O óleo de peixe é a principal fonte dos dois ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa, o ácido eicosapentaenoico (EPA) e o ácido docosa-hexaenoico (DHA). Ele é vendido em duas formas muito diferentes: como suplemento alimentar isento de prescrição e como medicamentos de prescrição aprovados pela FDA (agência reguladora dos EUA), como Vascepa (icosapente etílico, um EPA purificado) e Lovaza (uma mistura concentrada de EPA e DHA).
O fato mais importante é que as evidências são diferentes para cada forma. Os produtos de prescrição são aprovados para reduzir triglicerídeos muito altos, e o icosapente etílico na dose de 4 g/dia também é aprovado para diminuir eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco tratados com estatina. Grandes estudos com cápsulas comuns de óleo de peixe de 1 g/dia na população geral e em pessoas com diabetes não encontraram redução de eventos cardiovasculares maiores. Doses altas também trazem um sinal consistente de fibrilação atrial.
Esta página resume o que relatam as bulas da FDA, os grandes estudos de desfechos e as metanálises. Ela tem fins exclusivamente educativos e não constitui orientação médica.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe | Ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 de cadeia longa (EPA, DHA) |
| Produtos de prescrição | Vascepa (icosapente etílico, apenas EPA; aprovado em 2012); Lovaza (ésteres etílicos de ácidos ômega-3, EPA + DHA; aprovado em 2004) |
| Suplementos | Cápsulas e líquidos de óleo de peixe; não aprovados pela FDA antes da comercialização |
| Via | Oral |
| Dose de prescrição em bula | 4 g/dia com alimentos (Vascepa e Lovaza) |
| Doses nos grandes estudos | 840 mg/dia de EPA + DHA (VITAL, ASCEND); 4 g/dia (REDUCE-IT, STRENGTH) |
| Meia-vida | EPA ≈89 h no plasma (bula do Vascepa) |
| Principal efeito sobre os lipídios | Reduz os triglicerídeos; o Lovaza, que contém DHA, pode aumentar o colesterol LDL |
| Principal sinal de segurança | Fibrilação atrial, maior com doses acima de 1 g/dia; sangramento |
| Status na WADA | Não consta na Lista Proibida de 2026 |
O que é
O EPA (20 carbonos, 5 ligações duplas) e o DHA (22 carbonos, 6 ligações duplas) são ácidos graxos “ômega-3” porque sua primeira ligação dupla fica a três carbonos do final da cadeia. O corpo os incorpora às membranas celulares e aos lipídios do sangue. Na corrente sanguínea, quase todo o EPA é transportado dentro de fosfolipídios, triglicerídeos e ésteres de colesterol, e menos de 1% circula como ácido graxo livre (bula do Vascepa).
Os produtos no mercado diferem no que contêm e em como são regulados:
| Produto | O que contém | Situação regulatória (EUA) |
|---|---|---|
| Vascepa (icosapente etílico) | Apenas éster etílico de EPA; cápsulas de 0,5 g e 1 g | Medicamento de prescrição, aprovado pela FDA em 2012 |
| Lovaza (ésteres etílicos de ácidos ômega-3) | Pelo menos 900 mg de ésteres etílicos de ômega-3 por cápsula de 1 g: ≈465 mg de EPA e ≈375 mg de DHA | Medicamento de prescrição, aprovado pela FDA em 2004 |
| Ácidos carboxílicos ômega-3 (testados no STRENGTH) | EPA e DHA como ácidos graxos livres | Estudados na dose de 4 g/dia no STRENGTH |
| Suplementos de óleo de peixe | Teor variável de EPA e DHA | Suplemento alimentar; sem aprovação prévia da FDA |
De acordo com a Dietary Supplement Health and Education Act (lei americana sobre suplementos alimentares), a FDA “não tem autoridade para aprovar suplementos alimentares antes de serem comercializados”, e não há limite legal para a quantidade de um ingrediente por porção (perguntas e respostas da FDA sobre suplementos alimentares). Por isso, o teor, a pureza e a dose do produto são definidos pelo fabricante.
