Vitamina K2 é o nome das menaquinonas, uma família de compostos lipossolúveis de vitamina K que diferem pelo comprimento da cadeia lateral. Duas formas predominam nos suplementos e na pesquisa: a menaquinona-4 (MK-4) e a menaquinona-7 (MK-7). Elas se comportam de maneira muito diferente no organismo, e não se deve presumir que a evidência sobre uma se aplica à outra.
A vitamina K2 é vendida principalmente como suplemento isento de prescrição (Schurgers et al., Blood 2007). No Japão, porém, a MK-4 em dose alta (como o medicamento menatetrenona, 45 mg/dia) é um tratamento aprovado para osteoporose desde 1995. O fato de segurança mais importante é que a vitamina K2 se opõe diretamente à varfarina e a outros antagonistas da vitamina K: em um estudo controlado, apenas 10 µg/dia de MK-7 reduziram o INR em alguns voluntários anticoagulados.
Esta página resume o que relatam estudos clínicos, metanálises e órgãos reguladores. Ela tem fins apenas educativos e não constitui aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe | Vitamina lipossolúvel; menaquinonas (de MK-4 a MK-13) |
| Principais formas em suplementos | MK-4 (menatetrenona) e MK-7 (muitas vezes derivada do natto) |
| Via de administração | Oral |
| Doses estudadas | MK-7: 180–720 µg/dia em estudos; MK-4: 45 mg/dia (dose japonesa para osteoporose) |
| Meia-vida | MK-7 ≈ 3 dias (≈ 72 h); vitamina K1 cerca de 1–2 h (dados de revisões) |
| Mecanismo principal | Cofator da γ-carboxilação dos fatores de coagulação, da osteocalcina e da proteína Gla da matriz |
| Situação regulatória | Vendida como suplemento isento de prescrição; menatetrenona (MK-4) aprovada como medicamento para osteoporose no Japão em 1995 |
| Interação principal | Reduz o efeito da varfarina e de outros antagonistas da vitamina K |
O que é
Todas as formas de vitamina K compartilham a mesma estrutura em anel (2-methyl-1,4-naphthoquinone, também chamada menadiona) e diferem na cadeia lateral ligada a ela (Dupuy et al., Food Sci Nutr 2025). A vitamina K1 (filoquinona) vem das plantas verdes. As menaquinonas têm uma cadeia lateral de unidades isoprenoides repetidas, e o número depois de “MK” indica quantas unidades existem.
| Forma | Cadeia lateral | Origem principal | Fontes típicas |
|---|---|---|---|
| Vitamina K1 (filoquinona) | Cadeia fitila | Produzida por plantas e algas | Folhas verdes, óleos vegetais |
| MK-4 | 4 unidades isoprenoides | Produzida em tecidos animais a partir da vitamina K1; também sintética (menatetrenona) | Carne, ovos, laticínios; medicamento no Japão |
| MK-7 | 7 unidades isoprenoides | Produzida por bactérias | Natto (soja fermentada), alimentos fermentados |
O natto é, de longe, a fonte alimentar mais rica em vitamina K2, com cerca de 900 µg de MK-7 por 100 g. Sua bactéria, Bacillus subtilis var. natto, é a que produz a MK-7 (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022).
Todas as formas de vitamina K têm a mesma função básica. A vitamina K é cofator de uma enzima que adiciona grupos carboxila a resíduos de glutamato de proteínas específicas (γ-carboxilação), o que permite que essas proteínas se liguem ao cálcio. As proteínas dependentes de vitamina K mais conhecidas são:
- os fatores de coagulação II, VII, IX e X, além das proteínas anticoagulantes C e S, produzidos no fígado (bula do Jantoven);
- a osteocalcina, uma proteína do osso;
- a proteína Gla da matriz (MGP), um inibidor dos depósitos de cálcio na parede dos vasos (Vlasschaert et al., Nutrients 2020).
