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Naltrexona em baixa dose (LDN)

Atualizado em · 27 fontes · Política editorial

A naltrexona em baixa dose (LDN, na sigla em inglês) é a naltrexona, um medicamento que bloqueia os opioides, tomada em uma pequena fração de sua dose aprovada, geralmente em torno de 4,5 mg por dia. Na dose padrão de 50 mg, a naltrexona é aprovada pela FDA (agência reguladora dos EUA) para tratar a dependência de álcool e bloquear os efeitos dos opioides. Em baixas doses, ela é prescrita off-label para fibromialgia, doença de Crohn, esclerose múltipla, COVID longa e outras condições.

O fato mais importante: nenhum produto de naltrexona em baixa dose é aprovado para qualquer condição, e os estudos controlados são poucos e pequenos. Uma revisão de 2026 de 105 estudos sobre LDN encontrou apenas 15 estudos randomizados e concluiu que os primeiros resultados positivos raramente foram confirmados por estudos controlados por placebo (Gouda et al., Adv Ther 2026). A LDN é fornecida principalmente por farmácias de manipulação (compounding).

Esta página resume o que relatam a bula da naltrexona, os estudos clínicos e as revisões sistemáticas. Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe do medicamento Antagonista dos receptores opioides (bloqueia os receptores opioides)
Produtos aprovados Naltrexona comprimidos de 50 mg (genéricos); Vivitrol 380 mg injeção mensal; Contrave (naltrexona + bupropiona)
Usos aprovados (dose padrão) Dependência de álcool; bloqueio dos efeitos dos opioides; prevenção de recaída na dependência de opioides (Vivitrol)
Faixa de baixa dose nos estudos Tipicamente 0,5–6 mg/dia; 4,5 mg/dia é a mais comum
Via Oral
Meia-vida (bula, 50 mg) Naltrexona ≈4 h; principal metabólito ativo 6-β-naltrexol ≈13 h
Status da LDN Off-label; não aprovada pela FDA em nenhuma dose baixa; geralmente manipulada
Status de controle nos EUA Não é substância controlada; o DailyMed indica a lista da DEA como “nenhuma” (bula)
Status na WADA Não consta da Lista Proibida da WADA de 2026

O que é

A naltrexona é um parente sintético do opioide oximorfona. Seu átomo de nitrogênio carrega um grupo ciclopropilmetila em vez de um grupo metila, o que elimina toda a atividade agonista opioide e a torna um antagonista “puro” (bula dos comprimidos de naltrexona). Ela é muito próxima da naloxona, o medicamento que reverte a overdose de opioides.

A naltrexona foi aprovada pela primeira vez nos EUA em 1984 (bula do Vivitrol). O uso off-label em baixa dose começou na década de 1980 em pacientes com HIV/aids e depois se estendeu a dor, doenças autoimunes e condições pós-infecciosas (Gouda et al., Adv Ther 2026).

Dose padrão vs baixa dose

Produto ou uso Dose de naltrexona Fonte
Dependência de álcool (comprimidos) 50 mg uma vez ao dia Bula dos comprimidos
Bloqueio de opioides (comprimidos) 25 mg na primeira dose, depois 50 mg/dia; as alternativas da bula incluem 100 mg em dias alternados ou 150 mg a cada três dias Bula dos comprimidos
Vivitrol (injeção de liberação prolongada) 380 mg por via intramuscular a cada 4 semanas Bula do Vivitrol
Contrave (controle de peso) 32 mg/dia de naltrexona com 360 mg/dia de bupropiona na dose plena Bula do Contrave
Naltrexona em baixa dose (off-label) Geralmente 4,5 mg/dia; 1–6 mg/dia nos estudos Estudos abaixo

Com 4,5 mg, a LDN corresponde a menos de um décimo da dose padrão do comprimido de 50 mg.

Mecanismos propostos em baixa dose

Na dose padrão, a naltrexona compete com os opioides em seus receptores. A bula afirma que 50 mg bloqueiam os efeitos de 25 mg de heroína intravenosa por até 24 horas (bula dos comprimidos). Duas ideias diferentes são propostas para explicar por que uma dose muito menor poderia ajudar em outras doenças:

  • Rebote dos opioides do próprio corpo. Um bloqueio curto e parcial dos receptores opioides pode desencadear um aumento compensatório de opioides endógenos como a met-encefalina (também chamada de fator de crescimento opioide). Essa ideia vem principalmente de estudos em camundongos com encefalomielite autoimune experimental, um modelo animal de esclerose múltipla, nos quais a LDN restaurou os níveis séricos de encefalina e reduziu os sinais da doença (Zagon & McLaughlin, Exp Biol Med 2018).
  • Acalmar células imunológicas do sistema nervoso. Em ratos e em linhagens celulares, isômeros da naloxona e da naltrexona bloquearam o receptor do tipo toll 4 (TLR4), um receptor que ativa a micróglia (células imunológicas do cérebro e da medula espinhal), e reverteram a dor por lesão nervosa em ratos quando infundidos continuamente (Hutchinson et al., Eur J Neurosci 2008).