Como age no corpo
As duas bulas dos produtos de prescrição descrevem o mecanismo de redução dos triglicerídeos como não totalmente compreendido. Os mecanismos propostos incluem menor produção de triglicerídeos no fígado (por meio da inibição da enzima DGAT e da redução da síntese de gordura), maior queima de ácidos graxos (β-oxidação) e remoção mais rápida dos triglicerídeos pela lipase lipoproteica (bula do Vascepa; bula do Lovaza). A bula do Vascepa acrescenta que o EPA inibe a agregação plaquetária em algumas condições de laboratório, o que é um dos motivos pelos quais o sangramento é monitorado.
A bula do Vascepa relata a seguinte cinética do EPA:
| Parâmetro | Valor |
|---|---|
| Absorção | O éster é removido durante a absorção; o EPA chega ao sangue principalmente pelo sistema linfático |
| Tempo até o pico | ≈5 h após uma dose oral |
| Volume de distribuição | ≈88 L |
| Metabolismo | Principalmente β-oxidação no fígado, como a gordura da dieta; o citocromo P450 é uma via secundária |
| Depuração plasmática | 684 mL/h |
| Meia-vida de eliminação | ≈89 h |
| Excreção renal | Nenhuma |
A meia-vida longa significa que os níveis no sangue e nos tecidos se acumulam ao longo de semanas de uso diário, e não após uma única dose. A bula do Lovaza relata um aumento dose-dependente do EPA nos fosfolipídios séricos, enquanto o aumento do DHA foi menor e não dose-dependente.
Uso médico aprovado (produtos de prescrição)
Vascepa (icosapente etílico)
A bula aprova o icosapente etílico para dois usos em adultos (bula do Vascepa):
- como complemento à terapia com estatina na dose máxima tolerada, para reduzir o risco de infarto, AVC (acidente vascular cerebral), revascularização coronária e hospitalização por angina instável em pessoas com triglicerídeos de 150 mg/dL ou mais e com doença cardiovascular estabelecida ou diabetes associado a 2 ou mais outros fatores de risco;
- como complemento à dieta para reduzir os triglicerídeos na hipertrigliceridemia grave (500 mg/dL ou mais).
A dose em bula é de 4 g/dia, tomada como 2 g duas vezes ao dia com alimentos, com as cápsulas engolidas inteiras. A bula observa que o efeito do medicamento sobre o risco de pancreatite na hipertrigliceridemia grave não foi determinado.
Lovaza (ésteres etílicos de ácidos ômega-3)
O Lovaza é aprovado apenas como complemento à dieta para reduzir os triglicerídeos em adultos com hipertrigliceridemia grave (500 mg/dL ou mais), na dose de 4 g/dia em uma única dose ou em duas doses de 2 g (bula do Lovaza). Sua bula afirma que seus efeitos sobre a morte e a doença cardiovasculares, e sobre a pancreatite, não foram determinados.
Redução de triglicerídeos nos estudos da bula
| Estudo (bula) | População | Triglicerídeos | Colesterol LDL |
|---|---|---|---|
| Vascepa 4 g/dia vs. placebo, 12 semanas (n = 151) | TG basal 500–2.000 mg/dL | −33% ajustado pelo placebo (IC de 95%: −47 a −22) | −2% ajustado pelo placebo (não significativo) |
| Lovaza 4 g/dia vs. placebo, 6 e 16 semanas (n = 84) | TG basal 500–2.000 mg/dL | −45% vs. +7% com placebo | +45% vs. −5% com placebo |
O aumento do LDL com o Lovaza é o motivo pelo qual sua bula recomenda monitorar o colesterol LDL. O produto só com EPA não mostrou esse aumento em seu estudo de hipertrigliceridemia grave.
