O icosapente etílico (nome comercial Vascepa, fabricado pela Amarin) é um medicamento de prescrição composto por ácido eicosapentaenoico (EPA) altamente purificado, um dos ácidos graxos ômega-3 presentes no óleo de peixe. Na dose de 4 gramas por dia, ele reduz os triglicerídeos e, no estudo REDUCE-IT, diminuiu os eventos cardiovasculares maiores em 25% em adultos de alto risco tratados com estatinas. Esse resultado é debatido porque o placebo do REDUCE-IT foi óleo mineral, que parece ter elevado o colesterol LDL e marcadores inflamatórios no grupo de comparação, enquanto um estudo semelhante com um produto de EPA mais DHA usando óleo de milho não encontrou benefício.
A bula da FDA alerta para fibrilação atrial e sangramento. O icosapente etílico não é o mesmo que cápsulas de óleo de peixe vendidas sem prescrição, e nenhum de seus estudos incluiu pessoas que usam esteroides anabolizantes, cujas principais alterações lipídicas (HDL baixo, LDL alto e apolipoproteína B elevada) não são o alvo desse medicamento.
Esta página resume o que relatam a bula da FDA, os estudos de desfechos clínicos e as análises sobre a questão do placebo. Tem finalidade exclusivamente educativa e não constitui orientação médica.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe farmacológica | Ácido graxo ômega-3; éster etílico de EPA |
| Marca / fabricante | Vascepa (Amarin); Vazkepa na UE; genéricos nos EUA desde 2020 |
| Aprovação nos EUA | NDA 202057, aprovado em 26 de julho de 2012 (hipertrigliceridemia grave); redução do risco cardiovascular adicionada em 13 de dezembro de 2019 |
| Aprovação na UE | Vazkepa, autorizado em 26 de março de 2021 |
| Via e concentrações | Cápsulas gelatinosas moles orais de 0,5 g e 1 g |
| Dose em bula | 4 g/dia, tomados como 2 g duas vezes ao dia com alimentos |
| Meia-vida | EPA ≈89 h no plasma |
| Estudo principal | REDUCE-IT: 8.179 pacientes tratados com estatina; eventos primários 17,2% vs. 22,0% (HR 0,75) |
| Alertas | Fibrilação ou flutter atrial; sangramento; possível alergia em pessoas alérgicas a peixe ou frutos do mar |
| Status nos EUA | Somente com prescrição médica |
| Status na WADA | Não consta na Lista Proibida de 2026 |
O que é
O icosapente etílico é o EPA (um ácido graxo ômega-3 de 20 carbonos) ligado ao etanol na forma de éster etílico, com fórmula C₂₂H₃₄O₂ e massa molecular de 330,51. É obtido a partir do óleo de peixe e contém apenas EPA, sem ácido docosa-hexaenoico (DHA), o outro ômega-3 principal do óleo de peixe (bula do Vascepa).
Como ele difere do óleo de peixe
| Produto | Conteúdo | Dose diária em estudos de desfechos | Evidência de desfechos |
|---|---|---|---|
| Icosapente etílico (Vascepa) | Apenas EPA, grau farmacêutico de prescrição | 4 g | REDUCE-IT positivo (comparador de óleo mineral) |
| Ácidos carboxílicos ômega-3 (testados no STRENGTH) | EPA + DHA | 4 g | STRENGTH neutro (comparador de óleo de milho) |
| Óleo de peixe isento de prescrição | EPA + DHA, variável | 840 mg/dia de EPA + DHA no VITAL e no ASCEND (veja a página sobre óleo de peixe) | Nenhuma redução de eventos cardiovasculares maiores nesses estudos |
A página sobre óleo de peixe aborda o óleo de peixe em doses de suplemento e o outro ômega-3 de prescrição, o Lovaza. A dose do REDUCE-IT é de 4 g diários de éster etílico de EPA. Cápsulas comuns fornecem EPA misturado com DHA e outras gorduras; portanto, tomar uma quantidade maior delas não equivale ao que foi testado no REDUCE-IT.
