermatozoi mobili (TMSC) al basale di almeno 5 milioni (TMSC basale media 42,9 ± 41,0 milioni) e li ha trattati con Natesto 11 mg 3 volte al giorno (33 mg/die) fino a 6 mesi (Ramasamy et al., J Urol 2020). In totale, 44 uomini hanno completato il follow-up a 3 mesi e 33 hanno completato il follow-up a 6 mesi (Ramasamy et al., J Urol 2020):

Ripristino del testosterone: il 90,9% (30 su 33 uomini a 6 mesi) ha raggiunto un testosterone sierico totale normale superiore a 300 ng/dL (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Gonadotropine (LH e FSH): I valori mediani di FSH e LH sono diminuiti modestamente rispetto al basale (P = 0,03), ma sono rimasti entro l’intervallo di riferimento normale per gli adulti nell’81,8% degli uomini per l’FSH e nel 72,7% degli uomini per l’LH a 6 mesi (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Parametri seminali: Una TMSC superiore a 5 milioni è stata preservata nell’88,4% degli uomini valutati a 3 mesi e nel 93,9% a 6 mesi, con il 95,0% complessivo che ha mantenuto una TMSC superiore a 5 milioni al completamento dello studio (Ramasamy et al., J Urol 2020). Le variazioni medie della concentrazione spermatica rispetto al basale non sono risultate statisticamente significative a 3 mesi (−4,1 milioni/mL, P = 0,193) né a 6 mesi (−5,5 milioni/mL, P = 0,081) (Ramasamy et al., J Urol 2020).
Valori anomali (outlier): 1 partecipante (1,7% degli uomini arruolati; 2,5% degli uomini con analisi seminale di follow-up) è diventato azoospermico ed è guarito dopo l’interruzione del trattamento, e 3 uomini (5,0% degli arruolati; 7,5% dei valutati) hanno sviluppato una grave oligospermia inferiore a 1 milione/mL (Ramasamy et al., J Urol 2020). Inoltre, 10 partecipanti hanno interrotto lo studio a causa di irritazione nasale (Ramasamy et al., J Urol 2020).

Passaggio dal clomifene citrato a Natesto (Kavoussi et al., 2021)

In uno studio retrospettivo condotto su 41 uomini ipogonadici desiderosi di preservare la fertilità che sono passati dal clomifene citrato off-label (un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni correlato all’enclomifene) a Natesto (l’85,4% mantenuto a 11 mg 2 volte al giorno e il 14,6% titolato a 11 mg 3 volte al giorno), i livelli sierici di testosterone totale sono risultati comparabili tra clomifene citrato e Natesto, mentre l’estradiolo sierico — che era salito a quasi 2 volte il valore basale con clomifene citrato — è sceso significativamente verso il valore basale con Natesto (Kavoussi et al., Urology 2021). L’LH medio non differiva significativamente dal basale, l’FSH medio rimaneva entro il normale intervallo di riferimento clinico, i parametri seminali non mostravano cambiamenti significativi dopo almeno 3 mesi con Natesto e il 92,7% (38 su 41 uomini) ha riferito un miglioramento della libido dopo il passaggio (Kavoussi et al., Urology 2021).

In un resoconto su uomini passati dal clomifene citrato a Natesto nello stesso centro, i 49 uomini trattati finora hanno mantenuto stabili le gonadotropine e i parametri seminali, tranne un uomo di 32 anni i cui valori sono diminuiti con 11 mg due volte al giorno e sono risaliti verso i valori precedenti dopo l’adeguamento della dose a 11 mg al mattino e 5,5 mg alla sera (Kavoussi, Urology 2021).

Recupero della spermatogenesi dopo passaggio da TRT a lunga durata d’azione (Kavoussi et al., 2022)

Uno studio proof-of-concept ha valutato 27 uomini ipogonadici (età media 39 ± 8 anni) che erano stati trattati con terapia sostitutiva con testosterone a lunga durata d’azione per una media di 24,3 ± 19 mesi — 20 con testosterone cipionato intramuscolare, 5 con gel di testosterone transdermici e 2 con pellet sottocutanei, inclusi 10 uomini con azoospermia documentata — facendoli passare direttamente a Natesto (11 mg 2 volte al giorno, con 1 su 27 titolato a 3 volte al giorno) senza periodo di washout (Kavoussi et al., Andrologia 2022).

