Suplementos

Glicosamina e condroitina

A glicosamina e o sulfato de condroitina são dois componentes da cartilagem das articulações vendidos, isoladamente ou juntos, como suplementos para a osteoartrite (OA), principalmente a osteoartrite de joelho. Nos EUA, ambos são suplementos alimentares. Em alguns outros países, certas preparações são medicamentos de venda sob prescrição (NCCIH).

O fato mais importante é que as evidências são controversas. O maior estudo financiado com recursos públicos, o estudo GAIT patrocinado pelos NIH (Institutos Nacionais de Saúde dos EUA), não encontrou benefício geral em relação ao placebo. Os resultados variam conforme o produto e conforme quem financiou o estudo. As principais diretrizes também divergem. O ACR e a OARSI recomendam contra os dois suplementos na OA de joelho, e o NICE britânico desaconselha a glicosamina. O algoritmo europeu da ESCEO recomenda produtos específicos de grau farmacêutico, vendidos sob prescrição.

Esta página resume o que relatam os ensaios clínicos, as metanálises e as diretrizes. Ela tem caráter apenas educativo e não é aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe Glicosamina: aminoaçúcar. Sulfato de condroitina: glicosaminoglicano (uma longa cadeia de açúcares encontrada na cartilagem)
Formas comuns Sulfato de glicosamina (incluindo uma forma cristalina patenteada), cloridrato de glicosamina, sulfato de condroitina
Via Oral
Doses usadas nos principais estudos Glicosamina 1.500 mg/dia; sulfato de condroitina 800–1.200 mg/dia
Meia-vida Glicosamina ≈ 15 h, uma estimativa provisória de um único estudo farmacocinético (Persiani 2005); não há valor comparável para a condroitina
Principal uso estudado Dor e função na osteoartrite de joelho; possível desaceleração do estreitamento do espaço articular
Situação nos EUA Suplemento alimentar, não um medicamento aprovado pela FDA (agência reguladora dos EUA)
Posição das diretrizes ACR 2019, OARSI 2019: recomendam contra na OA de joelho. NICE 2022: não oferecer glicosamina. ESCEO 2019: recomenda o sulfato de glicosamina cristalino vendido sob prescrição e o sulfato de condroitina de grau farmacêutico

O que é

As duas substâncias existem naturalmente na cartilagem das articulações (NCCIH):

  • A glicosamina é um aminoaçúcar. O corpo a usa para produzir glicosaminoglicanos, as longas cadeias de açúcares que fazem parte da estrutura da cartilagem.
  • O sulfato de condroitina é um desses glicosaminoglicanos. Ele ajuda a cartilagem a resistir à compressão.

A ideia por trás da suplementação é que fornecer esses componentes poderia dar suporte à cartilagem ou retardar sua degradação. Se isso acontece em pessoas é exatamente o que os estudos descritos abaixo testaram.

Os produtos no mercado não são intercambiáveis, e a pesquisa os trata como diferentes:

Forma O que é Observações
Sulfato de glicosamina cristalino Uma formulação patenteada (Persiani 2005), estudada a 1.500 mg uma vez ao dia; o produto da Rottapharm/Madaus nas metanálises A marca por trás da maioria dos estudos positivos (Eriksen 2014); vendida sob prescrição em alguns países
Outros sulfatos de glicosamina Sais de sulfato de grau suplemento Qualidade variável
Cloridrato de glicosamina Um sal diferente Usado no GAIT e na combinação do MOVES
Sulfato de condroitina de grau farmacêutico Produto purificado e caracterizado, muitas vezes 800 mg/dia Usado nos estudos europeus positivos
Sulfato de condroitina de grau suplemento De origem animal, às vezes de origem animal mista Teor e pureza variam muito (veja Qualidade)

Farmacocinética

A glicosamina é absorvida o suficiente para elevar os níveis no sangue. Em 12 voluntários saudáveis que receberam sulfato de glicosamina cristalino uma vez ao dia (Persiani et al., Osteoarthritis Cartilage 2005):

Achado Resultado
Glicosamina plasmática basal (natural) 10,4–204 ng/mL
Pico com 1.500 mg uma vez ao dia Cerca de 10 µM, mais de 30 vezes o valor basal
Proporcionalidade da dose Linear de 750 a 1.500 mg; menos que proporcional com 3.000 mg
Meia-vida de eliminação Estimada provisoriamente em cerca de 15 h

Os autores concluíram que a cinética sustenta a dosagem uma vez ao dia. O estudo foi conduzido pelo fabricante, e a meia-vida foi apresentada como uma estimativa provisória. O valor de 15 horas em nosso banco de dados de compostos corresponde a esse número.

