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Androstenediona (4-AD)

Atualizado em · 23 fontes · Política editorial

A androstenediona, muitas vezes abreviada como “andro” ou 4-AD, é um hormônio esteroide que o corpo produz nas glândulas adrenais e nas gônadas (testículos e ovários). Ela está a um único passo enzimático tanto da testosterona quanto da estrona, e é por isso que, no final dos anos 1990, foi vendida como uma forma “natural” de aumentar a testosterona. Ganhou grande atenção do público quando se soube que o jogador de beisebol Mark McGwire a usou durante sua temporada recorde de home runs em 1998 (Brown et al., J Health Commun 2003).

Os estudos controlados que vieram depois não confirmaram o marketing. Em homens, a androstenediona aumentou de forma consistente os estrogênios e reduziu o colesterol HDL (o colesterol “bom”), mas seu efeito sobre a testosterona foi pequeno, inconsistente e passageiro, e ela não acrescentou músculo nem força ao treino resistido. Desde 20 de janeiro de 2005, ela é uma substância controlada da Lista III (Schedule III) nos EUA e é proibida no esporte em qualquer momento.

Esta página resume o que relatam os estudos clínicos, a FDA (agência reguladora dos EUA) e a DEA (agência antidrogas dos EUA). Ela tem fins exclusivamente educativos e não constitui aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe Esteroide C19 endógeno; precursor direto da testosterona e da estrona (um “pró-hormônio”)
Nome químico Androst-4-ene-3,17-dione; C₁₉H₂₆O₂; 286,4 g/mol
Via estudada Oral
Doses usadas nos estudos 50–300 mg/dia, de um único dia até 12 semanas
Meia-vida Nenhuma meia-vida da androstenediona oral foi relatada nos estudos revisados aqui; a testosterona no sangue havia voltado ao valor basal 24 h após uma dose
Principal efeito hormonal em homens Aumento consistente de estradiol e estrona; testosterona total inalterada na maioria dos estudos
Músculo e força Nenhum benefício adicional em relação ao placebo em estudos randomizados
Status nos EUA Esteroide anabolizante da Lista III (21 CFR 1308.13) desde 20 de janeiro de 2005; antes vendida como suplemento alimentar
Status na WADA Proibida em qualquer momento (S1.1, esteroides anabolizantes androgênicos)

O que é

A androstenediona é androst-4-ene-3,17-dione, com a fórmula C₁₉H₂₆O₂ e massa molecular de 286,4 g/mol (PubChem). É um hormônio normal em ambos os sexos. A FDA a descreve como um andrógeno fraco e um pró-hormônio que é um intermediário na biossíntese de testosterona, estrona e estradiol a partir da DHEA (memorando do CFSAN da FDA, 2022).

Sua posição na via metabólica explica a maior parte do que os estudos encontraram:

Conversão Produto Por que isso importa
Conversão em testosterona Testosterona O efeito que os usuários queriam
Aromatização (pela enzima aromatase) Estrona e depois estradiol O efeito observado de forma mais consistente em homens
Formação a partir da DHEA A própria androstenediona A DHEA fica um passo antes (veja DHEA)

A androstenediona também age diretamente no receptor de andrógeno, mas de forma fraca. Em cultura de células, ela se comportou como agonista/antagonista parcial: ligou-se ao receptor completo com afinidades de 30–70 nM e bloqueou parcialmente a expressão gênica estimulada pela DHT, em até 30% (Chen et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2004). Não se sabe se isso tem importância nas doses que as pessoas usam.

O nome “4-AD” não é padronizado. Alguns vendedores também o usaram para o 4-androstenediol, um composto diferente. A androstenediona também é distinta da 1-androstenediona (1-AD), que tem a ligação dupla em outra posição (androst-1-eno em vez de androst-4-eno).

Como age no corpo

Quando a androstenediona é engolida, grande parte dela é convertida antes de chegar à circulação geral. Em um estudo randomizado com 37 homens que receberam 0, 100 ou 300 mg/dia por 7 dias, os metabólitos urinários da testosterona aumentaram muitas vezes, e o glicuronídeo de testosterona sérico (uma forma inativa e solúvel em água produzida para a excreção) subiu muito mais do que a própria testosterona sérica (Leder et al., JCEM 2001). Os autores concluíram que a androstenediona oral é em grande parte transformada em glicuronídeo de testosterona e outros metabólitos androgênicos antes de ser liberada na corrente sanguínea.

