Peptídeos e hormônio do crescimento

PT-141 (bremelanotida)

A bremelanotida, desenvolvida sob o nome de código PT-141, é um peptídeo sintético que ativa os receptores de melanocortina no cérebro e na pele. É um parente estrutural próximo do Melanotan II, o “peptídeo do bronzeamento” da década de 1980, e foi desenvolvida pela Palatin Technologies primeiro para disfunção erétil e depois para desejo sexual baixo em mulheres.

Diferentemente do Melanotan II, a bremelanotida é um medicamento aprovado. A FDA (agência reguladora dos EUA) a aprovou em 21 de junho de 2019 como Vyleesi, um autoinjetor de 1,75 mg para mulheres na pré-menopausa com transtorno do desejo sexual hipoativo (HSDD) adquirido e generalizado. Ela não é aprovada para homens nem para melhorar o desempenho sexual. Nos estudos pivotais, os ganhos de desejo foram pequenos, 40% das mulheres tiveram náusea e a pressão arterial subiu brevemente após cada dose.

Esta página resume o que relatam a bula da FDA, os estudos clínicos e as revisões publicadas. Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe Peptídeo cíclico sintético (7 aminoácidos); agonista não seletivo dos receptores de melanocortina
Relação com outros peptídeos Análogo do Melanotan II; mesma estrutura em anel, exceto por um grupo terminal
Marca / aprovação Vyleesi; aprovado pela FDA em 21 de junho de 2019 (NDA 210557, nova entidade molecular); hoje comercializado pela Cosette Pharmaceuticals
Uso aprovado HSDD adquirido e generalizado, somente em mulheres na pré-menopausa
Via e concentração Injeção subcutânea, autoinjetor de dose única de 1,75 mg/0,3 mL
Dose em bula 1,75 mg conforme necessário, pelo menos 45 minutos antes da atividade sexual; no máximo 1 dose em 24 horas; mais de 8 doses por mês não é recomendado
Meia-vida (bula) ≈2,7 h (faixa de 1,9–4,0 h) após uma dose subcutânea
Principais riscos Aumento transitório da pressão arterial, náusea (40%), escurecimento focal da pele
Situação nos EUA Somente com prescrição; a bula não indica classificação como substância controlada
WADA 2026 Não citada nominalmente na Lista Proibida

O que é

Estrutura

A bula do Vyleesi descreve a bremelanotida como um heptapeptídeo cíclico sintético (uma cadeia em forma de anel com sete aminoácidos). Seu grupo amino inicial é bloqueado por um grupo acetil, e sua outra extremidade é um ácido carboxílico livre. Um de seus blocos de construção é a forma D, a imagem espelhada, da fenilalanina, uma alteração que ajuda a resistir à degradação por enzimas. O medicamento é fornecido como sal de acetato; a bula informa o peso molecular como 1.025,2 (base livre) (bula do Vyleesi).

Relação com o Melanotan II

O grupo da Universidade do Arizona que criou os melanotans descreve o PT-141 como “a new MTII analog” (um novo análogo do MTII), levado adiante pela Palatin Technologies (Hadley and Dorr, Peptides 2006). As entradas do PubChem mostram o quanto os dois são próximos: o anel e todas as cadeias laterais são idênticos, e a única diferença está na extremidade da cadeia.

Característica Melanotan II Bremelanotida (PT-141)
Grupo terminal Carboxamida Ácido carboxílico livre
Fórmula (PubChem) C₅₀H₆₉N₁₅O₉ C₅₀H₆₈N₁₄O₁₀
Peso molecular (PubChem) 1.024,2 g/mol 1.025,2 g/mol
Objetivo do desenvolvimento Bronzeamento, depois disfunção erétil Disfunção erétil, depois desejo baixo em mulheres
Status de aprovação Nunca aprovado Aprovado pela FDA (Vyleesi), 2019
Farmacocinética em humanos Sem dados publicados em humanos Caracterizada na bula da FDA

Fontes: PubChem CID 92432 e PubChem CID 9941379.

