Compostos de suporte

Dexametasona

A dexametasona é um glicocorticoide sintético, uma versão fabricada do hormônio do estresse do próprio corpo, o cortisol. É um dos corticosteroides mais potentes de uso rotineiro: na tabela comparativa da bula da FDA (agência reguladora dos EUA), 0,75 mg de dexametasona equivalem a 20 mg de hidrocortisona e a 5 mg de prednisona. É um medicamento antigo, genérico e vendido somente com prescrição, com indicações em bula para uma longa lista de condições inflamatórias, alérgicas, autoimunes, hematológicas, oncológicas e de edema cerebral, e, em uma forma de 20 mg, para o mieloma múltiplo.

Apesar da palavra “esteroide”, a dexametasona não é um esteroide anabolizante. Entre os efeitos descritos em bula estão a degradação de proteínas, a perda de massa muscular e a miopatia por esteroide. Ela também suprime a produção de cortisol do próprio corpo, que é a base do teste de supressão com dexametasona usado para diagnosticar a síndrome de Cushing. No estudo RECOVERY, uma dose diária baixa reduziu as mortes em pacientes internados com COVID-19 que precisavam de oxigênio ou ventilação.

Esta página resume o que relatam as bulas da FDA, os estudos randomizados e a diretriz da Endocrine Society. Ela tem fins apenas informativos e não é aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe do medicamento Glicocorticoide sintético fluorado (corticosteroide); não é um esteroide anabolizante androgênico
Marcas / aprovação Decadron (Merck, NDA 011664, descontinuado); Hemady comprimidos de 20 mg (NDA 211379, aprovado em 2019); muitos genéricos
Vias Comprimidos, elixir e solução orais; injeção IV/IM (fosfato sódico de dexametasona); injeção intra-articular, em tecidos moles e intralesional; produtos oftálmicos e otológicos
Concentrações dos comprimidos 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 4 e 6 mg (genéricos); 20 mg (Hemady)
Dose oral em bula 0,75–9 mg/dia no início, individualizada; 20 ou 40 mg em dias definidos nos esquemas para mieloma
Potência (bula) 0,75 mg ≈ 5 mg de prednisona ≈ 20 mg de hidrocortisona; quase nenhum efeito de retenção de sal
Meia-vida (bula) Plasmática ≈ 4 h, mas uma dose única mantém o cortisol suprimido por cerca de 3 dias
Situação nos EUA Somente com prescrição; não é substância controlada
Situação na WADA Glicocorticoide S9: proibido em competição pelas vias injetável, oral (incluindo oromucosa) e retal

O que é

O nome químico da dexametasona é (11β,16α)-9-fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione: fórmula C₂₂H₂₉FO₅, peso molecular 392,47 g/mol (bula dos comprimidos genéricos). A bula a descreve como um glicocorticoide 9-fluorado com efeitos anti-inflamatórios e baixa atividade mineralocorticoide (bula do Hemady). A marca original, os comprimidos Decadron da Merck (NDA 011664), foi descontinuada nos EUA (Drugs@FDA), e hoje os genéricos são a principal fonte.

Como o cortisol, ela tem o que a bula chama de “efeitos metabólicos variados” e modifica a resposta imune a muitos estímulos. Os glicocorticoides naturais (hidrocortisona, cortisona) também fazem os rins reterem sódio. Em doses anti-inflamatórias equipotentes, a dexametasona “carece quase completamente” desse efeito de retenção de sódio (bula dos comprimidos genéricos). É por isso que ela é escolhida quando se quer uma ação anti-inflamatória forte sem sobrecarga de líquidos, como no edema cerebral, e é por isso que não é o medicamento de escolha para repor hormônios adrenais ausentes.

Potência em comparação com outros glicocorticoides

A bula dos comprimidos lista as seguintes doses orais ou IV como aproximadamente equivalentes (bula dos comprimidos genéricos):

Corticosteroide Dose equivalente
Cortisona 25 mg
Hidrocortisona 20 mg
Prednisona 5 mg
Prednisolona 5 mg
Metilprednisolona 4 mg
Triancinolona 4 mg
Parametasona 2 mg
Betametasona 0,75 mg
Dexametasona 0,75 mg

A bula acrescenta que essas relações valem apenas para o uso oral ou intravenoso. Quando os medicamentos são injetados em músculos ou articulações, suas propriedades relativas “podem ser muito alteradas”. Para uma introdução mais ampla sobre como os glicocorticoides diferem dos esteroides anabolizantes, veja a página da prednisona.