Medida Controle 100 mg/dia 300 mg/dia
Variação da AUC do glicuronídeo de testosterona sérico (dia 1, 16 homens) −18% +579% +1.267%
Excreção urinária de androsterona, média dos dias 1 e 7 (µg/h) 215 3.836 8.142
Excreção urinária de etiocolanolona, média dos dias 1 e 7 (µg/h) 175 4.306 10.070

A resposta também parece diminuir com o uso contínuo. Em um estudo cruzado com 8 homens de 40–48 anos que tomavam 200 mg/dia, o aumento da androstenediona sérica após uma dose (área sob a curva) foi de 108,3 nmol/L no dia 0, mas de 43,4 nmol/L no dia 28, contra 2,1 nmol/L com placebo (unidades conforme relatadas) (Beckham & Earnest, Br J Sports Med 2003). A testosterona não mudou em nenhum dos dois momentos.

Os efeitos são passageiros. No estudo de 7 dias com homens jovens, a testosterona medida 24 horas após a última dose não havia mudado em relação ao valor basal, mesmo no grupo que mostrou aumento ao longo do dia (Leder et al., JAMA 2000). Nenhuma meia-vida de eliminação formal da androstenediona oral foi relatada nos estudos citados aqui, por isso não informamos uma.

Situação regulatória

A androstenediona foi vendida nos EUA como suplemento alimentar até o Anabolic Steroid Control Act of 2004 (Public Law 108-358). O presidente sancionou a lei em 22 de outubro de 2004, e ela entrou em vigor em 20 de janeiro de 2005. A lei listou 59 substâncias específicas, incluindo a 4-androstenediona, como esteroides anabolizantes, o que as tornou substâncias controladas da Lista III (regra final da DEA, Federal Register 2005). Antes da aprovação da lei, a FDA havia pedido a proibição da venda de androstenediona (Brown et al., Med Sci Sports Exerc 2006).

Hoje, a 4-androstenediona (androst-4-en-3,17-dione) consta nominalmente da lista federal de esteroides anabolizantes da Lista III (21 CFR 1308.13).

Em 2022, o centro de segurança de alimentos da FDA avaliou se a androstenediona poderia ser usada em alimentos. Concluiu que os dados disponíveis não sustentam sua segurança para o público em geral e que adicioná-la a alimentos constitui uso de um aditivo alimentar não seguro, o que torna o alimento adulterado segundo o Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (memorando do CFSAN da FDA, 2022).

No esporte, a Lista Proibida de 2026 da Agência Mundial Antidopagem (WADA) inclui a androstenediona (androst-4-ene-3,17-dione) na seção S1.1, esteroides anabolizantes androgênicos. Ela é proibida dentro e fora de competição, como substância não especificada (non-Specified), quando administrada de forma exógena.

O que a pesquisa mostra

Testosterona e estrogênio em homens

Nos estudos abaixo, homens saudáveis com níveis normais de testosterona receberam androstenediona.

Estudo Desenho, n Dose e duração Testosterona total Estrogênios
King et al., JAMA 1999 ECR, 20 homens de 19–29 anos em treinamento 300 mg/dia, 8 semanas Sem alteração (livre ou total) Estradiol 220 → 310 pmol/L na semana 2; estrona aumentada
Leder et al., JAMA 2000 ECR aberto, 42 homens de 20–40 anos 0, 100 ou 300 mg/dia, 7 dias AUC −2%, −4%, +34% (significativo apenas com 300 mg) AUC do estradiol +4%, +42%, +128%
Brown et al., JCEM 2000 ECR duplo-cego, 55 homens de 30–56 anos 100 mg três vezes ao dia, 28 dias Sem alteração; testosterona livre +45%, DHT +83% Estradiol +68%
Broeder et al., Arch Intern Med 2000 ECR duplo-cego, 50 homens de 35–65 anos (inclui um braço com androstenediol) 200 mg/dia, 12 semanas +16% após 1 mês, de volta ao valor basal na semana 12 Estrona e estradiol aumentados
Rasmussen et al., JCEM 2000 Estudo controlado, 6 homens tratados 100 mg/dia, 5 dias Sem alteração Estradiol aumentado

O padrão é consistente: os estrogênios subiram em todos os estudos listados, enquanto a testosterona total não mudou ou subiu apenas brevemente (com 300 mg/dia por 7 dias, e 16% após 1 mês com 200 mg/dia antes de voltar ao valor basal). As respostas individuais variaram muito (Leder et al., JAMA 2000). No Andro Project, de 12 semanas, o hormônio luteinizante (LH, o sinal da hipófise que estimula a produção de testosterona nos testículos) caiu 18–33%. Os autores atribuíram o retorno da testosterona ao valor basal a mais aromatização somada à supressão da produção do próprio corpo (Broeder et al., 2000).