Na internet, a bremelanotida é muitas vezes chamada de “metabólito” do Melanotan II. As estruturas são compatíveis com essa ideia, já que a perda do grupo amida do MT-II deixaria a bremelanotida. No entanto, não encontramos nenhum estudo publicado em humanos mostrando que o MT-II seja de fato convertido em bremelanotida no organismo, por isso esta página a descreve como um análogo. A página sobre o Melanotan I trata do análogo linear de comprimento completo usado para pigmentação da pele.

Como funciona

A bremelanotida ativa vários receptores de melanocortina. A bula lista sua ordem de potência como MC1R, depois MC4R, MC3R, MC5R e MC2R, e afirma que a ligação ao MC1R e ao MC4R é a mais importante em doses terapêuticas (bula do Vyleesi):

  • O MC4R está presente em células nervosas de muitas áreas do cérebro. A bula afirma que o modo como a bremelanotida melhora o HSDD “is unknown” (é desconhecido).
  • O MC1R fica nos melanócitos (células de pigmento). Ativá-lo aumenta a melanina, o que explica o escurecimento da pele observado com doses frequentes.

Uma revisão feita por investigadores dos estudos e autores da empresa propõe, com base principalmente em estudos em animais, que a bremelanotida age no MC4R da área pré-óptica medial do hipotálamo e aumenta ali a liberação de dopamina (Pfaus et al., CNS Spectr 2022). Trata-se de uma hipótese, não de um mecanismo demonstrado em mulheres.

Diferentemente da sildenafila ou da tadalafila, que agem nos vasos sanguíneos dos genitais, a bremelanotida age principalmente no sistema nervoso central. Veja Viagra (sildenafila) e Cialis (tadalafila) para comparação.

Farmacocinética

Segundo a bula do Vyleesi, após uma dose subcutânea única de 1,75 mg (bula do Vyleesi):

Parâmetro Valor
Biodisponibilidade (subcutânea) Cerca de 100%
Tempo até o pico (mediana) ≈1,0 h (faixa de 0,5–1,0 h)
Nível máximo (Cmax média) 72,8 ng/mL
Exposição total (AUC média) 276 h·ng/mL
Volume de distribuição 25,0 ± 5,8 L
Ligação a proteínas 21%
Meia-vida terminal ≈2,7 h (faixa de 1,9–4,0 h)
Depuração 6,5 ± 1,0 L/h
Metabolismo Quebra das ligações peptídicas (amida)
Excreção do marcador radioativo 64,8% na urina, 22,8% nas fezes

Alguns outros pontos da bula:

  • Os níveis sanguíneos aumentam menos que proporcionalmente à dose entre 0,3 e 10 mg, e os níveis máximos atingem um platô em 7,5 mg.
  • A injeção no abdome ou na coxa resulta em exposição semelhante.
  • A exposição é 1,2, 1,5 e 2 vezes maior na insuficiência renal leve, moderada e grave, e 1,2 e 1,7 vezes maior na insuficiência hepática leve e moderada.

Uma formulação intranasal anterior, testada em homens saudáveis, teve tempo mediano até o pico de 0,5 h e meia-vida média de 1,85–2,09 h (Diamond et al., Int J Impot Res 2004).

Uso médico aprovado

Indicação

O Vyleesi é aprovado para mulheres na pré-menopausa com HSDD adquirido e generalizado: desejo sexual baixo que causa sofrimento acentuado ou dificuldade no relacionamento e que não se deve a outra condição médica ou psiquiátrica, a problemas no relacionamento nem a um medicamento. “Adquirido” significa que surgiu após um período de desejo normal; “generalizado” significa que ocorre independentemente da situação ou do parceiro (bula do Vyleesi).

A bula lista duas limitações de uso: ele não é indicado para HSDD em mulheres na pós-menopausa nem em homens, e não é indicado para melhorar o desempenho sexual.

Dosagem em bula

Item Texto da bula (resumido)
Dose 1,75 mg por via subcutânea no abdome ou na coxa, conforme necessário
Momento Pelo menos 45 minutos antes da atividade sexual prevista
Limites de frequência No máximo uma dose em 24 horas; mais de 8 doses por mês não é recomendado
Quando interromper Após 8 semanas, se a paciente não relatar melhora
Produto Autoinjetor preenchido de dose única, 1,75 mg/0,3 mL

A bula explica os limites: poucas pacientes dos estudos usaram mais de 8 doses por mês, e doses mais frequentes aumentam o risco de escurecimento da pele e prolongam o tempo de cada mês em que a pressão arterial fica elevada.

