A modafinila é um medicamento de venda sob prescrição que promove a vigília, vendido nos EUA como Provigil e como genérico. A FDA (agência reguladora dos EUA) aprovou-a pela primeira vez em 1998 para melhorar a vigília em adultos com sonolência excessiva causada por narcolepsia, apneia obstrutiva do sono (AOS) ou transtorno do sono por trabalho em turnos (bula do Provigil).
Fora da medicina, ela é mais conhecida como “smart drug”, usada por estudantes, profissionais e alguns atletas para ficar alerta ou pensar mais rápido. O fato mais importante para esse uso: metanálises de estudos controlados por placebo em adultos saudáveis e descansados encontram apenas um efeito médio pequeno sobre a cognição. A modafinila também é uma substância controlada da Lista IV (Schedule IV) nos EUA e é proibida em competição pela Agência Mundial Antidopagem (WADA).
Esta página resume o que relatam a bula da FDA, estudos clínicos, metanálises e órgãos reguladores. Ela é apenas informativa e não constitui aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | Agente promotor da vigília; atua no transportador de dopamina |
| Marcas / aprovação | Provigil (Cephalon/Teva), aprovado pela FDA em 1998; genéricos |
| Via | Comprimido oral |
| Concentrações | 100 mg e 200 mg |
| Dose da bula | 200 mg uma vez ao dia (pela manhã na narcolepsia/AOS; ≈1 h antes do turno no transtorno por trabalho em turnos) |
| Meia-vida (bula) | Meia-vida efetiva ≈15 h após doses múltiplas |
| Principal advertência | Erupção cutânea grave, incluindo síndrome de Stevens-Johnson |
| Situação nos EUA | Somente com prescrição; substância controlada da Lista IV |
| Situação na WADA | Proibida em competição; estimulante não especificado S6.A |
O que é
Quimicamente, a modafinila é 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide, fórmula C₁₅H₁₅NO₂S, peso molecular 273,35 (bula do Provigil). É uma mistura racêmica: uma combinação 1:1 de duas formas espelhadas, R-modafinila e S-modafinila. A forma R é vendida isoladamente como armodafinila (Nuvigil). A adrafinila é um composto distinto e relacionado que a WADA lista nominalmente ao lado da modafinila.
A bula descreve três produtos relacionados:
| Composto | Relação | Observações da bula do Provigil |
|---|---|---|
| Modafinila | Mistura racêmica (R + S) | O medicamento tratado nesta página |
| Armodafinila | Enantiômero R da modafinila | Alergia a qualquer um dos dois é contraindicação para ambos |
| Ácido de modafinila, sulfona de modafinila | Principais metabólitos | Não parecem ser responsáveis pelo efeito promotor da vigília |
Mecanismo
A bula afirma claramente que o mecanismo pelo qual a modafinila promove a vigília “é desconhecido”. O que se sabe:
- Transportador de dopamina. In vitro, a modafinila se liga ao transportador de dopamina (DAT) e bloqueia a recaptação de dopamina. Em camundongos criados sem DAT, a modafinila perdeu seu efeito promotor da vigília.
- Não é agonista dos receptores de dopamina. Ela não age diretamente sobre os receptores de dopamina, e alguns de seus efeitos em animais diferem dos da anfetamina (por exemplo, o haloperidol não bloqueou seu efeito promotor da vigília em ratos).
- Componente adrenérgico. O bloqueador α1 prazosina pode atenuar a vigília induzida pela modafinila.
Um estudo de imagem por PET em 10 homens saudáveis confirmou a ação sobre o DAT em pessoas. A modafinila oral a 200 ou 400 mg ocupou cerca de 54% do DAT no caudado e 47% no putâmen, e aumentou a dopamina extracelular, inclusive no núcleo accumbens, uma região cerebral ligada à recompensa (Volkow et al., JAMA 2009). Os autores observaram que esse é o mesmo sinal visto com drogas que têm potencial de abuso.