Farmacocinética

A maioria dos dados farmacocinéticos modernos vem da bula do Hemady (bula do Hemady):

Parâmetro Valor
Proporcionalidade da dose Linear em doses orais únicas de 0,5–40 mg
Tempo até o pico (20 mg) Mediana de 1 h (faixa de 0,5–4 h)
Nível máximo (20 mg) 247 ng/mL (média geométrica)
Efeito de uma refeição rica em gordura Sem mudança na exposição total; pico 23% menor
Ligação às proteínas plasmáticas Cerca de 77%
Meia-vida terminal Cerca de 4 h
Metabolismo CYP3A4 (fígado)
Excreção urinária Menos de 10% da dose

A curta meia-vida plasmática subestima por quanto tempo o medicamento age. Após uma dose oral única em pessoas saudáveis, a queda do cortisol no sangue foi máxima em cerca de 12 horas, e o cortisol só voltou a valores próximos do basal cerca de 3 dias depois (bula do Hemady). É esse efeito hormonal prolongado, e não a meia-vida plasmática, que o termo “de ação prolongada” designa no caso da dexametasona.

Como ela é eliminada pelo CYP3A4, outros medicamentos podem alterar muito seus níveis. O itraconazol (um inibidor forte do CYP3A4) aumentou a exposição à dexametasona em 3,7 vezes, e o aprepitanto (um inibidor moderado), em 2,2 vezes. Indutores fortes como rifampicina, fenitoína e carbamazepina a reduzem (bula do Hemady; bula dos comprimidos genéricos). A própria dexametasona é um indutor moderado do CYP3A4, por isso pode reduzir os níveis de outros medicamentos eliminados por essa enzima.

Uso médico aprovado

Comprimidos e injeção

A bula dos comprimidos genéricos lista indicações em quase todos os sistemas do organismo (bula dos comprimidos genéricos), incluindo:

  • Estados alérgicos: asma grave, dermatite atópica e de contato, reações a medicamentos, rinite alérgica e doença do soro não controladas pelo tratamento convencional.
  • Doenças reumáticas e autoimunes: tratamento complementar de curto prazo em crises de artrite reumatoide, psoriásica e gotosa e de espondilite anquilosante; tratamento de lúpus, dermatomiosite e polimiosite.
  • Doenças de pele, olhos, intestino, rins e pulmões: por exemplo, pênfigo, uveíte, crises de colite ulcerativa e doença de Crohn, síndrome nefrótica e sarcoidose sintomática.
  • Sangue e câncer: anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia imune em adultos e tratamento paliativo de leucemias e linfomas.
  • Sistema nervoso: surtos agudos de esclerose múltipla e edema cerebral por tumores cerebrais, craniotomia ou traumatismo craniano.
  • Endócrinas: insuficiência adrenal (para a qual a bula observa que a hidrocortisona ou a cortisona são o medicamento de escolha), hiperplasia adrenal congênita e hipercalcemia associada ao câncer.
  • Testes diagnósticos de hiperatividade adrenal (o teste de supressão descrito abaixo).

A dexametasona também é comercializada como elixires e soluções orais, colírios e gotas otológicas (muitas vezes combinados com antibióticos) e implantes e insertos oculares (lista de produtos do DailyMed). A forma injetável, o fosfato sódico de dexametasona, é indicada para uso IV ou IM quando a terapia oral não é viável, e alguns produtos também para injeção em articulações, tecidos moles e lesões (bula da injeção da Fresenius Kabi). A bula observa que o éster fosfato é hidrossolúvel e “produz uma resposta rápida mesmo quando injetado por via intramuscular”.

