Peptídeos e hormônio do crescimento

Lonapegsomatropina (Skytrofa)

A lonapegsomatropina (nome comercial Skytrofa, nome de desenvolvimento TransCon hGH) é uma forma de hormônio do crescimento humano (GH) aplicada uma vez por semana. Ela é um pró-fármaco: somatropina comum, a mesma proteína de 22 kDa das injeções diárias de GH, ligada temporariamente a um grande carreador de polietilenoglicol. Sob a pele, essa ligação se desfaz sozinha e libera somatropina não modificada ao longo de cerca de uma semana (bula da FDA).

A FDA (agência reguladora dos EUA) a aprovou pela primeira vez em 2021 para crianças com falha de crescimento causada por deficiência de GH (GHD). Em julho de 2025, a bula foi atualizada para incluir uma segunda indicação: a reposição de GH em adultos com deficiência de GH (bula da FDA). Como todas as formas de GH, ela é proibida no esporte o tempo todo e é citada nominalmente na lista da Agência Mundial Antidopagem (WADA) (WADA 2026 Prohibited List).

Esta página resume o que relatam a bula da FDA, os estudos de fase 3 e os órgãos reguladores. Ela tem fins exclusivamente educativos e não é aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe do medicamento Hormônio do crescimento de ação prolongada; pró-fármaco da somatropina
Marca / aprovação Skytrofa (Ascendis Pharma); FDA 2021 (crianças), deficiência de GH em adultos incluída em julho de 2025; autorização na UE em janeiro de 2022 (crianças de 3–18 anos)
Via Subcutânea, uma vez por semana, com o Skytrofa Auto-Injector
Apresentações 14 cartuchos, 0,7–13,3 mg (equivalentes de somatropina)
Dose em bula Crianças: 0,24 mg/kg/semana. Adultos: início com 0,7–2,1 mg/semana, máximo de 6,3 mg/semana
Meia-vida (bula) ≈30,7 h para o pró-fármaco (crianças); ≈25 h de meia-vida aparente para a somatropina liberada
Estrutura Conjugado de 63 kDa: somatropina mais 4 × 10 kDa de metoxi-PEG por meio de um ligante TransCon
Status nos EUA Biológico de venda sob prescrição; a somatropina não é uma substância controlada (bula)
Status na WADA Proibida o tempo todo, S2.2.3 (citada nominalmente)

O que é

As injeções diárias de GH são há décadas o tratamento padrão da deficiência de GH. A Ascendis Pharma desenvolveu a lonapegsomatropina para reduzir o peso das aplicações diárias e, ainda assim, fornecer o mesmo hormônio, sem modificações. Uma revisão de 2017 feita pelos próprios desenvolvedores explica a abordagem: o GH é ligado a um carreador inerte de metoxipolietilenoglicol (mPEG) por meio de um ligante que se hidrolisa sozinho (auto-hidrólise) no pH e na temperatura normais do corpo (Sprogøe et al., Endocr Connect 2017).

Enquanto está ligado, o grande carreador impede que a molécula seja eliminada rapidamente. Quando o ligante se rompe, a somatropina liberada é idêntica ao GH dos produtos diários. O próprio carreador é eliminado pelos rins (bula da FDA).

Isso a diferencia dos produtos de GH de ação prolongada que modificam a própria molécula de GH, por exemplo aumentando-a ou acrescentando ligação à albumina (Sprogøe et al., Endocr Connect 2017). A somapacitana (Sogroya), por exemplo, é um análogo do GH com uma substituição de aminoácido e uma cadeia lateral acrescentada que se liga à albumina no sangue (bula do Sogroya). A biologia geral do hormônio do crescimento e as evidências sobre o GH diário são tratadas na página sobre o HGH.

Característica Lonapegsomatropina Somatropina diária
Hormônio ativo Somatropina não modificada, liberada de um carreador Somatropina não modificada
Peso molecular Conjugado de 63 kDa; 22 kDa depois de liberada 22 kDa
Dosagem Uma vez por semana Uma vez ao dia

Depois de liberada, a somatropina se liga aos receptores de GH nas células. Alguns efeitos são diretos, como a quebra de gordura (lipólise) e o aumento da produção de glicose pelo fígado. Outros passam pelo fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), que impulsiona o crescimento nas placas de crescimento dos ossos longos em crianças (bula da FDA).

Farmacocinética

A bula informa os seguintes valores em estado de equilíbrio na dose pediátrica da bula e na dose máxima para adultos. Os valores pediátricos são médias observadas; os de adultos são medianas estimadas por modelo (bula da FDA).