A condroitina é uma molécula muito maior, e há menos dados cinéticos. Em 20 homens saudáveis que receberam uma dose única de 4 g de um medicamento de sulfato de condroitina bovina, a condroitina plasmática subiu mais de 200%, atingiu o pico em cerca de 2 horas e permaneceu significativamente elevada de 2 a 6 horas. Mudanças no perfil de açúcares do plasma indicaram que parte da dose foi absorvida, em parte degradada (Volpi, Osteoarthritis Cartilage 2002).

Situação regulatória

  • Estados Unidos. A glicosamina (como sulfato ou cloridrato) e o sulfato de condroitina são vendidos como suplementos alimentares, separadamente ou juntos (NCCIH). Não são medicamentos aprovados pela FDA.
  • Outros países. Certas preparações são vendidas como medicamentos sob prescrição (NCCIH). Na Europa, o sulfato de glicosamina cristalino patenteado e o sulfato de condroitina de grau farmacêutico são as formas às quais a diretriz da ESCEO se refere.

O que a pesquisa mostra

GAIT: o maior estudo independente

O Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT), financiado pelos National Institutes of Health dos EUA, randomizou 1.583 pessoas com OA de joelho dolorosa para um de cinco braços por 24 semanas (Clegg et al., NEJM 2006). A glicosamina usada era o sal cloridrato (NCCIH). O desfecho primário foi uma queda de 20% ou mais na dor no joelho.

Braço (dose diária) Taxa de resposta vs. placebo Valor de p
Placebo 60,1% responderam —
Glicosamina 1.500 mg +3,9 pontos percentuais 0,30
Sulfato de condroitina 1.200 mg +5,3 pontos percentuais 0,17
Ambos combinados +6,5 pontos percentuais 0,09
Celecoxibe 200 mg (controle ativo) +10,0 pontos percentuais 0,008

Pontos-chave:

  • Nenhum braço de suplemento superou o placebo no grupo como um todo. O celecoxibe, um anti-inflamatório vendido sob prescrição, superou.
  • A resposta ao placebo foi grande: 60% dos pacientes do placebo atingiram o limiar de resposta.
  • Sinal em subgrupo. Nas 354 pessoas com dor moderada a intensa, a combinação teve taxa de resposta maior que o placebo (79,2% vs. 54,3%, p = 0,002). Os autores classificaram essa análise como exploratória.

Dois estudos auxiliares do GAIT, de 2 anos, acompanharam parte do grupo:

  • Dor (n = 662). Nenhum tratamento alcançou diferença clinicamente importante em relação ao placebo na dor ou na função pelo WOMAC. A razão de chances (odds ratio) de redução de 20% da dor vs. placebo foi de 1,16 para a glicosamina, 0,83 para a combinação e 0,69 para a condroitina, nenhuma significativa (Sawitzke et al., Ann Rheum Dis 2010).
  • Estrutura articular (n = 572). Joelhos no placebo perderam em média 0,166 mm de largura do espaço articular em 2 anos. Nenhum grupo de tratamento diferiu significativamente do placebo. Os autores observaram que o estudo tinha poder estatístico limitado porque a perda de espaço articular foi menor que a esperada (Sawitzke et al., Arthritis Rheum 2008).