Exemplos de dosagem em bula

Situação Esquema em bula Fonte
Dose oral inicial geral 0,75–9 mg/dia, depois reduzir aos poucos até a menor dose eficaz Bula dos comprimidos
Surto agudo de esclerose múltipla 30 mg/dia por 1 semana, depois 4–12 mg em dias alternados por 1 mês Bula dos comprimidos
Edema cerebral (adultos) 10 mg IV, depois 4 mg IM a cada 6 h; retirada gradual em 5–7 dias Bula da injeção
Crianças (oral) 0,02–0,3 mg/kg/dia divididos em 3–4 doses Bula dos comprimidos
Mieloma múltiplo (Hemady) 20 ou 40 mg uma vez ao dia em dias específicos do esquema combinado Bula do Hemady

As bulas reforçam que a dosagem “deve ser individualizada” conforme a doença e a resposta, e que, após uso prolongado, o medicamento deve ser retirado de forma gradual.

Hemady para o mieloma múltiplo

O Hemady é um comprimido de 20 mg de dexametasona aprovado pela FDA em outubro de 2019 (Drugs@FDA, NDA 211379). É indicado em combinação com outros medicamentos antimieloma para adultos com mieloma múltiplo. A bula afirma que a dexametasona induz a morte programada (apoptose) das células do mieloma, embora o mecanismo exato no mieloma seja desconhecido (bula do Hemady).

O teste de supressão com dexametasona

Como a dexametasona suprime o eixo HHA (a cadeia hormonal que controla o cortisol), o cortisol de uma pessoa saudável cai após uma dose pequena. Na síndrome de Cushing (excesso prolongado de cortisol), o cortisol permanece alto. A bula dos comprimidos descreve estes protocolos (bula dos comprimidos genéricos):

Teste Protocolo da bula Finalidade
Teste noturno com 1 mg 1 mg por via oral às 11 da noite; cortisol plasmático coletado às 8 da manhã Triagem da síndrome de Cushing
Teste de 48 h com dose baixa 0,5 mg a cada 6 h por 48 h, com coletas de urina de 24 h Triagem mais precisa
Teste de 48 h com dose alta 2 mg a cada 6 h por 48 h, com coletas de urina de 24 h Distinguir o excesso hipofisário de ACTH (doença de Cushing) de outras causas

A diretriz da Endocrine Society lista o teste noturno com 1 mg ou o teste de 48 h com 2 mg/dia como testes de primeira linha aceitáveis (Nieman et al., JCEM 2008). Ela recomenda um ponto de corte do cortisol sérico matinal de 1,8 µg/dL (50 nmol/L): acima desse valor, a supressão é considerada anormal. Com esse ponto de corte, a sensibilidade passa de 95%, ao custo de uma especificidade de cerca de 80%. Elevar o ponto de corte para 5 µg/dL leva a especificidade a mais de 95%, mas deixa passar mais casos.

Segundo a diretriz e a bula, vários fatores podem distorcer o resultado:

  • Estrogênios orais. Eles aumentam a globulina ligadora de cortisol, então o cortisol total aparece alto. Resultados falso-positivos ocorreram em 50% das mulheres que usavam pílula anticoncepcional; a diretriz recomenda suspender medicamentos com estrogênio 6 semanas antes do teste, quando possível.
  • Indutores do CYP3A4 (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e outros) aceleram a eliminação da dexametasona e podem causar falso-positivos. Inibidores do CYP3A4 (itraconazol, ritonavir, aprepitanto e outros) podem ter o efeito contrário.
  • Indometacina. A bula dos comprimidos menciona relatos de resultados falso-negativos.

O que a pesquisa mostra

COVID-19: o estudo RECOVERY

O RECOVERY foi um grande estudo de plataforma randomizado e aberto. Ele alocou 2.104 pacientes internados com COVID-19 para dexametasona 6 mg uma vez ao dia (oral ou IV) por até 10 dias e 4.321 para o tratamento usual (RECOVERY Collaborative Group, NEJM 2021). O desfecho primário foi a morte em até 28 dias.

Suporte respiratório na randomização Mortes com dexametasona Mortes com tratamento usual Razão de taxas (IC de 95%)
Todos os pacientes 22,9% 25,7% 0,83 (0,75–0,93)
Ventilação mecânica invasiva 29,3% 41,4% 0,64 (0,51–0,81)
Oxigênio sem ventilação 23,3% 26,2% 0,82 (0,72–0,94)
Sem suporte respiratório 17,8% 14,0% 1,19 (0,92–1,55)

O benefício foi maior nos pacientes mais graves. Naqueles que não precisavam de oxigênio, não houve benefício, e a estimativa pontual pendia para dano.