Medida Crianças, 0,24 mg/kg/semana Adultos, 6,3 mg/semana
Pico do pró-fármaco (Cmax) 1.230 ng hGH/mL 69,3 ng hGH/mL
Tempo até o pico do pró-fármaco 25 h 31 h
Pico da somatropina liberada 15,2 ng/mL 2,47 ng/mL
Tempo até o pico da somatropina liberada 12 h 13 h
Exposição à somatropina ao longo de uma semana (AUC) 500 h·ng/mL 75,4 h·ng/mL
Pico do carreador mPEG 13,1 mcg/mL em 36 h 4,60 mcg/mL em 34 h

Outros pontos da bula:

  • Liberação. A somatropina é liberada por autoclivagem do ligante, com cinética de primeira ordem.
  • Meia-vida. A meia-vida média do pró-fármaco em crianças foi de 30,7 h (±12,7). A meia-vida aparente da somatropina liberada foi de ≈25 h.
  • Sem acúmulo. Não se observou acúmulo significativo do pró-fármaco nem da somatropina com doses semanais repetidas.
  • Perfil do IGF-1. Em estado de equilíbrio, o IGF-1 atinge o pico ≈2 dias após uma dose, e o IGF-1 médio semanal ocorre ≈4,5 dias após uma dose. A bula para adultos orienta coletar as amostras de IGF-1 4–5 dias após a dose anterior.
  • Dose-resposta. Em adultos, uma mudança de dose de 1 mg/semana desloca em média 0,7 o escore de desvio-padrão (SDS, distância em relação à média para idade e sexo) do IGF-1 médio semanal.
  • Eliminação. A somatropina é degradada como proteína no fígado e nos rins; o carreador mPEG é eliminado pelos rins. Não foram feitos estudos em insuficiência renal ou hepática.

No primeiro estudo em humanos, 44 homens saudáveis receberam uma dose única de lonapegsomatropina (0,04–0,24 mg de GH/kg), somatropina diária (Omnitrope) ou placebo. Os picos de GH e a exposição ao IGF-1 foram semelhantes aos de doses equivalentes de GH diário, e ambos aumentaram proporcionalmente à dose (Gilfoyle et al., Growth Horm IGF Res 2018).

Uso médico aprovado

A bula atual dos EUA abrange duas indicações (bula da FDA):

  • crianças a partir de 1 ano que pesem pelo menos 11,5 kg e tenham falha de crescimento por secreção insuficiente do próprio GH;
  • adultos com deficiência de GH, como reposição do GH endógeno (incluída em julho de 2025).

Ela não é indicada para crianças com falha de crescimento devida à síndrome de Prader-Willi confirmada geneticamente. Antes do tratamento, a bula exige um exame de olhos (fundoscopia) para excluir inchaço do disco óptico (papiledema).

Dosagem em bula

População Dose inicial Ajuste
Crianças (sem uso prévio de GH ou trocando de tratamento) 0,24 mg/kg uma vez por semana Individualizado conforme a resposta de crescimento
Adultos de 30–60 anos, sem estrogênio oral 1,4 mg uma vez por semana Aumento mensal conforme a resposta clínica e/ou o IGF-1
Adultos com menos de 30 anos, ou de qualquer idade usando estrogênio oral 2,1 mg uma vez por semana Igual; máximo de 6,3 mg/semana
Adultos com mais de 60 anos, sem estrogênio oral 0,7 mg uma vez por semana Igual; máximo de 6,3 mg/semana

Mulheres que usam estrogênio oral recebem uma dose inicial mais alta porque o estrogênio oral atenua a resposta do IGF-1 ao GH. Na troca a partir do GH diário, a bula orienta esperar pelo menos 8 horas após a última dose diária; a partir de outro produto de GH semanal, pelo menos 7 dias (bula da FDA).

Na União Europeia, o medicamento foi autorizado em janeiro de 2022 com o nome Lonapegsomatropin Ascendis Pharma, depois renomeado Skytrofa. A página do produto na EMA informa como indicação a falha de crescimento por deficiência de GH em crianças e adolescentes de 3 a 18 anos (EMA).

O que a pesquisa mostra

Todos os dados controlados vêm de pessoas com deficiência de GH. Não há estudos publicados de lonapegsomatropina para músculo, força ou desempenho em pessoas com níveis normais de GH.