Mecanismo
De acordo com a bula, estudos sugerem que o EPA reduz a produção e a secreção hepática de triglicerídeos VLDL e acelera sua depuração por meio do aumento da queima de gordura (betaoxidação), inibição da enzima DGAT, menor síntese de gordura no fígado e maior atividade da lipoproteína lipase. A bula afirma que os mecanismos por trás da redução de eventos cardiovasculares “não são totalmente compreendidos, mas provavelmente são multifatoriais”; os efeitos observados incluem mais EPA na placa carotídea, uma maior relação entre EPA e ácido araquidônico e inibição da agregação plaquetária em algumas condições laboratoriais (bula do Vascepa). A queda nos triglicerídeos no REDUCE-IT (mediana de −18% em 1 ano) foi pequena demais para explicar a redução de 25% nos eventos, razão pela qual outros efeitos do EPA, ou do comparador, foram propostos (discutidos abaixo).
Farmacocinética
Conforme a bula (bula do Vascepa):
| Parâmetro | Valor |
|---|---|
| Absorção | Desesterificado no intestino; o EPA entra na circulação principalmente pelo sistema linfático |
| Tempo até o pico | Cerca de 5 h |
| Alimentos | Todos os estudos o administraram durante ou após uma refeição; tomar com alimentos |
| Volume de distribuição | Cerca de 88 L |
| Ligação a proteínas | Mais de 99% do EPA não esterificado |
| Metabolismo | Principalmente betaoxidação no fígado, como a gordura da dieta; o citocromo P450 é uma via secundária |
| Depuração | 684 mL/h |
| Meia-vida | Cerca de 89 h |
| Excreção renal | Nenhuma |
Em estudos de interação, a dose de 4 g/dia não alterou os níveis sanguíneos de omeprazol, rosiglitazona, varfarina (nem o efeito anticoagulante da varfarina) ou atorvastatina.
Uso médico aprovado
A bula dos EUA aprova o icosapente etílico para adultos em dois contextos (bula do Vascepa):
- Redução do risco cardiovascular, como adjuvante à terapia com estatina na dose máxima tolerada, para reduzir infarto do miocárdio, AVC, revascularização coronariana e angina instável que exija hospitalização, em pessoas com triglicerídeos de 150 mg/dL ou mais e doença cardiovascular estabelecida ou diabetes mais 2 ou mais outros fatores de risco.
- Hipertrigliceridemia grave (500 mg/dL ou mais), como adjuvante à dieta. A bula informa que seu efeito sobre o risco de pancreatite não é conhecido.
Histórico de aprovação segundo o Drugs@FDA: a aprovação original para hipertrigliceridemia grave ocorreu em 26 de julho de 2012, e a indicação cardiovascular foi aprovada em 13 de dezembro de 2019 (openFDA, NDA 202057). A primeira versão genérica (Hikma) foi aprovada em 21 de maio de 2020, seguida por várias outras. Na UE, o Vazkepa recebeu autorização de comercialização válida em toda a União em 26 de março de 2021 (EMA).
Redução de triglicerídeos
Em um estudo de 12 semanas com 151 adultos com triglicerídeos de 500–2.000 mg/dL (mediana de 684 mg/dL), a dose de 4 g/dia reduziu os triglicerídeos em uma mediana de 33% a mais do que o placebo (IC 95% −47% a −22%). O LDL não mudou significativamente (diferença de −2%, IC 95% −13% a +8%) (bula do Vascepa).
O que a pesquisa mostra
REDUCE-IT
O REDUCE-IT randomizou 8.179 adultos em uso de estatinas com triglicerídeos em jejum de 135–499 mg/dL e LDL de 41–100 mg/dL; 70,7% tinham doença cardiovascular estabelecida e o restante apresentava diabetes mais outros fatores de risco. Os pacientes tomaram 2 g duas vezes ao dia ou placebo por uma mediana de 4,9 anos. O estudo foi financiado pela Amarin (Bhatt et al., NEJM 2019). Resultados conforme apresentados na bula:
| Desfecho | Icosapente etílico (n = 4.089) | Placebo (n = 4.090) | Hazard ratio (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Primário: morte CV, infarto do miocárdio, AVC, revascularização, angina instável | 17,2% | 22,0% | 0,75 (0,68–0,83) |
| Secundário principal: morte CV, infarto do miocárdio, AVC | 11,2% | 14,8% | 0,74 (0,65–0,83) |
| Infarto do miocárdio fatal ou não fatal | 6,1% | 8,7% | 0,69 (0,58–0,81) |
| Revascularização coronariana de urgência | 5,3% | 7,8% | 0,65 (0,55–0,78) |
| Morte cardiovascular | 4,3% | 5,2% | 0,80 (0,66–0,98) |
| Hospitalização por angina instável | 2,6% | 3,8% | 0,68 (0,53–0,87) |
| AVC fatal ou não fatal | 2,4% | 3,3% | 0,72 (0,55–0,93) |
Do início do estudo até o ano 1, a mediana dos triglicerídeos mudou em −18% com o icosapente etílico e +2% com o placebo. A mediana do LDL mudou em +3% com o icosapente etílico e +10% com o placebo (bula do Vascepa).