Uma dose maior não trouxe ganho claro. O COVID STEROID 2 randomizou 1.000 adultos com hipoxemia grave (oxigênio baixo no sangue) para 12 mg ou 6 mg de dexametasona IV por dia por até 10 dias (COVID STEROID 2 Trial Group, JAMA 2021). A mediana de dias vivo sem suporte de vida em 28 dias foi de 22,0 vs. 20,5 (diferença ajustada de 1,3 dia, IC de 95% 0–2,6; p = 0,07). A mortalidade em 28 dias foi de 27,1% vs. 32,3%, diferença sem significância estatística, e os autores observaram que o estudo pode ter tido poder estatístico insuficiente.

Meningite bacteriana

Em um estudo europeu duplo-cego, 301 adultos com meningite bacteriana aguda receberam dexametasona 10 mg ou placebo a cada 6 horas por 4 dias, começando junto com a primeira dose de antibiótico ou logo antes dela (de Gans e van de Beek, NEJM 2002).

Desfecho em 8 semanas Risco relativo (IC de 95%)
Desfecho desfavorável, todos os pacientes 0,59 (0,37–0,94)
Morte, todos os pacientes 0,48 (0,24–0,96)
Desfecho desfavorável, meningite pneumocócica (26% vs. 52%) 0,50 (0,30–0,83)

O sangramento gastrointestinal não aumentou (2 pacientes com dexametasona vs. 5 com placebo).

Mieloma múltiplo: dose alta vs. dose baixa

A dexametasona em dose alta é há muito tempo um pilar do tratamento do mieloma, mas mais nem sempre é melhor. No estudo ECOG E4A03, 445 pessoas com mieloma recém-diagnosticado receberam lenalidomida mais dexametasona em dose alta (40 mg nos dias 1–4, 9–12 e 17–20 de cada ciclo de 28 dias) ou em dose baixa (40 mg uma vez por semana) (Rajkumar et al., Lancet Oncol 2010).

Desfecho Dose alta Dose baixa
Resposta em até 4 ciclos 79% 68%
Sobrevida global em 1 ano 87% 96% (p = 0,0002)
Toxicidade de grau 3 ou maior, primeiros 4 meses 52% 35%
Trombose venosa profunda 26% 12%
Infecções, incluindo pneumonia 16% 9%
Mortes nos primeiros 4 meses 12 de 222 1 de 220

A dose mais alta produziu mais respostas, mas mais toxicidade e pior sobrevida precoce, e o estudo foi interrompido antes do previsto.

Parto prematuro em países de baixa renda

O estudo ACTION-I da OMS randomizou 2.852 gestantes entre 26 semanas e 0 dia e 33 semanas e 6 dias de gestação com risco de parto prematuro precoce, em Bangladesh, Índia, Quênia, Nigéria e Paquistão, para dexametasona intramuscular ou placebo (WHO ACTION Trials Collaborators, NEJM 2020). Ele foi interrompido antes do previsto por benefício:

  • Morte neonatal: 19,6% vs. 23,5% (RR 0,84, IC de 95% 0,72–0,97).
  • Natimorto ou morte neonatal: 25,7% vs. 29,2% (RR 0,88, IC de 95% 0,78–0,99).
  • Possível infecção bacteriana materna: 4,8% vs. 6,3% (RR 0,76, IC de 95% 0,56–1,03), ou seja, não aumentada pela dexametasona.

Uma dose única durante a cirurgia

A dexametasona é amplamente usada durante a anestesia para prevenir náuseas e vômitos, um uso fora da bula dos EUA. O estudo PADDI testou se isso aumenta o risco de infecção da ferida. 8.880 adultos submetidos a cirurgia não urgente e não cardíaca de pelo menos 2 horas receberam 8 mg de dexametasona IV ou placebo (Corcoran et al., NEJM 2021):

Desfecho Dexametasona Placebo
Infecção do sítio cirúrgico em 30 dias 8,1% 9,1%
Náuseas ou vômitos nas primeiras 24 h 42,2% 53,9%
Eventos hiperglicêmicos (sem diabetes) 0,6% 0,2%

A dexametasona atendeu à margem de não inferioridade do estudo para infecção e reduziu náuseas e vômitos (RR 0,78, IC de 95% 0,75–0,82). Mesmo uma única dose aumentou levemente os eventos de glicose alta em pessoas sem diabetes.