Estudos de sulfato de glicosamina sobre a estrutura articular

Dois estudos de 3 anos, controlados por placebo, com sulfato de glicosamina 1.500 mg uma vez ao dia relataram estreitamento mais lento do espaço articular na radiografia:

Estudo n Alteração do espaço articular, placebo Alteração do espaço articular, sulfato de glicosamina
Reginster et al., Lancet 2001 212 −0,31 mm (IC de 95% −0,48 a −0,13) −0,06 mm (IC de 95% −0,22 a 0,09)
Pavelká et al., Arch Intern Med 2002 202 −0,19 mm (IC de 95% −0,29 a −0,09) +0,04 mm (IC de 95% −0,06 a 0,14); p = 0,001 vs. placebo

No estudo de Pavelká, menos pacientes com glicosamina tiveram estreitamento grave de mais de 0,5 mm (5% vs. 14%, p = 0,05), e os escores de sintomas também melhoraram. Nenhum desses resultados foi reproduzido no estudo estrutural independente do GAIT, que usou cloridrato de glicosamina.

Estudos de combinação após o GAIT

Estudo Desenho Resultado
LEGS (Fransen et al., Ann Rheum Dis 2015) 605 pessoas, 2 anos; sulfato de glicosamina 1.500 mg, condroitina 800 mg, ambos ou placebo A combinação reduziu levemente o estreitamento do espaço articular (diferença média de 0,10 mm, IC de 95% 0,002–0,20, p = 0,046). Nenhum braço melhorou a dor mais que o placebo
MOVES (Hochberg et al., Ann Rheum Dis 2016) 606 pessoas com dor moderada a intensa, 6 meses; condroitina 400 mg mais cloridrato de glicosamina 500 mg três vezes ao dia vs. celecoxibe 200 mg Combinação não inferior ao celecoxibe: a dor no WOMAC caiu ≈ 50% nos dois braços. Sem braço placebo
Roman-Blas et al., Arthritis Rheumatol 2017 164 pessoas com dor moderada a intensa, 6 meses; condroitina 1.200 mg mais sulfato de glicosamina 1.500 mg vs. placebo A combinação foi pior que o placebo para a dor na análise principal (redução de 19% vs. 33%); sem diferença entre os que concluíram o estudo conforme o protocolo (análise por protocolo)

O MOVES não teve braço placebo. Por isso, não consegue separar um efeito do medicamento da grande resposta ao placebo observada no GAIT e no estudo de Roman-Blas.

Estudos de condroitina

  • OA de joelho (CONCEPT). Em 604 pacientes, o sulfato de condroitina de grau farmacêutico a 800 mg/dia reduziu a dor em 6 meses em 42,6 mm numa escala de 100 mm, vs. 39,5 mm com celecoxibe e 33,3 mm com placebo (p = 0,001 para condroitina vs. placebo) (Reginster et al., Ann Rheum Dis 2017).
  • OA de mão. Em um estudo de centro único com 162 pacientes, a condroitina 800 mg/dia melhorou a dor na mão em 8,7 mm a mais que o placebo (p = 0,016) e também melhorou a função da mão (Gabay et al., Arthritis Rheum 2011). Esse estudo é a base da recomendação condicional do ACR a favor da condroitina na OA de mão.

Metanálises

Revisão Abrangência Principal achado
Cochrane, glicosamina (Towheed et al., 2005) 20 ECRs, 2.570 pacientes Benefício geral na dor (DMP −0,61, IC de 95% −0,95 a −0,28), mas não nos 8 estudos com sigilo de alocação adequado. Estudos com o produto da Rotta positivos (DMP −1,31); estudos sem o produto da Rotta, não (DMP −0,15, IC de 95% −0,35 a 0,05)
Metanálise em rede (Wandel et al., BMJ 2010) 10 grandes estudos, 3.803 pacientes Dor vs. placebo numa escala de 10 cm: glicosamina −0,4 cm, condroitina −0,3 cm, combinação −0,5 cm. Nenhum intervalo de credibilidade alcançou a diferença mínima clinicamente importante pré-especificada de 0,9 cm. Estudos independentes da indústria mostraram efeitos menores (p = 0,02)
Glicosamina por marca (Eriksen et al., Arthritis Care Res 2014) 25 estudos, 3.458 pacientes A marca explicou a maior parte da heterogeneidade. Estudos da Rottapharm/Madaus: DMP −1,07; apenas seus 3 estudos com baixo risco de viés: DMP −0,27 (pequeno). Outros produtos: DMP −0,11 (IC de 95% −0,46 a 0,24)
Dados individuais de pacientes (Runhaar et al., Ann Rheum Dis 2017) 5 estudos independentes da indústria, 1.625 pacientes Glicosamina não foi melhor que o placebo em 3 ou 24 meses, nem melhor em nenhum subgrupo (intensidade da dor, IMC, sexo, estrutura, inflamação)
Cochrane, condroitina (Singh et al., 2015) 43 ECRs; 4.962 com condroitina, 4.148 controles Dor cerca de 8 pontos melhor numa escala de 0–100 em estudos curtos (em sua maioria de baixa qualidade, alta heterogeneidade). Em 2 estudos de alta qualidade, redução de 20% da dor em 53 vs. 47 em cada 100. Benefício incerto quando a análise se limita a estudos grandes, com bom sigilo de alocação ou não financiados pela indústria