Uma metanálise de 2022 com oito estudos randomizados constatou que a androstenediona aumentou o estradiol e reduziu o colesterol HDL, sem efeito significativo sobre a testosterona, o peso corporal ou o IMC (Pang et al., Hormones 2022).

Músculo, força e composição corporal

Nenhum estudo randomizado constatou que a androstenediona melhorasse os resultados do treino além do placebo:

  • Homens jovens, 8 semanas. A força de extensão do joelho, o tamanho das fibras musculares do tipo 2, a massa magra e a perda de gordura melhoraram de forma semelhante com 300 mg/dia de androstenediona e com placebo (King et al., 1999).
  • Homens de 35–65 anos, 12 semanas. Nem a androstenediona nem o androstenediol a 200 mg/dia melhoraram a força ou a composição corporal em comparação com o placebo (Broeder et al., 2000).
  • Homens treinados de cerca de 48 anos, 12 semanas. Em 40 homens, 100 mg/dia de androstenediona ou DHEA produziram pequenos ganhos de massa magra (0,5 kg com androstenediona) e de força que não diferiram do placebo (Wallace et al., Med Sci Sports Exerc 1999).
  • Renovação das proteínas musculares. Cinco dias com 100 mg/dia não alteraram a síntese, a degradação nem o balanço líquido de proteínas musculares na perna, medidos por infusão de isótopos estáveis e biópsias (Rasmussen et al., 2000).

Uma revisão de 2006 da literatura sobre pró-hormônios concluiu que a androstenediona e suplementos relacionados não produzem efeitos anabólicos nem ergogênicos em homens e podem aumentar os riscos à saúde (Brown et al., 2006).

Mulheres

As mulheres mostraram aumentos relativos de testosterona muito maiores do que os homens.

  • Mulheres na pós-menopausa. Em um estudo randomizado com 30 mulheres, uma dose única de 50 mg ou 100 mg aumentou a AUC da testosterona em 185% e 457%, respectivamente. O pico de testosterona ultrapassou o limite superior da normalidade em 4 de 10 mulheres com 50 mg e em 6 de 10 com 100 mg. A estrona subiu, mas o estradiol não (Leder et al., JCEM 2002).
  • Mulheres jovens usando contracepção hormonal. Em um estudo cruzado duplo-cego com 10 mulheres que receberam uma dose purificada de 100 mg, a AUC da testosterona aumentou cerca de 16 vezes, e o pico de testosterona chegou a 14–54 nmol/L, bem acima da faixa de referência feminina. Em média, 12,5% (faixa de 7,8–21,6%) da dose foi convertida em testosterona (Bassindale et al., JCEM 2004).

Foram estudos curtos, de dose única. Nenhum estudo mediu os efeitos a longo prazo do uso regular em mulheres.

Efeitos colaterais e riscos

Colesterol

A redução do colesterol HDL foi o achado adverso mais repetido:

Estudo Variação do HDL
King et al., 1999 (300 mg/dia) 42 → 37 mg/dL após 2 semanas, permanecendo baixo até a semana 8
Brown et al., 2000 (300 mg/dia) −10% em 28 dias
Broeder et al., 2000 (200 mg/dia) HDL afetado negativamente; razão lipídica (LDL/HDL)/(apoA/apoB) +10,5%, enquanto o HDL subiu 5,1% com placebo

Um estudo de 12 semanas com 100 mg/dia não encontrou alterações lipídicas significativas (Wallace et al., 1999). Ainda assim, a metanálise de 2022 encontrou uma queda combinada significativa do HDL (Pang et al., 2022).