Crianças com deficiência de GH: o estudo heiGHt

O estudo pivotal heiGHt randomizou 161 crianças pré-púberes com deficiência de GH e sem tratamento prévio (2:1) para lonapegsomatropina semanal ou a mesma dose semanal de somatropina dividida em aplicações diárias, ambas a 0,24 mg/kg/semana, por 52 semanas. Ele foi aberto e conduzido em 73 centros de 15 países (Thornton et al., JCEM 2021):

Desfecho em 52 semanas Lonapegsomatropina (n = 105) Somatropina diária (n = 56) Diferença
Velocidade de crescimento anualizada 11,2 cm/ano 10,3 cm/ano 0,9 cm/ano (IC de 95% 0,2–1,5)
Variação do SDS da altura +1,10 +0,96 P = 0,01

O tratamento semanal atingiu o objetivo de não inferioridade e também foi estatisticamente superior na velocidade de crescimento. O avanço da idade óssea, os eventos adversos e a formação de anticorpos foram semelhantes entre os grupos. Vários dos autores eram funcionários da Ascendis Pharma.

Crianças: troca de tratamento e acompanhamento de longo prazo

  • fliGHt (estudo de troca). Em 146 crianças, 143 das quais vinham usando GH diário, a troca para lonapegsomatropina semanal por 26 semanas resultou em uma velocidade de crescimento de 8,7 cm/ano (IC de 95% 8,2–9,2). O perfil de eventos adversos foi semelhante ao publicado para o GH diário (Maniatis et al., Horm Res Paediatr 2022).
  • enliGHten, 2 anos. Na extensão aberta, as crianças vindas do heiGHt continuaram ganhando altura relativa: naquelas que começaram com lonapegsomatropina, o SDS da altura subiu de −2,89 para −1,37 até a semana 104. A idade óssea não avançou mais rápido do que o esperado (Maniatis et al., JCEM 2022).
  • enliGHten, resultados finais. Com até 6 anos de tratamento, o SDS médio da altura chegou a −0,39 no ano 4 (n = 298). Das 81 crianças que concluíram o tratamento no estudo, 48 (59,3%) atingiram ou superaram o SDS da altura média dos pais. O IGF-1 médio semanal médio ficou entre 0 e 2 SDS (Maniatis et al., Horm Res Paediatr 2026).

Os estudos de extensão não tinham grupo controle, então mostram a durabilidade do efeito, e não uma comparação com o GH diário.

Adultos com deficiência de GH: o estudo foresiGHt

A aprovação para adultos se baseia no foresiGHt, que randomizou 259 adultos com deficiência de GH na proporção 1:1:1 para lonapegsomatropina semanal, placebo semanal (duplo-cego) ou somatropina diária em regime aberto, por 38 semanas. O desfecho primário foi a variação do percentual de gordura do tronco medido por DXA (Biller et al., JCEM 2026; bula da FDA):

Variação em 38 semanas Lonapegsomatropina (n = 89) Placebo (n = 84) Diferença (IC de 95%)
Percentual de gordura do tronco −1,7 ponto +0,4 ponto −2,0 (−2,9 a −1,1)
Massa magra corporal total +1,6 kg −0,1 kg +1,7 kg (1,0 a 2,5)
Massa de gordura do tronco −0,5 kg +0,2 kg −0,7 kg (−1,2 a −0,2)
SDS do IGF-1 na semana 38 (basal −2,6 vs −2,7) 1,4 −2,6 —

O grupo de somatropina diária teve uma variação da gordura do tronco de −3,1 pontos e alcançou um SDS médio do IGF-1 de 0,49. A bula observa que não foi feita comparação estatística formal entre os grupos semanal e diário, portanto o estudo não mostra se um é melhor que o outro para a composição corporal (bula da FDA).

Em uma extensão aberta de 52 semanas, 220 participantes (88,7%) continuaram, todos com lonapegsomatropina. Os ganhos de composição corporal se mantiveram por até 90 semanas, e reações no local da injeção ocorreram em 5,1% (Biller et al., Endocr Pract 2026).

Esses resultados vêm da reposição de um hormônio ausente em adultos com deficiência de GH, e não do acréscimo de GH sobre níveis normais.

Estudos de fase 2 anteriores

  • Em 53 crianças com deficiência de GH, três doses semanais (0,14; 0,21 ou 0,30 mg/kg/semana) produziram velocidades de crescimento de 11,9–13,9 cm/ano em 26 semanas, sem diferença estatística em relação aos 11,6 cm/ano com Genotropin diário (Chatelain et al., JCEM 2017).
  • Em 37 adultos com deficiência de GH tratados por 4 semanas, os picos de GH e a exposição ao IGF-1 foram semelhantes aos do GH diário em doses comparáveis, e não foram detectados anticorpos anti-GH (Höybye et al., Endocr Connect 2017).