O que a pesquisa mostra
Os quatro grandes estudos de desfechos
Estes quatro estudos randomizados e duplo-cegos definiram a forma como os produtos de ômega-3 são vistos hoje:
| Estudo | População (n) | Produto e dose diária | Comparador | Acompanhamento | Resultado do desfecho primário |
|---|---|---|---|---|---|
| VITAL | Adultos americanos ≥50 (homens) ou ≥55 (mulheres), sem doença cardiovascular (25.871) | Óleo de peixe, cápsula de 1 g: 460 mg de EPA + 380 mg de DHA | Placebo | 5,3 anos (mediana) | Eventos CV maiores, HR 0,92 (IC de 95%: 0,80–1,06) |
| ASCEND | Diabetes sem doença cardiovascular (15.480) | Cápsula de 1 g: 460 mg de EPA + 380 mg de DHA | Azeite de oliva | 7,4 anos (média) | Eventos vasculares graves 8,9% vs. 9,2%; razão de taxas 0,97 (IC de 95%: 0,87–1,08) |
| REDUCE-IT | Tratados com estatina, doença CV estabelecida ou diabetes com fatores de risco, TG 135–499 mg/dL (8.179) | Icosapente etílico (EPA) 4 g | Óleo mineral | 4,9 anos (mediana) | 17,2% vs. 22,0%; HR 0,75 (IC de 95%: 0,68–0,83) |
| STRENGTH | Tratados com estatina, alto risco CV, TG alto e HDL baixo (13.078) | Ácidos carboxílicos ômega-3 (EPA + DHA) 4 g | Óleo de milho | ≈3,5 anos (mediana); interrompido precocemente por baixa probabilidade de benefício | 12,0% vs. 12,2%; HR 0,99 (IC de 95%: 0,90–1,09) |
Fontes: Manson et al., NEJM 2019; ASCEND, NEJM 2018; Bhatt et al., NEJM 2019; Nicholls et al., JAMA 2020. Composição das cápsulas do VITAL e do ASCEND segundo o relatório do estudo e Gencer et al., Circulation 2021.
Óleo de peixe em dose de suplemento: VITAL e ASCEND
O VITAL testou uma cápsula de óleo de peixe de 1 g/dia (840 mg de EPA + DHA) em 25.871 adultos americanos mais velhos e saudáveis, junto com uma comparação separada de vitamina D (veja Vitamina D3). O estudo não encontrou redução no seu desfecho cardiovascular primário nem no câncer invasivo (HR 1,03; IC de 95%: 0,93–1,13) (Manson et al., NEJM 2019). A mortalidade por todas as causas não se alterou (HR 1,02).
Entre os desfechos secundários, o total de infartos foi menor (HR 0,72; IC de 95%: 0,59–0,90), mas o AVC (HR 1,04) e a morte cardiovascular (HR 0,96) não. Os investigadores não corrigiram as análises secundárias nem as de subgrupos para múltiplas comparações e recomendaram cautela na sua interpretação. Não foi observado excesso de sangramento.
O ASCEND deu a mesma dose de 1 g/dia ou azeite de oliva a 15.480 pessoas com diabetes, mas sem doença cardiovascular conhecida, por uma média de 7,4 anos (ASCEND, NEJM 2018). Os eventos vasculares graves (8,9% vs. 9,2%) e a morte por qualquer causa (9,7% vs. 10,2%) não diferiram significativamente.
Ômega-3 de prescrição em dose alta: REDUCE-IT e STRENGTH
O REDUCE-IT randomizou 8.179 pacientes tratados com estatina e com triglicerídeos elevados (71% com doença cardiovascular estabelecida) para icosapente etílico 4 g/dia ou placebo (Bhatt et al., NEJM 2019). Os resultados, conforme apresentados na bula do Vascepa:
| Desfecho | Icosapente etílico | Placebo | HR (IC de 95%) |
|---|---|---|---|
| Desfecho primário composto de 5 componentes | 17,2% | 22,0% | 0,75 (0,68–0,83) |
| Morte CV, infarto ou AVC | 11,2% | 14,8% | 0,74 (0,65–0,83) |
| Infarto (fatal ou não fatal) | 6,1% | 8,7% | 0,69 (0,58–0,81) |
| AVC (fatal ou não fatal) | 2,4% | 3,3% | 0,72 (0,55–0,93) |
| Morte cardiovascular | 4,3% | 5,2% | 0,80 (0,66–0,98) |
Os triglicerídeos caíram em mediana 18% após um ano com icosapente etílico, em comparação com um aumento de 2% com placebo. Essa mudança modesta nos triglicerídeos foi muito menor do que a queda nos eventos, por isso o mecanismo do benefício continua incerto.