Nessas revisões, o padrão é consistente. Pequenos benefícios aparecem principalmente em estudos mais antigos, menores ou patrocinados pelo fabricante. Os efeitos diminuem ou desaparecem em estudos maiores, independentes e com baixo risco de viés.

As diretrizes divergem

Diretriz Glicosamina Condroitina
ACR/Arthritis Foundation 2019 (Kolasinski et al.) Fortemente recomendada contra na OA de joelho, quadril e mão Fortemente recomendada contra na OA de joelho e quadril, incluindo produtos combinados; recomendada condicionalmente na OA de mão
OARSI 2019 (Bannuru et al.) Fortemente recomendada contra na OA de joelho Fortemente recomendada contra na OA de joelho
NICE NG226, Reino Unido 2022 (NICE) “Não oferecer glicosamina” Não abordada
AAOS 2021 (cirurgiões ortopédicos, segundo o NCCIH) Listada entre os suplementos que podem ajudar na OA de joelho leve a moderada; evidências consideradas inconsistentes Idem
ESCEO 2019 (Bruyère et al.) Recomenda fortemente o sulfato de glicosamina cristalino vendido sob prescrição; desaconselha outras formas de glicosamina Recomenda fortemente o sulfato de condroitina de grau farmacêutico (sob prescrição), distinto de outros produtos

O ACR explicou sua mudança de uma recomendação condicional para uma recomendação forte contra a glicosamina. Citou resultados diferentes em estudos patrocinados pela indústria e em estudos com financiamento público, preocupações com viés de publicação e o fato de os dados com menor risco de viés não mostrarem benefício importante (texto completo da diretriz do ACR). A OARSI e o NICE citam falta de eficácia.

A posição da ESCEO se baseia no argumento de que os produtos não são intercambiáveis. Na visão dela, os dados positivos do sulfato de glicosamina cristalino e da condroitina de grau farmacêutico não deveriam ser diluídos por estudos com outros produtos. Uma revisão conjunta de autores dos dois grupos resumiu a divergência. A ESCEO recomenda glicosamina e condroitina de grau farmacêutico, enquanto a OARSI “recomenda fortemente contra seu uso (incluindo todas as formulações de glicosamina e condroitina)” (Arden et al., Nat Rev Rheumatol 2021). Dois autores da ESCEO, Reginster e Bruyère, também foram autores do estudo de sulfato de glicosamina publicado na Lancet em 2001.

Efeitos colaterais e riscos

Tolerabilidade geral

Nos grandes estudos, os efeitos colaterais foram leves e semelhantes aos do placebo:

  • GAIT. Os eventos adversos foram “leves, pouco frequentes e distribuídos de forma equilibrada” entre os braços (Clegg et al., NEJM 2006).
  • Cochrane, glicosamina. As reações adversas não foram mais comuns que com placebo (RR 0,97, IC de 95% 0,88–1,08) (Towheed et al., 2005).
  • Cochrane, condroitina. Eventos adversos graves foram menos comuns que no controle (OR de Peto 0,40, IC de 95% 0,19–0,82) (Singh et al., 2015).

O NCCIH observa que pouco se sabe sobre a segurança durante a gravidez ou a amamentação (NCCIH).