Não se demonstrou que nenhum dos dois mecanismos explique um benefício clínico em pessoas. A revisão de 2026 descreve os mecanismos propostos como em grande parte teóricos, com pouca evidência de alta qualidade sobre sua relevância para doenças humanas (Gouda et al., Adv Ther 2026).

Farmacocinética

Os dados da bula vêm de doses padrão (50–200 mg). A bula não descreve a farmacocinética em baixas doses.

Parâmetro Valor (bula dos comprimidos de naltrexona)
Absorção ≈96% absorvida no intestino
Biodisponibilidade oral 5–40%, devido ao intenso metabolismo de primeira passagem no fígado
Tempo até o pico Em até 1 hora (naltrexona e 6-β-naltrexol)
Principal metabólito ativo 6-β-naltrexol
Meia-vida de eliminação ≈4 h (naltrexona); ≈13 h (6-β-naltrexol)
Excreção Principalmente pela urina (53–79% da dose como fármaco original e metabólitos)
Cirrose hepática Exposição à naltrexona (AUC) ≈5 vezes maior na cirrose compensada e ≈10 vezes maior na descompensada

Uso médico aprovado

A bula dos comprimidos de naltrexona aprova os comprimidos de 50 mg para o tratamento da dependência de álcool e para bloquear os efeitos de opioides administrados externamente (bula dos comprimidos). Em um estudo da bula de 12 semanas com 104 pacientes com dependência de álcool, as taxas de abstinência foram de 51% com naltrexona vs 23% com placebo, e a recaída foi de 31% vs 60%.

O Vivitrol, uma injeção mensal, é aprovado para dependência de álcool em pacientes que conseguem parar de beber antes de começar, e para prevenir a recaída na dependência de opioides após a desintoxicação (bula do Vivitrol).

O Contrave (naltrexona de liberação prolongada mais o antidepressivo bupropiona, aprovado em 2014) é um produto separado para o controle de peso a longo prazo em adultos com obesidade, ou com sobrepeso e pelo menos uma condição relacionada ao peso. Ele traz uma advertência em destaque (boxed warning) sobre pensamentos e comportamentos suicidas ligados ao seu componente antidepressivo (bula do Contrave). Ele não é naltrexona em baixa dose, e esta página não o aborda mais.

Nenhum desses produtos é aprovado em baixas doses. A LDN é off-label, e seu fornecimento se limita principalmente a farmácias de manipulação (Gouda et al., Adv Ther 2026). Medicamentos manipulados não são aprovados pela FDA, o que significa que a FDA não verifica sua segurança, eficácia ou qualidade antes de serem vendidos (FDA).

O que a pesquisa mostra

A dose diária de 4,5 mg é a mais usada (Gouda et al., Adv Ther 2026). Muitos estudos foram pequenos estudos cruzados (crossover), em que cada pessoa toma, alternadamente, o medicamento e o placebo.

Fibromialgia

A fibromialgia é a condição com mais estudos de LDN. Dois pequenos estudos iniciais de Stanford foram positivos. Três estudos posteriores e maiores não mostraram benefício relevante em relação ao placebo.

Estudo Desenho, n Dose e duração Resultado principal
Younger & Mackey, Pain Med 2009 Cruzado simples-cego, 10 mulheres 4,5 mg/dia, 8 semanas Redução de sintomas mais de 30% maior que com placebo
Younger et al., Arthritis Rheum 2013 Cruzado duplo-cego, 31 mulheres 4,5 mg/dia A dor caiu 28,8% com LDN vs 18,0% com placebo (P = 0,016); sem efeito sobre fadiga ou sono
Bested et al., Pain Rep 2023 Cruzado duplo-cego, 58 pacientes 4,5 mg/dia, 3 semanas por período Sem diferença no escore de impacto da fibromialgia (P = 0,3) ou nas notas de dor (P = 0,4)
Due Bruun et al., Lancet Rheumatol 2024 ECR duplo-cego de grupos paralelos, 99 mulheres 6 mg/dia, 12 semanas Diferença de dor de −0,34 ponto em uma escala de 0–10 (IC de 95% −0,95 a 0,27; p = 0,27)
Rodríguez-Freire et al., Eur J Pain 2026 ECR duplo-cego de grupos paralelos, 98 mulheres 4,5 mg/dia, 12 meses Dor em 3 meses: −0,33 com LDN vs −0,64 com placebo (p = 0,236)

Uma metanálise de 2024 de 4 estudos (222 pacientes) relatou uma redução da dor de 0,86 ponto com LDN (Vatvani et al., Korean J Pain 2024). O grupo do estudo dinamarquês depois reanalisou os mesmos estudos. Eles encontraram erros de extração e o agrupamento de escalas de dor diferentes, e sua análise corrigida mostrou nenhuma diferença significativa na dor entre LDN e placebo. Permaneceu uma taxa moderadamente maior de pacientes com pelo menos 30% de alívio da dor (odds ratio 2,47, IC de 95% 1,10–5,54) (Bruun et al., Korean J Pain 2026).