O placebo do REDUCE-IT foi óleo mineral de grau farmacêutico, e isso tem sido debatido. Em um subestudo de biomarcadores, marcadores ligados à aterosclerose aumentaram ao longo do tempo no grupo do óleo mineral, mas mudaram pouco com icosapente etílico (Ridker et al., Circulation 2022). Aos 12 meses, por exemplo, o colesterol LDL aumentou 10,9% e a proteína C reativa ultrassensível 21,9% no grupo do óleo mineral. Os autores afirmaram que o efeito dessas mudanças sobre o resultado geral do estudo é incerto.
O STRENGTH testou 4 g/dia de um produto de EPA mais DHA (ácidos carboxílicos ômega-3) contra óleo de milho em 13.078 pacientes de alto risco tratados com estatina (Nicholls et al., JAMA 2020). O estudo foi interrompido precocemente depois que uma análise interina mostrou baixa probabilidade de benefício, com o desfecho primário em 12,0% vs. 12,2% dos pacientes. Os efeitos colaterais gastrointestinais foram mais comuns com o produto de ômega-3 (24,7% vs. 14,7%).
O motivo pelo qual o REDUCE-IT e o STRENGTH discordam continua sem explicação. Os estudos diferem no produto (EPA puro vs. EPA mais DHA) e no comparador (óleo mineral vs. óleo de milho).
Um estudo japonês anterior, o JELIS, também apoia o uso do EPA isolado. Ele randomizou 18.645 pessoas com colesterol alto para 1.800 mg/dia de EPA mais uma estatina ou para uma estatina isolada (Yokoyama et al., Lancet 2007). Os eventos coronarianos maiores foram de 2,8% vs. 3,5%, uma redução relativa de 19%. O JELIS foi aberto (sem placebo), e seus participantes já comiam muito peixe.
Evidências combinadas
Uma revisão Cochrane de 2020 reuniu 86 estudos randomizados com 162.796 participantes e duração de pelo menos 12 meses (Abdelhamid et al., Cochrane 2020):
| Desfecho (ômega-3 de cadeia longa vs. menor ingestão) | Risco relativo (IC de 95%) | Certeza |
|---|---|---|
| Morte por todas as causas | 0,97 (0,93–1,01) | Alta |
| Eventos cardiovasculares | 0,96 (0,92–1,01) | Alta |
| Morte cardiovascular | 0,92 (0,86–0,99) | Moderada |
| Eventos de doença coronariana | 0,91 (0,85–0,97) | Baixa |
| AVC | 1,02 (0,94–1,12) | Moderada |
A revisão concluiu que os ômega-3 de cadeia longa têm pouco ou nenhum efeito sobre a morte ou os eventos cardiovasculares em geral, podem reduzir ligeiramente os eventos de doença coronariana e reduzem os triglicerídeos em cerca de 15% de forma dose-dependente.
Músculo e recuperação
O interesse pelo óleo de peixe para os músculos vem principalmente de pequenos estudos em adultos mais velhos:
- Em 16 adultos mais velhos, 8 semanas de suplementação com ômega-3 não alteraram a síntese de proteína muscular em repouso, mas aumentaram a elevação da síntese durante uma infusão de aminoácidos e insulina (Smith et al., AJCN 2011).
- Em 60 adultos saudáveis de 60–85 anos, 6 meses de Lovaza 4 g/dia (1,86 g de EPA + 1,50 g de DHA) vs. óleo de milho aumentaram o volume muscular da coxa em 3,6% (IC de 95%: 0,2–7,0%), a força de preensão manual em 2,3 kg e a força de 1RM em 4,0% (Smith et al., AJCN 2015). Apenas 44 participantes concluíram o estudo.
Análises combinadas maiores são menos positivas:
| Metanálise | População | Achado |
|---|---|---|
| Cornish et al., Nutrients 2022 | Adultos mais velhos, 16 estudos | Nenhum efeito sobre a massa magra (SMD 0,09); melhora da força de membros inferiores (SMD 0,54) e dos testes de levantar da cadeira |
| Therdyothin et al., Nutr Rev 2025 | 8 estudos randomizados | Nenhum efeito sobre a síntese de proteína muscular (SMD 0,03; IC de 95%: −0,35 a 0,40) |
| Silva et al., Nutrition 2026 | Adultos saudáveis | Nenhum efeito claro sobre a massa livre de gordura (SMD 0,26; IC de 95%: −1,14 a 1,66) ou a força (SMD −0,02); certeza muito baixa |
Em resumo, não há boas evidências de que o óleo de peixe construa músculo em pessoas saudáveis, mais jovens e treinadas. Um benefício modesto para a força e a função em adultos mais velhos é possível, mas não está estabelecido.