Farmacocinética
Segundo a bula do Provigil (DailyMed):
| Parâmetro | Detalhe |
|---|---|
| Tempo até o pico | 2–4 h (cerca de 1 h mais tarde com alimento; absorção total inalterada) |
| Meia-vida efetiva (doses múltiplas) | ≈15 h |
| Enantiômero R vs. S | Meia-vida da R-modafinila ≈3× a da S-modafinila; a forma R corresponde a ≈90% do nível de vale |
| Estado de equilíbrio | 2–4 dias de dosagem diária |
| Volume de distribuição | ≈0,9 L/kg |
| Ligação a proteínas plasmáticas | ≈60%, principalmente à albumina |
| Eliminação | ≈90% metabolizada no fígado; menos de 10% excretada inalterada; os metabólitos saem pela urina |
| Meia-vida da sulfona de modafinila | ≈40 h (acumula-se com doses repetidas) |
A modafinila é degradada por várias vias, incluindo desamidação hidrolítica, S-oxidação, hidroxilação do anel e conjugação com glicuronídeo. A bula observa que a via mais rápida não envolve enzimas CYP, e que a CYP3A participa apenas em parte. A modafinila também induz a própria CYP3A4, o que é a base de suas interações medicamentosas mais importantes.
Populações especiais:
- Insuficiência hepática grave. Em 9 pacientes com cirrose, a depuração caiu cerca de 60% e os níveis no estado de equilíbrio dobraram. A bula reduz a dose pela metade.
- Idosos. Em 12 pacientes com idade média de 82 anos, os níveis plasmáticos foram cerca do dobro dos observados em pessoas mais jovens. A bula aconselha considerar uma dose menor.
- Insuficiência renal grave. Os níveis de modafinila não mudaram significativamente, mas a exposição ao metabólito inativo ácido de modafinila aumentou 9 vezes.
Uso médico aprovado
A bula atual dos EUA abrange adultos com sonolência excessiva associada a:
- narcolepsia;
- apneia obstrutiva do sono (AOS) — apenas para a sonolência, não para a obstrução das vias aéreas. O CPAP deve ser usado da forma mais completa possível antes e durante o tratamento;
- transtorno do sono por trabalho em turnos (SWD).
A dose da bula é 200 mg uma vez ao dia. A bula observa que 400 mg/dia foram bem tolerados, mas não trouxeram benefício adicional consistente em relação a 200 mg. A modafinila não é aprovada para crianças; um estudo de 6 semanas com 165 crianças com narcolepsia não encontrou benefício significativo em relação ao placebo.
Estudos pivotais
A eficácia foi demonstrada em estudos controlados por placebo que usaram o Maintenance of Wakefulness Test (MWT, quanto tempo uma pessoa consegue ficar acordada em um quarto silencioso e escuro) ou o Multiple Sleep Latency Test (MSLT, com que rapidez uma pessoa adormece). Variação em minutos em relação ao valor basal na visita final, segundo a bula:
| Estudo | Teste | Modafinila 200 mg | Modafinila 400 mg | Placebo |
|---|---|---|---|---|
| Narcolepsia I (9 semanas) | MWT | +2,3 min | +2,3 min | −0,7 min |
| Narcolepsia II (9 semanas) | MWT | +2,2 min | +2,0 min | −0,7 min |
| AOS (12 semanas, n = 327) | MWT | +1,6 min | +1,5 min | −1,1 min |
| SWD (12 semanas, n = 209) | MSLT | +1,7 min | não testada | +0,3 min |
Os dois estudos de narcolepsia incluíram 558 pacientes no total. Em um segundo estudo de AOS de 4 semanas (n = 157) com 400 mg/dia, a Escala de Sonolência de Epworth caiu 4,6 pontos com modafinila vs. 2,0 com placebo. Em uma escala de impressão global avaliada pelo médico, 58–74% dos pacientes com modafinila foram classificados como melhores, vs. 36–38% com placebo.
Europa: restrita apenas à narcolepsia
A UE adotou uma visão mais rigorosa. Após uma revisão motivada por sinais de segurança psiquiátricos, cutâneos e cardiovasculares, o comitê da Agência Europeia de Medicamentos (CHMP) concluiu em 2010 que os benefícios superavam os riscos apenas na narcolepsia. Considerou insuficientes as evidências em AOS, transtorno por trabalho em turnos e hipersonia idiopática, e essas indicações foram removidas; a decisão da Comissão Europeia veio em 27 de janeiro de 2011 (procedimento de arbitragem da EMA sobre a modafinila).
O que a pesquisa mostra em pessoas saudáveis
A maior parte do uso não médico é feita por pessoas saudáveis que buscam melhorar o foco ou a memória. Esse uso foi estudado em muitos estudos pequenos, em sua maioria de dose única e controlados por placebo.