Endpoint	Precedente TRT a lunga durata d’azione (n = 27)	Dopo passaggio a Natesto (n = 27)	Valore P / confronto
Testosterone totale (media ± DS)	761 ± 278 ng/dL	643,9 ± 170 ng/dL (a 1 mese)	P = 0,0675 (vs TRT a lunga durata d’azione)
Estradiolo (media ± DS)	39,6 ± 19 pg/mL	21,5 ± 8 pg/mL (a 1 mese)	P = 0,0001 (vs TRT a lunga durata d’azione; basale 23,7 ± 10 pg/mL)
FSH (media ± DS)	Soppresso durante TRT a lunga durata d’azione	3,7 ± 4 mUI/mL (a 1 mese)	P = 0,519 vs basale pre-TRT (4,5 ± 5 mUI/mL)
LH (media ± DS)	Soppresso durante TRT a lunga durata d’azione	4,6 ± 5 mUI/mL (a 1 mese)	P = 1,0 vs basale pre-TRT (4,6 ± 4 mUI/mL)
Concentrazione spermatica a 3 mesi (media ± DS)	Azoospermia documentata in 10 uomini testati	50,7 ± 36 milioni/mL (tutti i 27 uomini); 41,0 ± 27,4 milioni/mL nei 10 uomini precedentemente azoospermici	27 su 27 hanno ripreso la spermatogenesi
Conta totale di spermatozoi mobili a 3 mesi (media ± DS)	0 nei 10 uomini azoospermici testati	69,1 ± 65 milioni	Normalizzata nell’intera coorte

Tutti i 27 uomini su 27 hanno recuperato le gonadotropine entro il normale intervallo di riferimento entro 1 mese e hanno mostrato una spermatogenesi attiva entro 3 mesi senza interrompere la terapia con testosterone né richiedere gonadotropina corionica umana (hCG) (Kavoussi et al., Andrologia 2022). Tuttavia, la scheda tecnica della FDA riporta ancora l’avvertenza standard di classe secondo cui dosi elevate di androgeni esogeni possono sopprimere la spermatogenesi attraverso l’inibizione a feedback dell’FSH ipofisario (scheda tecnica di Natesto), e negli studi clinici sono stati documentati casi individuali di oligospermia o azoospermia (Ramasamy et al., J Urol 2020; Kavoussi, Urology 2021).

Effetti collaterali nasali e sicurezza sistemica

Reazioni avverse nasali locali

Poiché il gel viene applicato all’interno delle narici 3 volte al giorno, i sintomi locali delle vie respiratorie superiori e del naso rappresentano le reazioni avverse più comuni. Nello studio registrativo, tra i 78 uomini trattati con la dose approvata dalla FDA di 11 mg 3 volte al giorno durante il periodo di efficacia di 90 giorni, le reazioni avverse segnalate nel 3% o più dei pazienti hanno incluso (scheda tecnica di Natesto):

Reazione avversa	Periodo di 90 giorni (11 mg 3 volte al giorno, n = 78)	Fino a 180 giorni (11 mg 3 volte al giorno, n = 69)	Pool complessivo di sicurezza dello studio (tutte le dosi fino a 360 giorni, n = 306)
Rinofaringite	3,8% (3/78)	8,7% (6/69)	8,2%
Rinorrea (naso che cola)	3,8% (3/78)	7,2% (5/69)	7,8%
Epistassi (sangue dal naso)	3,8% (3/78)	4,3% (3/69)	6,5%
Fastidio nasale	3,8% (3/78)	5,8% (4/69)	5,9%
Parosmia (alterazione del senso dell’olfatto)	Inferiore al 3%	5,8% (4/69)	5,2%
Crosta nasale	3,8% (3/78)	5,8% (4/69)	5,2%
Aumento dell’antigene prostatico specifico (PSA)	5,1% (4/78)	5,8% (4/69)	Segnalato durante le estensioni
Infezione delle vie respiratorie superiori	3,8% (3/78)	4,3% (3/69)	4,2%
Bronchite	3,8% (3/78)	4,3% (3/69)	Inferiore al 3,9%
Sinusite	3,8% (3/78)	Inferiore al 4%	Inferiore al 3,9%
Cefalea	3,8% (3/78)	4,3% (3/69)	Inferiore al 3,9%
Secchezza nasale	Inferiore al 3%	Inferiore al 4%	4,2%
Congestione nasale	Inferiore al 3%	Inferiore al 4%	3,9%

Su tutti i 306 uomini trattati a qualsiasi dose durante le estensioni, 6 pazienti (2,0%) hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse (scheda tecnica di Natesto). A causa dei dati limitati negli uomini con patologie nasali sottostanti, la scheda tecnica della FDA sconsiglia l’uso di Natesto nei pazienti con anamnesi di disturbi nasali, interventi chirurgici nasali o sinusali, frattura nasale nei 6 mesi precedenti, fratture nasali che hanno causato una deviazione del setto nasale anteriore, disturbi infiammatori delle mucose (come la sindrome di Sjögren) o patologie dei seni paranasali (scheda tecnica di Natesto).