Desenvolvimento e aprovação

A Palatin patrocinou os estudos de fase 3 e licenciou os direitos para a América do Norte à AMAG Pharmaceuticals, que submeteu o pedido à FDA (Dhillon and Keam, Drugs 2019). A FDA o aprovou em 21 de junho de 2019, em revisão padrão, como nova entidade molecular (Drugs@FDA). A bula atual é de titularidade da Cosette Pharmaceuticals.

O que a pesquisa mostra

Estudos de fase 3 em mulheres (RECONNECT)

Dois estudos idênticos de 24 semanas, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo incluíram 1.267 mulheres na pré-menopausa com HSDD (idade média de 39 anos). As participantes autoaplicaram 1,75 mg ou placebo conforme necessário, e a maioria usou 2–3 vezes por mês (Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019; bula do Vyleesi).

Os dois desfechos coprimários foram o escore de desejo do Female Sexual Function Index (FSFI, uma escala de 1,2–6,0 em que valores mais altos indicam mais desejo) e uma única pergunta sobre com que frequência a mulher se sentia incomodada pelo desejo baixo (item 13 do FSDS-DAO, uma escala de 0–4 em que valores mais baixos indicam menos sofrimento). Resultados da bula:

Desfecho Estudo 1: bremelanotida Estudo 1: placebo Estudo 2: bremelanotida Estudo 2: placebo
Mulheres analisadas (escore de desejo) 313 315 282 288
Escore de desejo, média basal 2,1 2,0 2,0 2,1
Escore de desejo, variação média +0,5 +0,2 +0,6 +0,2
Item de sofrimento, variação média −0,7 −0,4 −0,7 −0,4
Eventos sexuais satisfatórios, variação média 0,0 −0,1 0,0 0,0

Os dois estudos atingiram ambos os desfechos coprimários (desejo: p = 0,0002 e p menor que 0,0001; sofrimento: p menor que 0,0001 e p = 0,0053). A melhora no escore de desejo ajustada pelo placebo foi de 0,30 e 0,42 ponto nos dois estudos (0,35 na análise combinada), e a redução do sofrimento foi de 0,37 e 0,29 ponto.

O número de eventos sexuais satisfatórios, um desfecho secundário, não diferiu do placebo em nenhum dos dois estudos (p = 0,76 e p = 0,70). Muito mais mulheres abandonaram a fase de 24 semanas com bremelanotida: 40% vs. 13% no Estudo 1 e 39% vs. 25% no Estudo 2.

Extensão de longo prazo

As mulheres que concluíram os estudos principais podiam entrar em uma extensão aberta de 52 semanas na qual todas receberam bremelanotida. Das 856 mulheres elegíveis, 684 entraram e 272 a concluíram (Simon et al., Obstet Gynecol 2019). Nas mulheres que haviam usado bremelanotida durante a fase principal, os escores de desejo subiram 1,25–1,30 ponto em relação ao valor basal original. O estudo não teve grupo controle, todas as análises foram descritivas e a maioria das participantes saiu antes do fim, então esses números provavelmente superestimam o efeito típico.

Estudo de fase 2b para definição de dose

Um estudo de 12 semanas randomizou 397 mulheres na pré-menopausa com transtornos do desejo ou da excitação sexual para placebo ou 0,75; 1,25 ou 1,75 mg conforme necessário (Clayton et al., Womens Health 2016). Resultados combinados de 1,25 e 1,75 mg contra placebo:

Desfecho Bremelanotida 1,25/1,75 mg Placebo p
Eventos sexuais satisfatórios por mês +0,7 +0,2 0,018
Escore total do FSFI +3,6 +1,9 0,0017
Escore total de sofrimento do FSDS-DAO −11,1 −6,8 0,0014

Esse estudo é a base da dose de 1,75 mg. Diferentemente da fase 3, ele encontrou um pequeno ganho em eventos sexuais satisfatórios.

Qual é o tamanho do benefício?