Metanálises em adultos descansados
| Revisão | Estudos | População | Resultado principal |
|---|---|---|---|
| Kredlow et al., J Clin Psychopharmacol 2019 | 19 estudos controlados por placebo, dose única | Adultos sem privação de sono | g geral = 0,10 (IC de 95% 0,05–0,15); sem diferença entre domínios cognitivos nem entre 100 e 200 mg |
| Roberts et al., Eur Neuropsychopharmacol 2020 | 14 estudos com modafinila (64 tamanhos de efeito) | Adultos saudáveis sem privação de sono | DMP geral = 0,12; atualização da memória DMP = 0,28 |
| Repantis et al., Pharmacol Res 2010 | Estudos randomizados, revisão sistemática com metanálise | Adultos saudáveis descansados e com privação de sono | Melhora da atenção em pessoas descansadas; benefícios maiores em vigília, memória e função executiva com privação de sono |
Um tamanho de efeito em torno de 0,1 é pequeno: significa que a pessoa média com modafinila pontuou apenas um pouco melhor que a pessoa média com placebo, e os dois grupos se sobrepõem muito. Kredlow e colaboradores concluíram que as evidências mostram “apenas potencial limitado” fora de populações com privação de sono. Roberts e colaboradores observaram que a percepção desses medicamentos como potencializadores cognitivos eficazes “não é sustentada pelas evidências até agora”.
Estudos individuais e revisões narrativas
O frequentemente citado estudo de Cambridge deu a 60 homens jovens saudáveis uma dose única de placebo, 100 mg ou 200 mg de modafinila (Turner et al., Psychopharmacology 2003). A modafinila melhorou a amplitude de dígitos, a memória de reconhecimento de padrões visuais, o planejamento espacial e o tempo de reação ao sinal de parada (uma medida de controle de impulsos). Não teve efeito significativo sobre a memória de trabalho espacial, a atenção sustentada ou a alternância do foco atencional (set-shifting), e os participantes ficaram mais lentos em algumas tarefas. Os efeitos não foram claramente dependentes da dose.
Uma revisão sistemática de estudos de 1990 a 2014 constatou que a modafinila melhorou a função executiva de forma bastante consistente, mas apenas cerca de metade dos estudos mostrou ganhos em atenção ou em aprendizado e memória, e alguns relataram piora do pensamento divergente (criativo) (Battleday e Brem, Eur Neuropsychopharmacol 2015). Os autores argumentaram que tarefas mais complexas mostram benefícios mais consistentes do que testes básicos.
Privação de sono
O benefício mais claro em pessoas saudáveis ocorre com perda de sono, o que coincide com o uso aprovado do medicamento. Repantis e colaboradores constataram que a modafinila manteve a vigília, a memória e a função executiva melhor que o placebo em pessoas com privação de sono. Também constataram que doses repetidas não conseguiram evitar o declínio cognitivo em períodos mais longos de privação de sono, embora mantivessem as pessoas acordadas e possivelmente as deixassem excessivamente confiantes no próprio desempenho (Repantis et al., Pharmacol Res 2010).
“Pílula do Limitless.” Relatos populares costumam descrever a modafinila como um grande aumento geral da inteligência. Os dados combinados dos estudos não sustentam isso: os efeitos médios em adultos descansados são pequenos, específicos de cada tarefa e inconsistentes entre os estudos.
Efeitos colaterais e riscos
Erupção cutânea grave, incluindo síndrome de Stevens-Johnson
A modafinila não tem advertência em destaque (boxed warning), mas a erupção cutânea grave é a primeira advertência da bula (bula do Provigil):
- Em estudos clínicos com crianças (menores de 17 anos), erupção que levou à descontinuação ocorreu em cerca de 0,8% (13 de 1.585), incluindo 1 possível caso de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e 1 reação de hipersensibilidade multiorgânica. Não houve casos entre 380 crianças com placebo. O tempo mediano até a erupção foi de 13 dias.
- No programa pediátrico de TDAH, houve 3 erupções graves, incluindo 1 possível SJS, entre 933 crianças expostas.
- Relatos pós-comercialização em adultos e crianças incluem SJS, necrólise epidérmica tóxica (NET, uma reação grave com descamação da pele) e DRESS (reação a medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos). A bula informa que a taxa de notificação de SJS e NET supera a taxa basal da população geral de 1–2 casos por milhão de pessoas-ano.
- Quase todas as erupções graves começaram 1–5 semanas após o início, mas algumas surgiram após meses. Nenhum fator prevê qual erupção se tornará grave.