Ematocrito, prostata e sicurezza cardiovascolare

Ematocrito e policitemia: Gli androgeni stimolano l’eritropoietina e la produzione di globuli rossi. Su tutti i 306 uomini nello studio registrativo di Natesto, 4 partecipanti (1,3%) hanno sviluppato un ematocrito superiore al 55% (da valori basali del 48%–51%) e 0 partecipanti hanno raggiunto un ematocrito superiore al 58% (scheda tecnica di Natesto). La scheda tecnica indica ai medici di controllare l’ematocrito prima dell’inizio, a 3–6 mesi e successivamente ogni anno, interrompendo la terapia se l’ematocrito supera il 54% finché non scende a un livello sicuro (scheda tecnica di Natesto).
Antigene prostatico specifico (PSA) e iperplasia prostatica benigna (IPB): Nello studio registrativo, il PSA sierico medio è aumentato di 0,2 ng/mL al giorno 90, di 0,1 ng/mL al giorno 180 e di 0,2 ng/mL al giorno 360 (scheda tecnica di Natesto). Un PSA elevato (definito come un aumento rispetto al basale superiore a 1,4 µg/L o un singolo valore di PSA superiore a 4,0 µg/L) si è verificato nel 5,1% (4 su 78) degli uomini nel braccio da 33 mg/die durante lo studio principale di 90 giorni (scheda tecnica di Natesto).
Esiti cardiovascolari e pressione arteriosa: La revisione di luglio 2025 della scheda tecnica FDA di Natesto incorpora i risultati dello studio sugli esiti cardiovascolari TRAVERSE (condotto con gel transdermico di testosterone in uomini ipogonadici con malattia cardiovascolare o rischio aumentato), in cui gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) si sono verificati nel 7,0% degli uomini trattati con testosterone rispetto al 7,3% con placebo (hazard ratio 0,96; IC 95% da 0,78 a 1,17), mentre il tromboembolismo venoso si è verificato nell’1,7% rispetto all’1,2% (trombosi venosa profonda 0,6% vs 0,5%; embolia polmonare 0,9% vs 0,5%) e la pressione arteriosa sistolica media è aumentata di 1,0 mm Hg rispetto al basale a 36 mesi contro una riduzione di 0,5 mm Hg con placebo (una differenza tra i gruppi di 1,5 mm Hg) (scheda tecnica di Natesto).

Controindicazioni

Natesto è controindicato in (scheda tecnica di Natesto):

Uomini con carcinoma della mammella o carcinoma noto o sospetto della prostata.
Donne in gravidanza, poiché il testosterone è teratogeno e può causare virilizzazione di un feto di sesso femminile.
Pazienti con ipersensibilità nota al testosterone o a uno qualsiasi degli eccipienti del gel.

Confronto tra Natesto e altre formulazioni di testosterone

Rispetto alle iniezioni intramuscolari, ai gel transdermici e alle capsule orali, Natesto rinuncia alla comodità posologica (3 applicazioni intranasali al giorno) a favore di un profilo ormonale pulsatile a breve durata d’azione, con tassi inferiori di eritrocitosi secondaria, minore conversione in DHT ed estradiolo, nessun rischio di trasferimento pelle a pelle e una soppressione nettamente inferiore delle gonadotropine ipofisarie.

Caratteristica	Natesto (gel nasale)	Gel transdermici (Testogel / AndroGel)	Esteri intramuscolari (Testosterone cipionato / enantato)	Capsule orali (Testosterone undecanoato)
Frequenza di dosaggio	3 volte al giorno (11 mg per dose; 33 mg/die)	1 volta al giorno sulla cute (tipicamente da 40,5 a 100 mg/die)	Ogni 1–4 settimane per via intramuscolare (spesso suddiviso settimanalmente)	2 volte al giorno con il cibo
Profilo sierico	Impulsi ultradiani (picchi a ~40 min; emivita da 10 a 100 min)	Stato stazionario continuo sulle 24 ore	Picco elevato post-iniezione seguito da calo su più giorni	Picchi 2 volte al giorno a ~4–5 ore; richiede grassi alimentari
Avvertenza riquadrata per trasferimento secondario	Nessuna (applicato all’interno delle narici)	Sì (avvertenza riquadrata FDA per trasferimento cutaneo a donne e bambini)	Nessuna	Nessuna
Rapporto DHT/testosterone	Circa 0,09 (intervallo fisiologico normale)	Circa da 0,23 a 0,33 (elevato a causa della 5α-reduttasi cutanea)	Vicino al livello fisiologico	DHT e DHT undecanoato elevati tramite la parete intestinale
Conservazione di gonadotropine e spermatozoi	LH, FSH e conta spermatica mantenuti in ~88%–94% degli uomini nello studio a 6 mesi	Fortemente soppressi nella maggior parte degli uomini	Fortemente soppressi; alto tasso di oligospermia o azoospermia	Soppressi con dosaggio continuo 2 volte al giorno
Eritrocitosi / impatto sull’ematocrito	Basso (0% pari o superiore al 54% nel confronto trasversale; 1,3% sopra il 55% in fase 3)	Moderato	Il più elevato tra le vie di somministrazione	Da basso a moderato