Efeitos colaterais e riscos

A bula dos comprimidos não traz advertência em destaque (boxed warning), mas suas advertências abrangem a maioria dos sistemas do organismo. O risco de complicações depende “do tamanho da dose e da duração do tratamento” (bula dos comprimidos genéricos).

Supressão do eixo HHA e retirada

A dexametasona suprime o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), a cadeia hormonal que controla o cortisol do próprio corpo. Após a retirada, isso pode deixar as glândulas adrenais incapazes de responder ao estresse (insuficiência adrenal secundária). A bula do Hemady alerta que a insuficiência adrenal aguda após retirada abrupta “pode ser fatal”, que sua gravidade depende da dose, da frequência e da duração, e que ela pode persistir por meses após o fim do tratamento (bula do Hemady). A retirada gradual reduz o risco.

A bula também descreve uma “síndrome de abstinência” de esteroides distinta após a interrupção abrupta, com sintomas como perda de apetite, náuseas, letargia, dor de cabeça, febre, dor nas articulações e nos músculos e perda de peso. O uso prolongado pode causar síndrome de Cushing: rosto arredondado, ganho de gordura central com membros finos, estrias arroxeadas, hematomas com facilidade, fraqueza muscular e perda óssea.

Infecções

Os corticosteroides, incluindo a dexametasona, aumentam o risco de infecção por qualquer tipo de patógeno, podem reativar infecções latentes e podem mascarar sinais de infecção. A taxa de infecções aumenta com a dose. As bulas alertam especificamente para reativação da tuberculose, catapora e sarampo graves em pessoas não imunes, reativação da hepatite B, infecções fúngicas e hiperinfecção por Strongyloides (estrongiloidíase). Vacinas vivas são contraindicadas em doses imunossupressoras (bula dos comprimidos genéricos).

Músculo, osso e metabolismo

Apesar do nome, os glicocorticoides são catabólicos para o músculo. A bula lista balanço nitrogenado negativo pela degradação de proteínas, perda de massa muscular, fraqueza muscular e miopatia por esteroide. Doses altas podem causar uma miopatia aguda, principalmente em pessoas com miastenia gravis ou em uso de bloqueadores neuromusculares, que pode envolver os músculos respiratórios; a recuperação pode levar “de semanas a anos” (bula do Hemady). A pesquisa, em grande parte em animais e culturas de células, associa isso a mais degradação de proteínas pelo sistema ubiquitina-proteassoma e menos síntese proteica pela inibição da via mTOR, sendo as fibras de contração rápida as mais afetadas (Schakman et al., Int J Biochem Cell Biol 2013).

Outros efeitos descritos em bula:

  • Osso: menos formação e mais reabsorção óssea, levando a osteoporose, fraturas vertebrais e necrose asséptica (morte do tecido ósseo) do quadril e do ombro; crescimento mais lento em crianças.
  • Glicose no sangue: glicose mais alta, piora do diabetes e diabetes novo com o uso prolongado.
  • Líquidos e eletrólitos: aumento da pressão arterial, retenção de sódio e perda de potássio, principalmente em doses altas no caso dos esteroides sintéticos.
  • Humor: euforia, insônia, oscilações de humor, depressão grave e psicose, geralmente dias a semanas após o início; episódios depressivos podem ocorrer após a interrupção.
  • Olhos: catarata e glaucoma; a bula recomenda monitorar a pressão ocular quando o uso passa de 6 semanas.
  • Trato digestivo: úlcera péptica e perfuração, com sinais que podem ser mascarados.

Coágulos sanguíneos

A bula do Hemady lista o tromboembolismo venoso e arterial como reação adversa conhecida da dexametasona. O risco aumenta significativamente quando ela é combinada com medicamentos para mieloma como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e carfilzomibe, e também pode aumentar com agentes estimuladores da eritropoese ou terapias com estrogênio (bula do Hemady).