Revisores independentes questionaram o quanto os efeitos da fase 3 são relevantes:

  • Uma reanálise com dados do pedido apresentado à FDA encontrou resultados semelhantes aos publicados. Ela também constatou que interromper o tratamento por efeitos colaterais era muito mais provável com bremelanotida (OR 11,98; IC de 95%: 3,74–38,37; um abandono a mais para cada 6 mulheres tratadas) e concluiu que o medicamento é “generally not useful” (em geral pouco útil) (Spielmans, J Sex Res 2021). Os investigadores dos estudos publicaram uma réplica contestando a análise (Kingsberg et al., J Sex Res 2021).
  • Uma análise posterior relatou que 8 de 11 desfechos de eficácia registrados no ClinicalTrials.gov não haviam sido publicados e que os efeitos sobre eles variavam de nulos a pequenos (Spielmans and Ellefson, J Sex Res 2024).
  • Uma revisão independente de especialistas considerou o medicamento moderadamente seguro e bem tolerado, mas seu benefício clínico geral “modest” (modesto) (Cipriani et al., Expert Opin Pharmacother 2023).
  • Uma metanálise de 2026 sobre tratamentos para transtornos femininos do desejo, da excitação e do orgasmo constatou que a bremelanotida melhorou os escores total, de desejo e de excitação do FSFI e reduziu o sofrimento (Toledo et al., J Minim Invasive Gynecol 2026).

Disfunção erétil em homens (não aprovado)

O interesse por medicamentos de melanocortina para a função sexual começou quando se descobriu que o Melanotan II causava ereções em várias espécies, incluindo humanos (Shadiack et al., Curr Top Med Chem 2007). Por isso, o PT-141 foi estudado primeiro em homens. Todos os estudos a seguir foram pequenos, curtos e patrocinados pela empresa, e mediram as ereções com o RigiScan (um aparelho que registra a rigidez peniana):

Estudo Desenho e participantes Principal achado
Diamond et al., Int J Impot Res 2004 Intranasal; homens saudáveis e homens com disfunção erétil (DE) que respondiam ao Viagra Ereções significativas vs. placebo com doses acima de 7 mg, início em ≈30 min; rubor e náusea foram os mais comuns
Rosen et al., Int J Impot Res 2004 Subcutâneo 0,3–10 mg em homens saudáveis; 4 ou 6 mg vs. placebo em crossover em homens com resposta inadequada ao Viagra Ereções significativas acima de 1,0 mg em homens saudáveis e com ambas as doses em homens com DE
Diamond et al., Urology 2005 19 homens com DE; crossover de PT-141 intranasal mais sildenafila em dose baixa vs. sildenafila isolada A combinação gerou resposta erétil maior que a sildenafila isolada

O único estudo maior em homens, um estudo com 342 homens sobre bremelanotida intranasal realizado em um único centro iraniano, está agora sob uma manifestação de preocupação editorial (expression of concern) (Safarinejad and Hosseini, J Urol 2008). O estudo do mesmo autor com bremelanotida em mulheres foi retratado depois que ele não forneceu seus dados originais (Safarinejad, J Sex Med 2008). Não nos baseamos em nenhum dos dois resultados.

O programa intranasal não levou a uma aprovação. Quando a empresa passou para a injeção subcutânea em mulheres, o estudo de fase 2b acrescentou monitoramento intensivo da pressão arterial “to address US FDA concerns expressed after earlier studies of an intranasal BMT formulation” (para atender às preocupações da FDA manifestadas após estudos anteriores de uma formulação intranasal de BMT) (Clayton et al., Womens Health 2016). A bula da FDA afirma que o Vyleesi não é indicado para homens.

Apetite e peso corporal (estudos iniciais)

Como o MC4R também regula o apetite, a Palatin realizou dois pequenos estudos de fase 1 em mulheres na pré-menopausa com obesidade (Spana et al., Diabetes Obes Metab 2022). Em um deles, a bremelanotida subcutânea três vezes ao dia por 15 dias reduziu o peso corporal mais que o placebo (diferença de −1,3 kg; IC de 95%: −1,9 a −0,8) e diminuiu a ingestão em cerca de 400 kcal/dia. Esses esquemas eram muito mais frequentes que o máximo da bula e não são um uso aprovado.

Efeitos colaterais e riscos

O Vyleesi não tem advertência em destaque (boxed warning). Sua bula lista três advertências: aumento transitório da pressão arterial, hiperpigmentação focal e náusea (bula do Vyleesi).