In uno studio comparativo trasversale presso l’Università di Miami che ha messo a confronto 30 uomini ipogonadici trattati con Natesto (11 mg 3 volte al giorno, 33 mg/die) con 30 uomini appaiati trattati con testosterone cipionato intramuscolare (da 100 a 200 mg a settimana) per almeno 3 mesi, la policitemia (definita come ematocrito pari o superiore al 54%) si è verificata nel 10% (3 su 30) degli uomini in terapia con testosterone cipionato e un ematocrito pari o superiore al 50% si è verificato nel 33,3% (10 su 30), rispetto allo 0% (0 su 30) per entrambe le soglie nel gruppo Natesto (Best et al., Can Urol Assoc J 2021). Nella regressione lineare multivariabile corretta per età, BMI, storia di fumo e durata del trattamento, il testosterone cipionato intramuscolare è risultato associato a un ematocrito superiore del 3,24% (IC 95% da 0,74% a 5,73%, P = 0,012) rispetto al testosterone intranasale (Best et al., Can Urol Assoc J 2021). Una successiva meta-analisi a rete bayesiana di 29 studi clinici randomizzati controllati ha confermato che le formulazioni di testosterone intranasali e orali determinano aumenti dell’ematocrito inferiori rispetto alle iniezioni intramuscolari (Nackeeran et al., J Urol 2022).

Stato di Tabella III e divieti nello sport

Negli Stati Uniti, Natesto è classificato come sostanza controllata di Tabella III (Schedule III) ai sensi del Controlled Substances Act (21 CFR 1308.13), la stessa tabella applicata a tutti i prodotti a base di testosterone soggetti a prescrizione. Le prescrizioni sono soggette ai limiti federali e statali di rinnovo della Tabella III e alle norme di monitoraggio delle prescrizioni, e la scheda tecnica della FDA avverte che l’abuso di testosterone a dosi superiori all’intervallo approvato può causare gravi reazioni avverse cardiovascolari e psichiatriche, nonché sintomi da astinenza (depressione, affaticamento, irritabilità, insonnia e ipogonadismo ipogonadotropo) in caso di brusca interruzione (scheda tecnica di Natesto).

Nello sport agonistico, il testosterone esogeno attraverso qualsiasi via di somministrazione è proibito in ogni momento (sia in competizione sia fuori competizione) nella Categoria S1.1 (Steroidi anabolizzanti androgeni) della Lista delle sostanze proibite WADA 2026. Poiché Natesto rilascia impulsi a breve durata d’azione di testosterone non esterificato, i laboratori antidoping rilevano il testosterone nasale esogeno attraverso il profilo steroideo urinario (come le variazioni del rapporto testosterone/epitestosterone) e la spettrometria di massa isotopica accoppiata a gascromatografia e combustione (GC-C-IRMS).