Efeitos estrogênicos e supressão da testosterona natural

Como a androstenediona aumenta o estradiol em homens, ela traz os riscos do excesso de estrogênio. A revisão da FDA de 2022 cita efeitos feminizantes, como ginecomastia (crescimento do tecido mamário) em homens e, em adolescentes, possível fechamento precoce das placas de crescimento (memorando do CFSAN da FDA, 2022).

Ela não é “não supressora”. O LH caiu 18–33% ao longo de 12 semanas no Andro Project (Broeder et al., 2000). Um relato de caso publicado descreveu um fisiculturista de 29 anos com impotência e oligospermia grave (contagem de espermatozoides muito baixa) durante o uso de androstenediona. Os sintomas e os resultados do sêmen voltaram ao normal 6 meses após ele interromper o uso (Ritter et al., Fertil Steril 2005).

Mulheres e crianças

Em mulheres, doses únicas elevaram a testosterona acima da faixa feminina normal em muitas participantes (Leder et al., 2002; Bassindale et al., 2004). A revisão da FDA observa que a exposição excessiva a andrógenos durante a gravidez pode virilizar um feto feminino em desenvolvimento e que níveis suprafisiológicos de hormônios sexuais em crianças podem causar puberdade precoce (memorando do CFSAN da FDA, 2022).

Achados de câncer em animais

O National Toxicology Program administrou androstenediona por sonda gástrica (gavagem) a ratos e camundongos por 2 anos, em doses de até 50 mg/kg (NTP TR-560, 2010). São resultados em animais e não foram demonstrados em pessoas:

  • Camundongos: evidência clara de atividade carcinogênica (clear evidence), com base em tumores hepáticos (adenoma e carcinoma hepatocelular) em ambos os sexos e hepatoblastoma em machos.
  • Ratos: evidência duvidosa (equivocal evidence), com base em tumores pulmonares em machos e leucemia de células mononucleares em fêmeas.
  • Toxicidade genética: não mutagênica em testes bacterianos.

Em 2022, a FDA citou esses resultados, junto com relatos de possível toxicidade reprodutiva, para o desenvolvimento e cardiovascular, ao concluir que os dados não sustentam sua segurança como ingrediente alimentar (memorando do CFSAN da FDA, 2022).

Qualidade, contaminação e testes antidoping

Quando a androstenediona era vendida sem receita, a qualidade dos produtos era ruim. Um estudo da UCLA analisou 7 marcas. Uma não continha androstenediona, uma continha 10 mg de testosterona e outras quatro continham 90% ou menos da quantidade declarada no rótulo (Catlin et al., JAMA 2000).

O mesmo estudo constatou que a androstenediona usada no ensaio, pura com um limite de detecção de 0,1%, continha 19-norandrostenediona no nível de 0,001%. Isso bastou para levar o marcador de nandrolona 19-norandrosterona acima do limite de notificação de 2,0 ng/mL em 20 de 24 homens que tomavam 100 ou 300 mg/dia. Em outras palavras, o uso de androstenediona podia gerar um teste positivo para nandrolona.

A triagem padrão pela razão testosterona/epitestosterona (T/E) não é confiável para a própria androstenediona. Após 28 dias com 300 mg/dia, a razão T/E média subiu de 1,2 para 4,0, mas apenas 1 dos homens ultrapassou o limite em uso na época (acima de 6,0) (Brown et al., JCEM 2004).

Pontos principais

  • Um hormônio natural, não um construtor muscular comprovado. A androstenediona é o precursor direto da testosterona e da estrona, mas estudos randomizados não encontraram ganho adicional de força, tamanho das fibras musculares ou massa magra em relação ao placebo.
  • O estrogênio sobe de forma mais confiável do que a testosterona. Em homens, o estradiol subiu em todos os estudos, enquanto a testosterona total ficou inalterada na maioria deles e qualquer aumento foi breve.
  • O colesterol HDL cai. Vários estudos e uma metanálise de 2022 encontraram HDL mais baixo, e a supressão do LH foi observada com o uso mais prolongado.
  • As mulheres respondem fortemente. Doses únicas elevaram a testosterona acima da faixa feminina normal em muitas mulheres.
  • Sinal de câncer em animais. Um estudo do NTP de 2 anos encontrou evidência clara de tumores hepáticos em camundongos; faltam dados sobre câncer em humanos.
  • Controlada e proibida no esporte. É um esteroide anabolizante da Lista III nos EUA desde 2005 e consta da Lista Proibida da WADA.

Fontes

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