Riscos específicos da injeção

A bula da injeção alerta que eventos neurológicos graves, alguns fatais, incluindo infarto da medula espinhal, paralisia, cegueira e AVC (acidente vascular cerebral), foram relatados com a injeção epidural de corticosteroides. O uso epidural não é aprovado. Injeções articulares frequentes podem danificar o tecido articular (bula da injeção da Fresenius Kabi).

Principais interações

Das bulas:

  • Inibidores fortes do CYP3A4 (itraconazol, cetoconazol, claritromicina, ritonavir, cobicistate): níveis mais altos de dexametasona e mais efeitos colaterais. Veja cetoconazol, que também bloqueia por conta própria a produção de esteroides adrenais.
  • Indutores do CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos): níveis mais baixos de dexametasona e possível perda de efeito. Os níveis de fenitoína também podem subir ou cair.
  • AINEs e aspirina: mais efeitos colaterais gastrointestinais.
  • Varfarina: a resposta geralmente diminui, então os exames de coagulação exigem monitoramento mais próximo.
  • Diuréticos, anfotericina B e digoxina: risco de potássio baixo e, com digoxina, de arritmias.
  • Medicamentos para diabetes: as doses podem precisar de ajuste porque a glicose sobe.
  • Talidomida: foi relatada necrólise epidérmica tóxica com a combinação.

Quem não deve usar

As bulas contraindicam a dexametasona em infecções fúngicas sistêmicas e em pessoas com hipersensibilidade ao produto (bula dos comprimidos genéricos). Os corticosteroides devem ser evitados na malária cerebral e no herpes simples ocular ativo. A bula do Hemady alerta que ela pode causar dano fetal, e os corticosteroides passam para o leite materno.

Todos os glicocorticoides, entre eles a dexametasona, estão na classe S9 da Lista Proibida 2026 da Agência Mundial Antidopagem (WADA). As principais regras são:

Regra Lista de 2026
Quando é proibida Apenas em competição (em princípio, das 11h59 da noite do dia anterior a uma competição até o fim dela e da coleta de amostras)
Vias proibidas Qualquer via injetável, oral (incluindo oromucosa: bucal, gengival, sublingual) ou retal
Não proibido Vias inalatória e tópicas (intracanal dentária, dérmica, intranasal, oftálmica, otológica e perianal) dentro das doses e indicações autorizadas
Categoria Substância especificada

Na prática, comprimidos de dexametasona, injeções IV ou IM e injeções em articulações ou tecidos moles caem na proibição quando usados em competição, enquanto colírios e gotas otológicas usados dentro das doses e indicações autorizadas não.

Nos EUA, a dexametasona é um medicamento vendido somente com prescrição (“Rx only” nas bulas). Ela não é um esteroide anabolizante e não consta entre os esteroides anabolizantes da Lista III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).

Pontos principais

  • Um glicocorticoide potente e de ação prolongada. 0,75 mg equivalem a cerca de 5 mg de prednisona ou 20 mg de hidrocortisona, quase sem efeito de retenção de sal. A meia-vida plasmática é de cerca de 4 horas, mas uma dose suprime o cortisol por cerca de 3 dias.
  • Amplamente aprovada. Indicada em bula para condições alérgicas, reumáticas, de pele, do sangue, oncológicas, renais e neurológicas, edema cerebral, mieloma múltiplo (Hemady) e testes adrenais.
  • Salva vidas nos pacientes certos. No RECOVERY, 6 mg/dia reduziram as mortes em 28 dias em pacientes com COVID-19 em uso de oxigênio ou ventilação, mas não nos que não precisavam de oxigênio. Também melhorou os desfechos na meningite bacteriana em adultos e no parto prematuro precoce em países de baixa renda.
  • Mais nem sempre é melhor. No mieloma, a dexametasona em dose alta causou mais coágulos, infecções e mortes precoces do que uma dose semanal.
  • Catabólica, não anabolizante. Os riscos descritos em bula incluem perda muscular, miopatia, perda óssea, glicose alta, infecções, alterações de humor e supressão adrenal que pode durar meses após a interrupção.
  • Proibida em competição pela maioria das vias. A classe S9 da WADA proíbe o uso oral, injetável e retal em competição; o uso autorizado nos olhos, nos ouvidos, na pele e por inalação é permitido.

Fontes

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