Efeitos colaterais e riscos

A lonapegsomatropina não tem advertência em destaque (boxed warning). Suas advertências são as advertências de classe comuns a todos os produtos de somatropina, mais lipoatrofia por injeções repetidas no mesmo local (bula da FDA).

Reações adversas comuns

População (estudo) Reação adversa Lonapegsomatropina Comparador
Crianças (heiGHt, vs GH diário) Infecção viral 15% 11%
Crianças Febre 15% 9%
Crianças Tosse 11% 7%
Crianças Náusea e vômito 11% 7%
Crianças Sangramento (principalmente sangramento nasal, hematomas) 7% 2%
Crianças Dor nas articulações e artrite 6% 2%
Adultos (foresiGHt, vs placebo) Edema (inchaço) 8% 1%
Adultos Hipotireoidismo central 7% 1%

Fonte: tabelas 2 e 3 da bula. Em crianças, mais pacientes passaram a ter fosfato alto (44,2% vs 30,2%) e fosfatase alcalina alta (19,2% vs 9,4%) do que com o GH diário. Em adultos, fosfatase alcalina alta ocorreu em 14% vs 6% com placebo.

Glicose no sangue

O GH reduz a sensibilidade à insulina, sobretudo em doses mais altas, e pode revelar intolerância à glicose ou diabetes tipo 2. A bula pede monitoramento da glicose em todos os pacientes (bula da FDA). Relatos de caso descrevem isso com o produto semanal:

  • um menino de 12 anos com obesidade e pré-diabetes desenvolveu glicemia de 500 mg/dL no dia seguinte à primeira dose e precisou de insulina por um curto período (Alkhatib et al., Horm Res Paediatr 2023);
  • um menino de 13 anos com obesidade e hipopituitarismo em uso de hidrocortisona, sem problemas prévios de glicose, desenvolveu cetoacidose diabética dois dias após a primeira dose; o quadro se resolveu após a suspensão do GH (Mustafa et al., JCEM Case Rep 2026).

Relatos de caso não conseguem mostrar com que frequência isso acontece, mas apontam para os primeiros dias após uma dose semanal em pacientes de alto risco.

Outras advertências da bula

  • Doença crítica aguda. Doses farmacológicas de somatropina aumentaram a mortalidade em pacientes após cirurgia cardíaca aberta ou abdominal, com politraumatismo ou com insuficiência respiratória aguda. Isso é uma contraindicação.
  • Tumores. Contraindicada em caso de câncer ativo. Sobreviventes de câncer infantil tratados com radioterapia na cabeça têm risco maior de um segundo tumor, principalmente meningiomas.
  • Hipertensão intracraniana. Aumento da pressão dentro do crânio com dor de cabeça, alterações visuais e vômitos, geralmente nas primeiras 8 semanas de uso e reversível com a suspensão.
  • Retenção de líquidos. Edema, dor nas articulações e nos músculos e síndrome do túnel do carpo; geralmente transitórios e dependentes da dose.
  • Função adrenal e tireoidiana. O GH pode reduzir o cortisol e revelar um hipoadrenalismo central, e um hipotireoidismo central pode surgir ou piorar.
  • Crianças. Epifisiólise da cabeça do fêmur (uma lesão da placa de crescimento do quadril), piora da escoliose e pancreatite. Ocorreram mortes súbitas com somatropina em crianças com síndrome de Prader-Willi que tinham obesidade grave ou problemas respiratórios.
  • Hipersensibilidade. Anafilaxia e angioedema foram relatados após a comercialização.
  • Superdosagem. Uma superdosagem aguda pode causar glicose baixa e depois alta; o excesso prolongado pode causar sinais de gigantismo.

Quem não deve usar

A bula lista estas contraindicações: doença crítica aguda, hipersensibilidade à somatropina ou aos excipientes, crianças com placas de crescimento fechadas, câncer ativo, retinopatia diabética proliferativa ativa ou não proliferativa grave, e crianças com síndrome de Prader-Willi que tenham obesidade grave ou problemas respiratórios graves (bula da FDA).

Anticorpos e o carreador de PEG

Anticorpos de ligação contra o medicamento surgiram em 6,3% de 304 crianças e 5,7% de 247 adultos nos estudos de fase 3. Nenhum era neutralizante, e eles não foram associados a efeitos colaterais nem a perda de efeito (bula da FDA).