Doença de Crohn

A maioria dos dados sobre Crohn vem de um único grupo de pesquisa da Penn State, cujos investigadores principais detêm uma patente da naltrexona para doença inflamatória intestinal (Smith et al., Dig Dis Sci 2011).

Estudo Desenho, n Dose e duração Resultado principal
Smith et al., Am J Gastroenterol 2007 Piloto aberto, 17 adultos 4,5 mg/dia, 12 semanas 89% responderam, 67% atingiram remissão (sem grupo placebo)
Smith et al., Dig Dis Sci 2011 ECR duplo-cego, 40 adultos incluídos 4,5 mg/dia, 12 semanas Queda de 70 pontos na atividade da doença: 88% vs 40% (p = 0,009); resposta endoscópica 78% vs 28%
Smith et al., J Clin Gastroenterol 2013 Piloto randomizado, 14 crianças 0,1 mg/kg/dia, 8 semanas + 8 semanas abertas Sem eventos adversos graves; o escore de atividade da doença caiu de 34,2 para 21,7
van de Pol et al., Dig Dis Sci 2026 ECR multicêntrico duplo-cego, 41 adultos; interrompido precocemente por futilidade 4,5 mg/dia, 12 semanas Remissão endoscópica 5,6% vs 18,8% (p = 0,233); remissão clínica 22,2% vs 70,0% a favor do placebo; menos fadiga com LDN

Uma revisão Cochrane de 2018 agrupou os estudos em adultos e crianças (46 participantes). A remissão clínica foi de 30% com LDN vs 18% com placebo, uma diferença não significativa (RR 1,48, IC de 95% 0,42–5,24). A revisão classificou a evidência como de baixa qualidade e insuficiente para conclusões firmes (Parker et al., Cochrane 2018). O estudo holandês de 2026, independente do grupo original, não encontrou benefício para a remissão.

Esclerose múltipla

Dois estudos cruzados controlados por placebo deram resultados mistos:

  • UCSF, 2010. 80 pessoas foram incluídas e 60 completaram 8 semanas de 4,5 mg toda noite. A LDN melhorou os escores de qualidade de vida em saúde mental (por exemplo, 3,3 pontos no componente mental do SF-36, p = 0,04). Os autores observaram que desistências e erros nos dados reduziram o poder estatístico do estudo (Cree et al., Ann Neurol 2010).
  • Irã, 2010. 96 pessoas com EM remitente-recorrente ou secundariamente progressiva em um estudo de 17 semanas. Sem diferenças relevantes em dor, energia, bem-estar emocional ou qualidade de vida geral. Os autores concluíram que a eficácia estava “em questão” (Sharafaddinzadeh et al., Mult Scler 2010).

Nenhum estudo testou se a LDN retarda os surtos de EM ou a progressão da incapacidade.

COVID longa

Em maio de 2026, uma revisão sistemática não encontrou nenhum estudo randomizado concluído de LDN na COVID longa. Ela agrupou 4 estudos não controlados do tipo antes e depois (155 pessoas) e encontrou melhoras em fadiga, névoa mental, sono, dor e funcionamento diário, mas classificou a certeza como baixa (Byambasuren et al., BMJ Open 2026).

Em um desses estudos, 52 pacientes em Dublin receberam prescrição de 1 mg/dia por um mês e depois 2 mg/dia. 36 completaram o questionário de acompanhamento, e 6 de 7 escores de sintomas melhoraram. Não houve grupo placebo (O’Kelly et al., Brain Behav Immun Health 2022). Desenhos não controlados como esse não conseguem separar um efeito do medicamento da recuperação natural ou da resposta ao placebo.

Um estudo controlado por placebo com 160 pessoas sobre LDN para fadiga pós-COVID na Colúmbia Britânica foi concluído em fevereiro de 2026. Nenhum resultado havia sido publicado em seu registro no momento em que esta página foi escrita (ClinicalTrials.gov NCT05430152).