Efeitos colaterais e riscos
Fibrilação atrial
A fibrilação atrial (FA) é um ritmo cardíaco irregular, muitas vezes rápido, que aumenta o risco de AVC. É o sinal de segurança mais claro dos produtos de ômega-3.
- REDUCE-IT: a hospitalização por FA ou flutter ocorreu em 3,1% com icosapente etílico vs. 2,1% com placebo (Bhatt et al., NEJM 2019). A bula do Vascepa lista isso como advertência, com HR 1,5 (IC de 95%: 1,14–1,98), e observa taxas mais altas em pessoas com FA prévia.
- STRENGTH: FA de início recente em 2,2% vs. 1,3% com óleo de milho (HR 1,69; IC de 95%: 1,29–2,21), conforme tabulado por Gencer et al.
- Bula do Lovaza: em 663 pessoas com FA paroxística ou persistente já existente, o Lovaza (8 g/dia por 7 dias, depois 4 g/dia) foi associado a recorrências mais frequentes de FA sintomática, especialmente nos primeiros 2–3 meses (HR combinado 1,25; IC de 95%: 1,00–1,40).
- VITAL (840 mg/dia): em uma análise específica de 25.119 participantes, a FA incidente foi de 3,7% vs. 3,4% (HR 1,09; IC de 95%: 0,96–1,24), uma diferença não significativa (Albert et al., JAMA 2021).
Uma metanálise de 2021 de 7 estudos de desfechos cardiovasculares (81.210 pacientes) juntou as peças (Gencer et al., Circulation 2021):
| Grupo de dose | Razão de risco (hazard ratio) de FA (IC de 95%) |
|---|---|
| Todos os estudos | 1,25 (1,07–1,46) |
| ≤1 g/dia | 1,12 (1,03–1,22) |
| Acima de 1 g/dia | 1,49 (1,04–2,15) |
| Por 1 g/dia adicional | 1,11 (1,06–1,15) |
Portanto, o risco de FA parece aumentar com a dose. Na maioria desses estudos, a FA não foi um desfecho adjudicado de forma centralizada.
Sangramento
No REDUCE-IT, qualquer sangramento ocorreu em 12% com icosapente etílico vs. 10% com placebo, e sangramento grave em 3% vs. 2% (bula do Vascepa). O sangramento foi mais comum em pessoas que também tomavam aspirina, clopidogrel ou varfarina. As duas bulas dos produtos de prescrição afirmam que os ômega-3 podem prolongar o tempo de sangramento e recomendam monitorar pacientes em uso de anticoagulantes ou antiplaquetários. O VITAL não encontrou excesso de sangramento com 840 mg/dia.
Outros efeitos colaterais e alterações laboratoriais
| Produto | Efeitos colaterais comuns (bula) |
|---|---|
| Vascepa (estudo de desfechos) | Dor musculoesquelética, edema periférico, constipação, gota, fibrilação atrial |
| Vascepa (estudos de triglicerídeos) | Dor articular, dor de garganta |
| Lovaza (23 estudos combinados) | Arrotos 4% vs. 1%; indigestão 3% vs. 2%; alteração do paladar 4% vs. menos de 1% |
A bula do Lovaza também relata aumentos da enzima hepática ALT e do colesterol LDL em alguns pacientes e recomenda verificações periódicas de ALT, AST e LDL. As duas bulas recomendam o monitoramento periódico das enzimas hepáticas em pessoas com insuficiência hepática.
Alergia a peixe e quem não deve usar
Os dois produtos de prescrição são contraindicados em pessoas com hipersensibilidade conhecida ao produto. Ambos são feitos de óleo de peixe, e suas bulas afirmam que não se sabe se pessoas alérgicas a peixe ou frutos do mar têm maior risco de reações. A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas, e os dados na gravidez são insuficientes para identificar um risco associado ao medicamento.