A controvérsia do placebo de óleo mineral
O placebo do REDUCE-IT foi óleo mineral de grau farmacêutico. A preocupação é que o óleo mineral não seja inerte: se ele piorou o grupo placebo, parte do “benefício” de 25% refletiria um prejuízo no grupo de comparação.
Evidências de que o grupo placebo piorou:
- Em um subestudo de biomarcadores, marcadores ligados à aterosclerose subiram ao longo do tempo no grupo de óleo mineral, mas mudaram pouco com o icosapente etílico. Aos 12 meses, os aumentos medianos no grupo de óleo mineral foram de 10,9% para LDL oxidado, 16,2% para interleucina-6, 21,9% para proteína C-reativa ultrassensível (hs-CRP) e 28,9% para interleucina-1β. O LDL subiu 10,9% com óleo mineral vs. −1,2% com icosapente etílico. Ridker e colaboradores escreveram que o impacto desses achados na interpretação do estudo é incerto (Ridker et al., Circulation 2022).
- Pesquisadores dinamarqueses aplicaram as alterações de lipídios e PCR dos braços ativo e comparador de cada estudo a 106.088 pessoas do Copenhagen General Population Study. As mudanças observadas no REDUCE-IT previram um hazard ratio ativo vs. comparador de 0,88, em comparação com o 0,75 realmente observado; para o STRENGTH, a previsão foi de 0,96 vs. o 0,99 observado. Eles concluíram que os resultados contrastantes “podem ser parcialmente explicados por uma diferença no efeito dos óleos comparadores (mineral vs. milho)” e que os 13% restantes de redução de risco no REDUCE-IT provavelmente ocorreram por outros efeitos do EPA ou do óleo mineral (Doi et al., Eur Heart J 2021).
Evidências apresentadas contra um efeito relevante do placebo:
- Uma revisão de 80 estudos que usaram placebos de óleo mineral constatou que seus efeitos colaterais foram principalmente gastrointestinais e que seus efeitos sobre lipídios, hs-CRP e pressão arterial foram inconsistentes e geralmente não significativos, sem evidência consistente de redução na absorção de estatinas. Os autores, incluindo o investigador principal do EVAPORATE, concluíram que o óleo mineral “não afeta de forma relevante as conclusões dos estudos” nas doses usadas nos ensaios (Olshansky et al., Eur Heart J Suppl 2020).
- Na análise dinamarquesa acima, o efeito previsto do óleo mineral explicou apenas parte da diferença; um benefício residual permaneceu (Doi et al., 2021).
A questão continua em aberto. A FDA aprovou a indicação cardiovascular com base no estudo conforme desenhado, e a bula descreve o comparador simplesmente como “placebo”.
STRENGTH: o estudo contrastante
O estudo STRENGTH administrou a 13.078 pacientes de alto risco tratados com estatinas 4 g/dia de ácidos carboxílicos ômega-3 (EPA mais DHA) ou óleo de milho. Ele foi interrompido precocemente por baixa probabilidade de benefício: o desfecho primário ocorreu em 12,0% vs. 12,2% (Nicholls et al., JAMA 2020). Uma análise secundária constatou que mesmo os pacientes no terço superior dos níveis plasmáticos alcançados de EPA não tiveram benefício em comparação com o óleo de milho (HR 0,98, IC 95% 0,83–1,16) (Nissen et al., JAMA Cardiol 2021). Esse achado contraria a ideia de que o STRENGTH simplesmente não teria elevado o EPA o suficiente, embora os produtos também sejam diferentes (EPA isolado vs. EPA mais DHA).