Punti chiave

Primo gel nasale di testosterone approvato dalla FDA. Approvato il 28 maggio 2014 (NDA 205488), Natesto eroga 5,5 mg di testosterone non esterificato per azionamento della pompa nella narice, con un regime approvato negli USA di 11 mg (1 erogazione per narice) 3 volte al giorno per un totale di 33 mg/die.
Farmacocinetica ultradiana a breve durata d’azione. Il testosterone sierico raggiunge il picco in circa 40 minuti e viene eliminato con un’emivita da 10 a 100 minuti, producendo una concentrazione media sulle 24 ore di 421 ± 116 ng/dL al giorno 90 e ripristinando un testosterone medio normale nel 90% degli uomini trattati con la dose 3 volte al giorno.
Nessuna avvertenza riquadrata per il trasferimento secondario. Poiché il gel viene applicato all’interno del naso anziché sulla cute esterna, Natesto non riporta l’avvertenza riquadrata della FDA per il trasferimento cutaneo accidentale a donne o bambini richiesta sui gel transdermici di testosterone.
Preserva le gonadotropine e gli spermatozoi nella maggior parte degli uomini. In uno studio di fase 4 di 6 mesi su uomini in età riproduttiva, il 93,9% ha mantenuto una conta totale di spermatozoi mobili superiore a 5 milioni a 6 mesi, e in uno studio di passaggio su 27 uomini in TRT a lunga durata d’azione, il 100% ha ripreso la spermatogenesi entro 3 mesi dal passaggio a Natesto.
Minori aumenti di ematocrito e DHT rispetto a iniezioni o gel cutanei. I dati di studi trasversali e di meta-analisi a rete mostrano tassi di eritrocitosi sostanzialmente inferiori rispetto al testosterone cipionato intramuscolare e un rapporto fisiologico DHT/testosterone pari a 0,09.
L’irritazione nasale e il dosaggio 3 volte al giorno sono i principali compromessi. Rinofaringite, naso che cola, epistassi, fastidio nasale, croste e alterazione dell’olfatto si verificano in circa il 4%–9% degli utilizzatori, la rinite allergica grave riduce l’assorbimento dal 21% al 24% e il prodotto non è raccomandato negli uomini con patologie nasali o sinusali croniche.

Fonti

Acerus Pharmaceuticals Corporation. Natesto (testosterone) nasal gel, CIII, full prescribing information (revised July 2025). DailyMed; Drugs@FDA, NDA 205488.
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 6013, Testosterone. PubChem.
Rogol AD, Tkachenko N, Bryson N. Natesto, a novel testosterone nasal gel, normalizes androgen levels in hypogonadal men. Andrology. 2016;4(1):46–54. PubMed.
Mattern C, Hoffmann C, Morley JE, et al. Testosterone supplementation for hypogonadal men by the nasal route. Aging Male. 2008;11(4):171–178. PubMed.
Banks WA, Morley JE, Niehoff ML, Mattern C. Delivery of testosterone to the brain by intranasal administration: comparison to intravenous testosterone. J Drug Target. 2009;17(2):91–97. PubMed.
Gronski MA, Grober ED, Gottesman IS, Bryson N. Efficacy of nasal testosterone gel (Natesto) stratified by baseline endogenous testosterone levels. J Endocr Soc. 2019;3(9):1652–1662. PubMed.
Rogol AD, Tkachenko N, Badorrek P, Hohlfeld JM, Bryson N. Phase 1 pharmacokinetics and phase 3 efficacy of testosterone nasal gel in subjects with seasonal allergies. Can Urol Assoc J. 2018;12(7):E343–E351. PubMed.
Lee JC, Brock GB, Barkin J, et al. Symptom-based titration of intranasal testosterone gel for hypogonadism: results from the Canadian MY-T study. Can Urol Assoc J. 2019;13(10):E337–E343. PubMed.
Ramasamy R, Masterson TA, Best JC, et al. Effect of Natesto on reproductive hormones, semen parameters and hypogonadal symptoms: a single center, open label, single arm trial. J Urol. 2020;204(3):557–563. PubMed.
Kavoussi PK, Machen GL, Wenzel JL, et al. Medical treatments for hypogonadism that preserve fertility: transitioning from clomiphene citrate to intranasal testosterone gel (Natesto). Urology. 2021;148:141–144. PubMed.
Kavoussi PK. Men Converting from Clomiphene Citrate to Natesto with a Desire to Maintain Spermatogenesis Should Be Followed Closely. Urology. 2021;157:128–130. PubMed.
Kavoussi PK, Hills A, Hunn C, et al. Concomitant recovery of gonadotropins and spermatogenesis while maintaining therapeutic serum testosterone levels after transitioning from long-acting testosterone replacement therapy to Natesto. Andrologia. 2022;54(8):e14453. PubMed.
Best JC, Gonzalez D, Masterson TA, et al. A cross-sectional comparison of secondary polycythemia in testosterone-deficient men treated with nasal testosterone gel vs. intramuscular testosterone cypionate. Can Urol Assoc J. 2021;15(2):E118–E122. PubMed.
Nackeeran S, Kohn T, Gonzalez D, et al. The effect of route of testosterone on changes in hematocrit: a systematic review and Bayesian network meta-analysis of randomized trials. J Urol. 2022;207(1):44–51. PubMed.
US Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.

Natesto (testosterone nasale)