Outras condições

A revisão de 2026 também lista ECRs pequenos e isolados em síndrome da Guerra do Golfo, líquen plano pilar (uma condição cicatricial do couro cabeludo), depressão e glioma de alto grau. No maior deles, 110 pacientes com glioma tomaram 4,5 mg/dia por 16 semanas junto com a quimiorradioterapia, e a fadiga e a qualidade de vida não diferiram do placebo (Gouda et al., Adv Ther 2026). O restante da evidência sobre a LDN consiste principalmente em relatos de caso e séries não controladas.

Efeitos colaterais e riscos

Tolerabilidade em baixa dose

Nos estudos, a LDN foi bem tolerada e os efeitos colaterais ficaram próximos das taxas do placebo:

Em 89 estudos controlados por placebo de naltrexona oral em qualquer dose (11.194 participantes, excluindo usuários de opioides), a naltrexona não aumentou o risco de eventos adversos graves (RR 0,84, IC de 95% 0,66–1,06) (Bolton et al., BMC Med 2019).

Interação com opioides

A naltrexona bloqueia analgésicos, antitussígenos e antidiarreicos opioides. A bula a contraindica em pessoas que tomam analgésicos opioides, em pessoas dependentes de opioides (incluindo as que usam metadona ou buprenorfina) e em pessoas em abstinência de opioides (bula dos comprimidos). Em pessoas dependentes de opioides, um antagonista pode causar abstinência súbita e grave, que pode exigir atendimento hospitalar.

O efeito da LDN sobre os opioides também pode ir na direção contrária. Em um relato de caso, um homem que tomava LDN para EM ficou irresponsivo após uma única dose de 5 mg de oxicodona e precisou de naloxona e de internação em UTI. Os autores sugerem que a LDN de longo prazo pode tornar as pessoas mais sensíveis aos opioides (Leonard et al., Am J Emerg Med 2017). Trata-se de um único caso, que não foi estudado sistematicamente.

A bula também alerta que, após a interrupção da naltrexona, pessoas com histórico de uso de opioides podem responder a doses de opioides menores que antes, o que aumenta o risco de overdose.

Fígado

A lesão hepática por naltrexona depende da dose. Em um estudo controlado por placebo com 300 mg/dia (a bula descreve isso como cerca de cinco vezes a dose recomendada), 19% (5/26) desenvolveram elevação das transaminases vs 0% com placebo (bula dos comprimidos). A bula também relata casos de hepatite em doses padrão e orienta interromper o medicamento se surgirem sinais de hepatite aguda. O piloto de Crohn em baixa dose não relatou alterações laboratoriais ao longo de 12 semanas.

Humor

A bula relata depressão, pensamentos suicidas e tentativas de suicídio após a comercialização em pessoas tratadas para dependência de opioides, sem relação causal comprovada. Nos estudos com álcool, depressão de início recente ocorreu em 0–15% com naltrexona vs 0–17% com placebo.

Gravidez e crianças

Não há estudos adequados de naltrexona em gestantes. Em ratos e coelhos, doses altas aumentaram a perda fetal precoce. A bula afirma que a segurança em pacientes com menos de 18 anos não foi estabelecida (bula dos comprimidos).

Qualidade da manipulação

Como a LDN é manipulada, a concentração e a formulação do produto podem variar entre farmácias, e a revisão de 2026 observa que formulações manipuladas inconsistentes aumentam a incerteza ao comparar estudos (Gouda et al., Adv Ther 2026).

Pontos principais

  • Aprovada em 50 mg, não em baixa dose. A naltrexona é aprovada pela FDA para dependência de álcool e de opioides em 50 mg/dia (ou 380 mg mensais por injeção). A LDN em 1–6 mg/dia é off-label e geralmente manipulada.
  • O mecanismo é uma hipótese. O rebote de endorfinas e o bloqueio do TLR4 vêm principalmente de estudos em animais e em células, e não se demonstrou que expliquem benefícios em pessoas.
  • Os estudos de fibromialgia se tornaram negativos. Dois pequenos estudos cruzados iniciais foram positivos, mas três estudos maiores (58–99 pacientes) não encontraram benefício relevante para a dor em relação ao placebo.
  • A evidência em Crohn e EM é pequena e mista. Um ECR de Crohn com 40 pessoas foi positivo, mas um estudo independente de 2026 foi interrompido por futilidade. Os estudos em EM mostraram, no máximo, mudanças na qualidade de vida.
  • Ainda não há resultados randomizados na COVID longa. Existem apenas estudos não controlados do tipo antes e depois; um ECR com 160 pessoas foi concluído, mas não divulgou resultados.
  • Geralmente bem tolerada, mas bloqueia opioides. Os efeitos colaterais nos estudos se pareceram com os do placebo, com mais sonhos vívidos e náusea. A bula da naltrexona a contraindica com analgésicos opioides e na dependência de opioides.

Fontes

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