Pressão arterial e frequência cardíaca

Cada dose eleva brevemente a pressão arterial e desacelera o coração:

  • Em estudos clínicos, a pressão sistólica subiu até 6 mmHg e a diastólica até 3 mmHg, com pico 2–4 horas após a dose. A frequência cardíaca caiu até 5 batimentos por minuto.
  • Os valores geralmente voltaram ao basal em até 12 horas.
  • Em um estudo de monitorização ambulatorial com 127 mulheres e dose única diária por 8 dias, a pressão sistólica diurna média subiu 1,9 mmHg (IC de 95%: 1,0–2,7) e a diastólica 1,7 mmHg (IC de 95%: 0,9–2,4).

Um outro estudo randomizado com monitorização de 24 horas em 397 mulheres encontrou aumentos sistólicos de 3,1–3,2 mmHg em relação ao placebo com 1,75 mg nas primeiras 4 horas após a dose, com queda da frequência cardíaca de 4,6–4,7 bpm (White et al., J Hypertens 2017).

Por esse motivo, a bula contraindica o Vyleesi em hipertensão não controlada ou doença cardiovascular conhecida e não o recomenda para pessoas com alto risco cardiovascular. Usar doses com intervalo menor que 24 horas pode somar efeito sobre a pressão arterial.

Náusea e outros efeitos comuns

Reações adversas em pelo menos 2% das mulheres nos estudos de fase 3 e mais comuns que com placebo (Tabela 1 da bula):

Reação Bremelanotida (n = 627) Placebo (n = 620)
Náusea 40,0% 1,3%
Rubor 20,3% 0,3%
Reações no local da injeção 13,2% 8,4%
Dor de cabeça 11,3% 1,9%
Vômito 4,8% 0,2%
Tosse 3,3% 1,3%
Fadiga 3,2% 0,5%
Fogacho 2,7% 0,2%
Formigamento (parestesia) 2,6% 0,0%
Tontura 2,2% 0,5%
Congestão nasal 2,1% 0,5%

Mais detalhes da bula:

  • A náusea geralmente começava em até uma hora após a dose e durava cerca de duas horas. Foi mais frequente após a primeira dose (21% das mulheres) e caiu para cerca de 3% nas doses seguintes. 13% das mulheres usaram remédio contra náusea, e 8% saíram dos estudos por causa da náusea.
  • A ondansetrona não ajudou. Tomar 8 mg de ondansetrona 30 minutos antes de uma dose não reduziu a náusea em um estudo com 228 mulheres, e a bula não recomenda essa prática.
  • A descontinuação por qualquer reação adversa foi de 18% com bremelanotida vs. 2% com placebo. Reações adversas graves ocorreram em 1,1% vs. 0,5%.

Hiperpigmentação focal

Como a bremelanotida ativa o MC1R nas células de pigmento, ela pode escurecer áreas da pele. Na fase 3, 1% das mulheres que usaram até 8 doses por mês desenvolveram escurecimento focal, inclusive no rosto, nas gengivas e nas mamas, contra nenhuma com placebo. Em outro estudo, 38% das mulheres o desenvolveram após 8 doses diárias, e mais 14% apresentaram novas alterações ao longo de mais 8 dias. Mulheres de pele mais escura foram mais afetadas, e o escurecimento não desapareceu em todas as mulheres após a interrupção (bula do Vyleesi).

O Melanotan II, que também ativa fortemente o MC1R, foi associado em relatos de caso a pintas novas e ao escurecimento de pintas; esses relatos estão resumidos na página do Melanotan II. Não encontramos relatos publicados comparáveis para a bremelanotida nas fontes revisadas aqui.

Fígado

Durante a extensão aberta, uma mulher desenvolveu hepatite aguda após 10 doses ao longo de um ano, com enzimas hepáticas acima de 40 vezes o limite superior da normalidade. Os exames se normalizaram 4 meses após a interrupção. Nenhuma outra causa foi encontrada, por isso a bula afirma que um papel da bremelanotida “could not definitively be excluded” (não pôde ser definitivamente excluído), embora observe que não houve sinal hepático geral no programa como um todo.