A revisão dos desenvolvedores observa que, em animais, doses repetidas de proteínas peguiladas às vezes causaram vacuolização (pequenos compartimentos cheios de líquido) em células fagocitárias e em células dos túbulos renais, sem disfunção de órgãos associada nos estudos de toxicologia (Sprogøe et al., Endocr Connect 2017). São dados em animais; os dados de segurança de longo prazo do carreador em humanos vêm dos estudos acima. Não foram feitos estudos de carcinogenicidade da lonapegsomatropina.

Interações

Medicamento Efeito Orientação da bula
Glicocorticoides de reposição (especialmente acetato de cortisona, prednisona) O GH inibe a enzima 11βHSD-1 que os ativa, reduzindo o cortisol Podem ser necessárias doses de manutenção ou de estresse mais altas
Glicocorticoides em dose alta Podem atenuar a resposta de crescimento em crianças Ajustar com cuidado
Estrogênio oral Reduz a resposta do IGF-1 Podem ser necessárias doses mais altas de GH
Insulina e outros medicamentos para diabetes O GH reduz a sensibilidade à insulina As doses podem precisar de ajuste
Medicamentos metabolizados pelo CYP450 O GH pode aumentar a depuração deles Monitorar

Fonte: bula da FDA, seção 7.

Gravidez e amamentação

Não há dados em humanos com lonapegsomatropina na gravidez. Décadas de dados publicados com somatropina não identificaram risco relacionado ao medicamento de defeitos congênitos ou aborto espontâneo, e estudos em ratos com doses bem acima da exposição clínica não mostraram dano fetal. Não há dados sobre a passagem para o leite materno (bula da FDA).

Monitoramento

A bula lista estes controles durante o tratamento:

O quê Quando ou por quê
Exame de fundo de olho Antes de começar e depois periodicamente
Glicose no sangue Todos os pacientes; de perto em quem tem diabetes ou fatores de risco
Função tireoidiana Periodicamente, pois pode surgir hipotireoidismo central
Cortisol, necessidade de glicocorticoides Em pacientes com hipoadrenalismo ou em risco dele
IGF-1 (adultos) Coletado 4–5 dias após a dose anterior para orientar os ajustes mensais de dose
Velocidade de crescimento, quadris, coluna (crianças) Crescimento insuficiente, mancar ou dor no quadril/joelho, progressão da escoliose

Nos EUA, o Skytrofa é um biológico de venda sob prescrição. A bula afirma que ele é um pró-fármaco da somatropina e que a somatropina não é uma substância controlada (bula da FDA). Além disso, a lei federal torna crime distribuir conscientemente hormônio do crescimento humano para usos que não sejam um uso autorizado pela FDA e prescrito por um médico, com pena de até 5 anos de prisão (10 se houver um menor envolvido). A lei define o hormônio do crescimento humano como somatrem, somatropina ou um análogo de qualquer um deles (21 U.S.C. 333).

No esporte, a lista da WADA de 2026 proíbe o hormônio do crescimento, seus análogos e fragmentos o tempo todo, dentro e fora de competição, como substâncias não especificadas. A lonapegsomatropina é citada como exemplo, ao lado da somapacitana e da somatrogona (WADA 2026 Prohibited List).

Nenhum estudo a testou em pessoas saudáveis além da cinética de dose única do primeiro estudo em humanos.

Pontos principais

  • Aplicação semanal de GH comum. A lonapegsomatropina é somatropina ligada a um carreador de PEG que libera o hormônio não modificado ao longo de cerca de uma semana.
  • Duas indicações da FDA. Ela é aprovada para crianças com deficiência de GH (desde 2021) e, desde julho de 2025, para adultos com deficiência de GH.
  • Dados sólidos em pacientes com deficiência de GH. As crianças cresceram 11,2 vs 10,3 cm/ano em comparação com o GH diário; em adultos, a gordura do tronco caiu 2,0 pontos percentuais e a massa magra aumentou 1,7 kg a mais do que com placebo ao longo de 38 semanas.
  • Os mesmos riscos de outros GH. Retenção de líquidos, glicose alta, aumento da pressão intracraniana e alterações da tireoide ou das adrenais se aplicam; relatos de caso descrevem hiperglicemia grave após a primeira dose semanal em crianças de alto risco.
  • Sem evidências fora da deficiência de GH. Não há estudos em pessoas com níveis normais de GH, e ela é proibida no esporte o tempo todo.

Fontes

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  2. European Medicines Agency. Skytrofa (previously Lonapegsomatropin Ascendis Pharma), EPAR. EMA.
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