Interação com a varfarina

Este é o risco mais bem documentado. Autores da FDA descreveram um homem de 71 anos em uso estável de varfarina cujo INR (uma medida de quão lentamente o sangue coagula) subiu de 2,3 para 3,9 cerca de 3 semanas depois que ele aumentou a dose de glicosamina-condroitina. O INR chegou a 4,7 após uma redução da dose e caiu para 2,6 depois que o suplemento foi suspenso e a varfarina foi ajustada (Knudsen e Sokol, Pharmacotherapy 2008). A mesma revisão encontrou:

  • 20 notificações ao MedWatch da FDA de alteração da coagulação com glicosamina ou glicosamina-condroitina em usuários de varfarina, incluindo um sangramento cerebral que deixou o paciente em estado vegetativo persistente;
  • 21 notificações à OMS de INR elevado com glicosamina, 17 das quais se resolveram quando a glicosamina foi suspensa.

São relatos de caso, portanto não permitem estimar uma frequência, mas o NCCIH também lista o risco de sangramento com a varfarina.

Açúcar no sangue

Se a glicosamina afeta o açúcar no sangue tem sido debatido. Uma revisão de estudos de longo prazo, incluindo pessoas com diabetes tipo 2 e pré-diabetes, não encontrou aumento significativo da glicemia de jejum por até 3 anos. Ela observou que não existem estudos definitivos de longo prazo na pré-diabetes (Simon et al., Diabetes Metab Res Rev 2011). A diretriz do ACR observa que “alguns pacientes expostos à glicosamina podem apresentar elevações nos níveis de glicose sérica”. O NCCIH afirma que a glicosamina pode aumentar o açúcar no sangue em algumas pessoas.

Qualidade e contaminação

Os suplementos não passam pelos controles de qualidade exigidos dos medicamentos, então o rótulo pode não corresponder ao conteúdo. Um estudo analisou 25 suplementos de glicosamina e condroitina de 8 países europeus em comparação com 2 produtos farmacêuticos (Restaino et al., Carbohydr Polym 2019):

  • mais de 19 dos 25 continham menos condroitina ou glicosamina do que o declarado, em até 60,3%;
  • todos continham sulfato de queratano, uma cadeia de açúcares relacionada, mas diferente, em até 47,1%;
  • mais de 32% continham condroitina de origem animal mista ou várias espécies de diferentes pesos moleculares.

Essa variabilidade é parte do motivo pelo qual a ESCEO separa os produtos de grau farmacêutico dos suplementos. Ela também torna difícil aplicar o resultado de um único estudo a um produto comprado em loja.

Pontos principais

  • O maior estudo independente foi negativo. No GAIT (1.583 pacientes), a glicosamina, a condroitina e a combinação não foram significativamente melhores que o placebo para a dor no joelho em 24 semanas. O celecoxibe foi.
  • Os efeitos encolhem à medida que a qualidade dos estudos aumenta. As metanálises encontram benefício pequeno ou nenhum em estudos grandes, independentes da indústria e com baixo risco de viés. Efeitos maiores vêm principalmente de estudos ligados ao fabricante de uma única marca de sulfato de glicosamina.
  • O produto importa, ou parece importar. O sulfato de glicosamina cristalino e a condroitina de grau farmacêutico têm os dados mais favoráveis. Outros produtos de glicosamina consistentemente não superaram o placebo para a dor em análises agrupadas.
  • As diretrizes divergem. O ACR e a OARSI desaconselham ambos na OA de joelho, e o NICE desaconselha a glicosamina. A ESCEO recomenda as formas vendidas sob prescrição, e o ACR apoia condicionalmente a condroitina na OA de mão.
  • Baixa toxicidade, uma interação importante. Os efeitos colaterais nos estudos foram semelhantes aos do placebo, mas relatos de caso associam a glicosamina a INR elevado e sangramento em pessoas que usam varfarina.
  • Os rótulos podem ser imprecisos. Em uma análise europeia, a maioria dos suplementos continha menos princípio ativo do que o declarado, e todos estavam contaminados com sulfato de queratano.

Fontes

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