A bula orienta os prescritores a suspender a modafinila ao primeiro sinal de erupção, a menos que ela claramente não esteja relacionada ao medicamento. Advertências relacionadas abrangem angioedema e anafilaxia, e reações de hipersensibilidade multiorgânica (febre e erupção com envolvimento de órgãos como coração, fígado ou sangue), incluindo pelo menos uma morte pós-comercialização. O risco cutâneo em crianças foi um dos principais motivos pelos quais a EMA desaconselhou o uso pediátrico.
Efeitos psiquiátricos
Em estudos controlados em adultos, ansiedade (1%), nervosismo (1%), insônia, confusão, agitação e depressão (cada uma abaixo de 1%) levaram à descontinuação com mais frequência do que com placebo. Relatos pós-comercialização incluem mania, delírios, alucinações, ideação suicida e agressividade. Um voluntário saudável desenvolveu delírios paranoides e alucinações com doses repetidas de 600 mg (três vezes a dose da bula) combinadas com privação de sono; os sintomas desapareceram após a suspensão.
Coração e pressão arterial
A pressão arterial média não mudou em estudos curtos, mas mais pacientes com modafinila precisaram de medicação anti-hipertensiva nova ou aumentada: 2,4% vs. 0,7% com placebo no geral, e 3,4% vs. 1,1% nos estudos de AOS. A bula não recomenda a modafinila em pessoas com hipertrofia ventricular esquerda, ou com prolapso da valva mitral e sintomas prévios relacionados a estimulantes, e aconselha monitoramento adicional após infarto recente ou com angina instável.
Efeitos colaterais comuns
Reações adversas em estudos combinados controlados por placebo (modafinila n = 934, placebo n = 567):
| Reação | Modafinila | Placebo |
|---|---|---|
| Dor de cabeça | 34% | 23% |
| Náusea | 11% | 3% |
| Nervosismo | 7% | 3% |
| Ansiedade | 5% | 1% |
| Insônia | 5% | 1% |
| Anorexia (perda de apetite) | 4% | 1% |
| Dor no peito | 3% | 1% |
| Hipertensão | 3% | 1% |
Dor de cabeça e ansiedade aumentaram com a dose. No geral, 8% dos pacientes com modafinila pararam por causa de efeitos colaterais, vs. 3% com placebo.
Potencial de abuso
A modafinila é reforçadora em animais (macacos treinados com cocaína se autoadministram o medicamento). Em pessoas com experiência em drogas de abuso, 200–800 mg produziram efeitos eufóricos e psicoativos semelhantes aos do metilfenidato. A bula aconselha acompanhamento próximo de pessoas com histórico de uso indevido de estimulantes. Em um estudo de 9 semanas, não foram observados sintomas de abstinência durante 14 dias após a suspensão, embora a sonolência tenha retornado em pacientes com narcolepsia.
Gravidez
Restrição do crescimento intrauterino e aborto espontâneo foram relatados com modafinila e armodafinila, embora não se saiba se o medicamento os causou. Houve toxicidade no desenvolvimento em ratos e coelhos com exposições semelhantes às doses humanas. Não há estudos adequados em gestantes.
Interações
A modafinila induz a CYP3A4 e inibe a CYP2C19, por isso pode reduzir ou aumentar os níveis de outros medicamentos (bula do Provigil):
| Medicamento que interage | Efeito | Dados da bula |
|---|---|---|
| Contraceptivos hormonais (esteroides) | Níveis mais baixos; menor eficácia contraceptiva | Etinilestradiol AUC −18%, pico −11% (modafinila 200 e depois 400 mg/dia) |
| Triazolam (substrato da CYP3A4) | Níveis mais baixos | Pico −42%, AUC −59% |
| Ciclosporina | Níveis mais baixos | Os níveis de ciclosporina de um paciente transplantado caíram 50% após um mês de 200 mg/dia |
| Midazolam, quetiapina | Níveis mais baixos | Demonstrado com armodafinila: midazolam oral −32%, quetiapina ≈−29% |
| Substratos da CYP2C19 (omeprazol, fenitoína, diazepam, propranolol, clomipramina) | Níveis mais altos | A armodafinila aumentou a exposição ao omeprazol em 40% |
| Antidepressivos tricíclicos, ISRS em metabolizadores lentos da CYP2D6 | Níveis mais altos | A CYP2C19 torna-se sua via alternativa |
| Varfarina | Possível alteração do INR | Sem alteração após dose única de varfarina; recomenda-se monitorar o INR com mais frequência |
| Inibidores da MAO | Recomenda-se cautela | — |
A interação com contraceptivos é a mais importante na prática. A bula recomenda um método contraceptivo alternativo ou adicional durante o uso de modafinila e por um mês após a suspensão, inclusive para contraceptivos de depósito e implantáveis. Indutores potentes da CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, rifampicina) ou inibidores (cetoconazol, eritromicina) também podem alterar os níveis de modafinila.