Interações

Segundo a bula e uma revisão de todo o programa de desenvolvimento (Clayton et al., J Womens Health 2022):

  • Esvaziamento gástrico mais lento. A bremelanotida pode retardar a absorção de medicamentos orais. A bula orienta evitá-la com medicamentos orais que precisam atingir um nível mínimo para funcionar, como antibióticos.
  • Naltrexona. Ela pode reduzir acentuadamente os níveis sanguíneos da naltrexona oral, por isso a bula desaconselha combiná-la com produtos de naltrexona usados para dependência de álcool ou opioides.
  • Indometacina. Seus níveis também foram reduzidos; a bula sugere considerar a interrupção da bremelanotida se um analgésico de ação rápida agir devagar demais.
  • Álcool. Em um estudo crossover com 24 pessoas usando uma dose intranasal de 20 mg, o álcool não alterou os níveis de bremelanotida. A dor de cabeça foi mais frequente do que com bremelanotida isolada.

Gravidez

Poucas gestações ocorreram nos estudos. Em estudos com animais, a bremelanotida administrada a cadelas prenhes em exposições cerca de 16 vezes a dose humana aumentou a perda embrionária, e camundongos expostos durante a gestação tiveram filhotes com atrasos de desenvolvimento em cerca de 125 vezes a exposição humana. Não foi identificada uma dose sem efeito em nenhuma das duas espécies. A bula recomenda contracepção eficaz e a interrupção do medicamento se houver suspeita de gravidez.

Quem não deve usar

  • Pessoas com pressão alta não controlada ou doença cardiovascular conhecida (contraindicado).
  • Pessoas com alto risco cardiovascular (não recomendado).
  • Homens, mulheres na pós-menopausa e crianças: não aprovado, e a segurança e a eficácia não estão estabelecidas em pacientes pediátricos ou geriátricos.
  • Pessoas com insuficiência renal ou hepática grave: usar com cautela, pois efeitos colaterais como náusea e vômito podem ser mais frequentes e intensos.
  • Estados Unidos. A bremelanotida é um medicamento de prescrição aprovado apenas como o autoinjetor Vyleesi (Drugs@FDA). Produtos vendidos na internet como frascos ou sprays nasais de “PT-141” não são o produto aprovado pela FDA.
  • Esporte. A Lista Proibida 2026 da Agência Mundial Antidopagem (WADA) não cita a bremelanotida nem outros agonistas de melanocortina. Sua classe S0 abrange substâncias sem aprovação atual para uso humano, uma definição que não se aplica a um medicamento aprovado pela FDA (WADA 2026 Prohibited List).
  • Mercado ilícito. Um laboratório forense italiano identificou Melanotan II e bremelanotida em oito amostras sem rótulo apreendidas pela polícia junto com esteroides anabolizantes, moduladores hormonais, estimulantes sexuais e estimulantes destinados ao mercado clandestino do fisiculturismo (Mestria et al., Drug Test Anal 2021). O conteúdo e a pureza desses produtos não podem ser conhecidos pelos rótulos.

Pontos principais

  • Um análogo do Melanotan II que virou medicamento aprovado. A bremelanotida difere do MT-II apenas em uma extremidade da cadeia peptídica, mas, ao contrário do MT-II, passou por estudos de fase 3 e foi aprovada pela FDA em 2019.
  • Aprovada para um único uso restrito. O Vyleesi é aprovado apenas para HSDD adquirido e generalizado em mulheres na pré-menopausa, com 1,75 mg conforme necessário, sendo recomendado no máximo uma dose por dia e no máximo 8 por mês.
  • Ação curta. Sua meia-vida é de cerca de 2,7 horas, com níveis máximos cerca de uma hora após a injeção.
  • Benefício modesto. Os escores de desejo melhoraram 0,30–0,42 ponto em relação ao placebo em uma escala de 1,2–6,0, os eventos sexuais satisfatórios não aumentaram e reanálises independentes consideram o efeito pequeno.
  • Efeitos colaterais são comuns. 40% tiveram náusea e 20% rubor, 18% interromperam por efeitos colaterais, e cada dose eleva brevemente a pressão arterial.
  • Não aprovada para homens. Os primeiros estudos de ereção em homens foram pequenos, e o maior estudo em homens está sob uma manifestação de preocupação.

Fontes

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