Outros estudos com EPA purificado
| Estudo | Desenho | Dose | Resultado principal |
|---|---|---|---|
| JELIS (Yokoyama et al., Lancet 2007) | Aberto, 18.645 pacientes japoneses com colesterol alto em uso de estatinas; sem placebo; 4,6 anos | EPA 1.800 mg/dia | Eventos coronarianos maiores 2,8% vs. 3,5% (redução relativa de 19%); sem diferença em morte súbita ou coronariana |
| RESPECT-EPA (Miyauchi et al., Circulation 2024) | Aberto, 2.506 pacientes japoneses com doença coronariana e baixa relação EPA/ácido araquidônico; sem placebo; mediana de 5 anos | Icosapente etílico 1.800 mg/dia | Desfecho primário 9,1% vs. 12,6% (HR 0,79, IC 95% 0,62–1,00, P = 0,055, não significativo); nova fibrilação atrial 3,1% vs. 1,6% |
| EVAPORATE (Budoff et al., Eur Heart J 2020) | Estudo de imagem duplo-cego, 80 pacientes tratados com estatinas e com placa coronariana; 18 meses; placebo de óleo mineral | 4 g/dia | Volume de placa de baixa atenuação −17% vs. +109% no placebo |
O EVAPORATE também utilizou óleo mineral, compartilhando a questão do comparador do REDUCE-IT. Uma metanálise de 2025 com 16 ensaios randomizados (127.771 pacientes) constatou que o EPA purificado reduziu a mortalidade cardiovascular (HR 0,79, IC 95% 0,67–0,94), com efeito menor para EPA mais DHA (HR 0,92) (Sheppard et al., JACC Adv 2025). Análises agrupadas que incluem o REDUCE-IT herdam a questão do seu placebo.
Relevância para o uso de esteroides anabolizantes
Nenhum estudo de icosapente etílico incluiu usuários de EAA. O padrão lipídico típico dos EAA não é aquele para o qual o icosapente etílico foi testado:
- Em atletas que se autoadministravam EAA, o HDL caiu de cerca de 42 para 17 mg/dL e a apolipoproteína B subiu, enquanto o colesterol total e os triglicerídeos não mudaram significativamente (Hartgens et al., Br J Sports Med 2004). Em uma coorte prospectiva com 100 homens, o LDL e a apolipoproteína B subiram e o HDL caiu durante um ciclo (Smit et al., Andrologia 2022).
- O icosapente etílico é aprovado para triglicerídeos elevados em pessoas que já usam estatina. No estudo de bula, ele não alterou de forma relevante o LDL e não é um medicamento que aumente o HDL.
- Para LDL e apolipoproteína B, os medicamentos com evidência de desfechos são a atorvastatina, a rosuvastatina, a ezetimiba e o evolocumabe.
- Seus dois principais alertas — fibrilação atrial e sangramento — são relevantes para pessoas que também usam aspirina em baixa dose, nattokinase ou outros agentes que afetam a coagulação.
Efeitos colaterais e riscos
Fibrilação atrial
A bula alerta que o icosapente etílico aumenta o risco de fibrilação atrial (FA) ou flutter atrial que exija hospitalização. No REDUCE-IT, isso ocorreu em 127 pacientes (3%) vs. 84 (2%) no placebo, HR 1,5 (IC 95% 1,14–1,98), e o risco foi maior em pessoas com histórico de FA (bula do Vascepa). O sinal é consistente entre os estudos de ômega-3. Uma metanálise de 7 estudos (81.210 pacientes) encontrou um risco de FA 25% maior no geral, com aumento mais acentuado nos estudos que usaram mais de 1 g/dia (HR 1,49) do que 1 g/dia ou menos (HR 1,12), e elevação de 11% no risco para cada grama extra por dia (Gencer et al., Circulation 2021). O RESPECT-EPA também encontrou mais casos novos de FA (3,1% vs. 1,6%).
Sangramento
No REDUCE-IT, 12% dos pacientes em uso de icosapente etílico tiveram algum evento de sangramento vs. 10% no placebo, e sangramentos graves ocorreram em 3% vs. 2%. O sangramento foi mais comum com aspirina, clopidogrel ou varfarina. A bula recomenda monitorar pessoas em uso de anticoagulantes ou antiagregantes plaquetários (bula do Vascepa). O artigo do NEJM relatou sangramento grave em 2,7% vs. 2,1% (P = 0,06) (Bhatt et al., 2019).