Quem não deve usar
- Pessoas com hipersensibilidade conhecida à modafinila ou à armodafinila (a única contraindicação da bula).
- Recomenda-se cautela em pessoas com histórico de psicose, depressão ou mania, ou com doença cardíaca.
- Não é aprovada para crianças ou adolescentes.
Situação legal e antidopagem
- EUA. A modafinila consta da Lista IV (Schedule IV) do Controlled Substances Act, entre os estimulantes (21 CFR 1308.14). É legal somente com prescrição.
- UE. Autorizada apenas para narcolepsia desde a decisão da Comissão de 2011 (EMA).
- Esporte. A Lista Proibida 2026 da WADA inclui a modafinila em S6.A, estimulantes não especificados, proibidos em competição (Lista Proibida 2026 da WADA). A mesma seção também lista a adrafinila e os análogos fluorados flmodafinila e fladrafinila.
Pontos principais
- Um medicamento aprovado para a vigília, não uma “pílula inteligente” geral. A bula da FDA abrange sonolência excessiva por narcolepsia, AOS e transtorno por trabalho em turnos, com 200 mg uma vez ao dia; a Europa agora a limita à narcolepsia.
- Efeitos pequenos em pessoas saudáveis. Duas metanálises encontraram efeitos médios de cerca de 0,10–0,12 desvio-padrão em adultos descansados. Os benefícios são mais claros com privação de sono, situação em que os usuários também podem superestimar o próprio desempenho.
- Age sobre a dopamina. A modafinila bloqueia o transportador de dopamina no cérebro humano, o que fundamenta sua classificação na Lista IV e seu potencial de abuso.
- A erupção é o principal sinal de segurança. Síndrome de Stevens-Johnson, NET, DRESS e reações multiorgânicas foram relatadas; a bula manda suspender ao primeiro sinal de erupção.
- Enfraquece a contracepção hormonal. A modafinila induz a CYP3A4, reduzindo os níveis de etinilestradiol; recomenda-se contracepção de reserva durante o uso e por um mês depois.
- Proibida em competição. A WADA a lista como estimulante não especificado S6.A em 2026.
Fontes
- Cephalon, LLC (Teva). Provigil (modafinil) tablets, for oral use, C-IV: prescribing information. Versão do DailyMed de março de 2025. DailyMed.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.14, Schedule IV, paragraph (f) Stimulants. eCFR.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, International Standard. Em vigor desde 1º de janeiro de 2026. WADA.
- European Medicines Agency. Modafinil – referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC (parecer do CHMP de 2010; decisão da Comissão Europeia de 27 de janeiro de 2011). EMA.
- Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Effects of modafinil on dopamine and dopamine transporters in the male human brain: clinical implications. JAMA. 2009;301(11):1148–1154. PubMed.
- Kredlow MA, Keshishian A, Oppenheimer S, Otto MW. The efficacy of modafinil as a cognitive enhancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychopharmacol. 2019;39(5):455–461. PubMed.
- Roberts CA, Jones A, Sumnall H, Gage SH, Montgomery C. How effective are pharmaceuticals for cognitive enhancement in healthy adults? A series of meta-analyses of cognitive performance during acute administration of modafinil, methylphenidate and D-amphetamine. Eur Neuropsychopharmacol. 2020;38:40–62. PubMed.
- Repantis D, Schlattmann P, Laisney O, Heuser I. Modafinil and methylphenidate for neuroenhancement in healthy individuals: a systematic review. Pharmacol Res. 2010;62(3):187–206. PubMed.
- Battleday RM, Brem AK. Modafinil for cognitive neuroenhancement in healthy non-sleep-deprived subjects: a systematic review. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(11):1865–1881. PubMed.
- Turner DC, Robbins TW, Clark L, et al. Cognitive enhancing effects of modafinil in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2003;165(3):260–269. PubMed.