Interações
Em estudos da bula, o icosapente etílico 4 g/dia não alterou os níveis de omeprazol, rosiglitazona, varfarina ou atorvastatina, nem o efeito anticoagulante da varfarina. O Lovaza 4 g/dia não alterou os níveis de sinvastatina, atorvastatina ou rosuvastatina. A principal preocupação de interação é o risco aditivo de sangramento com anticoagulantes, e não uma alteração nos níveis dos medicamentos.
Qualidade e contaminação
Como os suplementos não são aprovados antes da venda, sua qualidade varia. Duas questões foram estudadas:
- Mercúrio: uma análise de 2003 de 5 marcas americanas de óleo de peixe encontrou mercúrio em níveis de indetectáveis a desprezíveis, semelhantes aos do sangue humano normal (Foran et al., Arch Pathol Lab Med 2003).
- Oxidação (rancidez): dos 171 suplementos de ômega-3 norte-americanos testados, 50% excederam os limites voluntários da indústria para marcadores de oxidação. Produtos aromatizados, óleos a granel e produtos infantis estavam mais oxidados do que as cápsulas simples (Jackowski et al., J Nutr Sci 2015). Seis dos sete autores declararam vínculo com uma empresa, a Pivotal Therapeutics.
Quando o óleo de peixe menhaden é adicionado a alimentos convencionais, as normas da FDA limitam seu uso para que a ingestão total de EPA mais DHA não ultrapasse 3,0 g por pessoa por dia e fixam um limite de mercúrio de 0,5 ppm no óleo (21 CFR 184.1472). Essa regra se aplica a ingredientes alimentares, não a cápsulas de suplemento.
O óleo de peixe não é citado na Lista Proibida de 2026 da WADA.
Pontos principais
- Dois produtos diferentes. O icosapente etílico de prescrição e o Lovaza são medicamentos aprovados pela FDA na dose de 4 g/dia; os suplementos de óleo de peixe não são aprovados antes da venda e variam em teor.
- Doses de suplemento não preveniram doenças cardíacas. O VITAL e o ASCEND, com mais de 41.000 participantes somados, não encontraram redução de eventos cardiovasculares maiores com 840 mg/dia de EPA mais DHA.
- O EPA em dose alta é a exceção. O REDUCE-IT mostrou redução relativa de 25% nos eventos com icosapente etílico 4 g/dia, mas o STRENGTH não encontrou benefício com 4 g/dia de EPA mais DHA, e o placebo de óleo mineral do REDUCE-IT continua em debate.
- Os triglicerídeos caem de forma confiável. O Lovaza reduziu os triglicerídeos em cerca de 45% na hipertrigliceridemia grave, mas aumentou o colesterol LDL; a revisão Cochrane estima triglicerídeos cerca de 15% mais baixos no geral.
- O risco de fibrilação atrial aumenta com a dose. Estudos combinados mostram risco cerca de 12% maior com 1 g/dia ou menos e cerca de 49% maior acima de 1 g/dia; o sangramento também aumenta com 4 g/dia.
- Poucas evidências para ganho de massa muscular. Pequenos estudos em adultos mais velhos sugerem ganhos modestos de força, mas as metanálises não encontram efeito claro sobre a massa magra ou a síntese de proteína muscular.
Fontes
- Amarin Pharma. Vascepa (icosapent ethyl) capsules, bula (prescribing information), revisada em 03/2026. DailyMed.
- Waylis Therapeutics. Lovaza (omega-3-acid ethyl esters) capsules, bula (prescribing information), revisada em 11/2024. DailyMed.
- Food and Drug Administration. Questions and answers on dietary supplements. FDA.
- Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Marine n-3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer. N Engl J Med. 2019;380(1):23–32. PubMed.
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- Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(22):2268–2280. PubMed.
- Ridker PM, Rifai N, MacFadyen J, et al. Effects of randomized treatment with icosapent ethyl and a mineral oil comparator on interleukin-1β, interleukin-6, C-reactive protein, oxidized low-density lipoprotein cholesterol, homocysteine, lipoprotein(a), and lipoprotein-associated phospholipase A2: a REDUCE-IT biomarker substudy. Circulation. 2022;146(5):372–379. PubMed.
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