Outros efeitos colaterais
| Contexto | Reações adversas mais comuns que no placebo |
|---|---|
| Estudo de desfechos (≥3% e ≥1% acima do placebo) | Dor musculoesquelética, edema periférico (inchaço), constipação, gota, fibrilação atrial |
| Estudos de triglicerídeos (≥1% acima do placebo) | Dor articular, dor de garganta |
| Relatos pós-comercialização | Diarreia, desconforto abdominal, dor nas extremidades, aumento dos triglicerídeos |
Fonte: bula do Vascepa.
Quem deve ter cautela
- Alergia a peixe ou frutos do mar: o EPA é obtido do óleo de peixe; não se sabe se pessoas alérgicas correm maior risco.
- Hipersensibilidade conhecida ao icosapente etílico ou a seus componentes é a única contraindicação.
- Comprometimento hepático ou renal: não estudado.
- As cápsulas devem ser engolidas inteiras, sem abrir, esmagar ou mastigar.
Status legal e uso no esporte
O icosapente etílico é um medicamento de prescrição nos EUA e na UE. Ele não consta na Lista Proibida de 2026 da WADA.
Pontos principais
- EPA purificado sob prescrição. O icosapente etílico é EPA isolado na dose de 4 g/dia, e não a mistura de EPA mais DHA presente nas cápsulas de óleo de peixe.
- Um estudo de desfechos positivo, porém debatido. O REDUCE-IT mostrou 17,2% vs. 22,0% de eventos maiores (HR 0,75), mas seu placebo de óleo mineral elevou o LDL em cerca de 10% e os marcadores inflamatórios, o que pode explicar parte do efeito.
- O estudo com EPA mais DHA foi neutro. O STRENGTH, com óleo de milho como comparador, encontrou 12,0% vs. 12,2%; pacientes com os níveis mais altos de EPA ainda assim não tiveram benefício.
- Fibrilação atrial e sangramento são riscos descritos em bula. Hospitalização por FA em 3% vs. 2%; qualquer sangramento em 12% vs. 10%, maior com antiagregantes plaquetários ou anticoagulantes.
- Aprovado para um grupo restrito. Adultos em uso de estatinas na dose máxima tolerada com triglicerídeos de 150 mg/dL ou mais e alto risco cardiovascular, ou com triglicerídeos de 500 mg/dL ou mais.
- Não testado em usuários de esteroides. Os EAA principalmente reduzem o HDL e elevam o LDL e a apo B; o icosapente etílico não atua sobre nenhum dos dois, e nenhum estudo o avaliou nesse grupo.
Fontes
- Amarin Pharma. Vascepa (icosapent ethyl) capsules prescribing information (revised March 2026). DailyMed.
- US Food and Drug Administration. Drugs@FDA data for NDA 202057 (Vascepa) and icosapent ethyl generic approvals. Accessed November 2026. openFDA.
- European Medicines Agency. Vazkepa (icosapent ethyl): EPAR. 2021, updated 2026. EMA.
- Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11–22. PubMed.
- Ridker PM, Rifai N, MacFadyen J, et al. Effects of randomized treatment with icosapent ethyl and a mineral oil comparator on interleukin-1β, interleukin-6, C-reactive protein, oxidized low-density lipoprotein cholesterol, homocysteine, lipoprotein(a), and lipoprotein-associated phospholipase A2: a REDUCE-IT biomarker substudy. Circulation. 2022;146(5):372–379. PubMed.
- Doi T, Langsted A, Nordestgaard BG. A possible explanation for the contrasting results of REDUCE-IT vs. STRENGTH: cohort study mimicking trial designs. Eur Heart J. 2021;42(47):4807–4817. PubMed.
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- Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(22):2268–2280. PubMed.
- Nissen SE, Lincoff AM, Wolski K, et al. Association between achieved ω-3 fatty acid levels and major adverse cardiovascular outcomes in patients with high cardiovascular risk: a secondary analysis of the STRENGTH trial. JAMA Cardiol. 2021;6(8):910–917. PubMed.
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- Miyauchi K, Iwata H, Nishizaki Y, et al. Randomized trial for evaluation in secondary prevention efficacy of combination therapy-statin and eicosapentaenoic acid (RESPECT-EPA). Circulation. 2024;150(6):425–434. PubMed.
- Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A, et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial. Eur Heart J. 2020;41(40):3925–3932. PubMed.
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