O interesse pela K2 para ossos e artérias vem da ideia de que essas proteínas “extra-hepáticas” (de fora do fígado) muitas vezes estão carboxiladas de forma incompleta, mesmo quando a coagulação é normal (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022). Os estudos medem isso com marcadores sanguíneos como a osteocalcina subcarboxilada (ucOC) e a MGP desfosforilada e não carboxilada (dp-ucMGP).
Farmacocinética: por que a MK-4 e a MK-7 não são intercambiáveis
As duas formas diferem sobretudo no tempo em que permanecem no sangue.
| Medida | MK-7 | MK-4 | Vitamina K1 |
|---|---|---|---|
| Meia-vida de eliminação | ≈ 3 dias | Não mensurável em doses nutricionais (ver abaixo) | ≈ 1–2 h |
| Dose única de 420 µg em mulheres saudáveis | Pico em 6 h; detectável por até 48 h | Não detectável no soro em nenhum momento | Não testada |
| 7 dias de 60 µg/dia | A MK-7 sérica subiu em todos os participantes | A MK-4 sérica não subiu | Não testada |
| Ingestão diária prolongada versus K1 | Acumula-se até níveis 7–8 vezes mais altos | Não testada | Nível sérico apenas ligeiramente acima do placebo |
Fontes: meias-vidas de Mladěnka et al., Nutr Rev 2022; dados de dose única e de 7 dias de Sato et al., Nutr J 2012; dados de acúmulo de Schurgers et al., Blood 2007.
No estudo publicado na Blood, tanto a K1 quanto a MK-7 foram bem absorvidas, com níveis máximos cerca de 4 horas após a ingestão. A MK-7 também produziu uma carboxilação mais completa da osteocalcina (Schurgers et al., Blood 2007). A consequência prática é que doses de microgramas de MK-7 elevam os níveis no sangue, enquanto a MK-4 é usada em doses de miligramas (45 mg/dia no Japão), cerca de 150–180 vezes acima da ingestão diária recomendada de vitamina K (Iwamoto, Nutrients 2014).
Como a vitamina K é lipossolúvel, ela é absorvida no intestino em micelas formadas com ácidos biliares (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022).
Não existe um padrão de ingestão específico só para a vitamina K2. A Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos estabelece uma ingestão adequada de 1 µg/kg/dia para a vitamina K total (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022). A diretriz japonesa de osteoporose indica 250–300 µg/dia de vitamina K como a ingestão a ser buscada (Orimo et al., Arch Osteoporos 2012).
Uso médico aprovado: MK-4 para osteoporose no Japão
A menatetrenona é uma vitamina K2 sintética quimicamente idêntica à MK-4. O Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão a aprovou como medicamento para osteoporose; por isso, no Japão ela é um medicamento de prescrição, e não um suplemento (Iwamoto, Nutrients 2014). A diretriz japonesa de osteoporose de 2011 a registra como aprovada em 1995 na dose de 45 mg/dia por via oral (Orimo et al., Arch Osteoporos 2012).
Um estudo japonês de determinação de dose testou 15, 45, 90 e 135 mg/dia e concluiu que 45 mg/dia era a dose mínima eficaz para as medidas de massa óssea (Iwamoto, Nutrients 2014). A diretriz classificou a evidência sobre a menatetrenona da seguinte forma (Orimo et al., Arch Osteoporos 2012):
| Desfecho | Grau da diretriz para a menatetrenona | Para comparação: alendronato |
|---|---|---|
| Densidade mineral óssea | B | A |
| Fraturas vertebrais | B | A |
| Fraturas não vertebrais | B | A |
| Fraturas de quadril | C | A |
Como os estudos que a sustentam eram pequenos, a menatetrenona é usada no Japão como medicamento de segunda linha para osteoporose (Iwamoto, Nutrients 2014). Nas informações de prescrição dos EUA, a forma indicada para reverter a varfarina é a vitamina K1, não a K2 (bula do Jantoven).
O que a pesquisa mostra
Ossos: estudos com MK-4 (45 mg/dia)
Os principais estudos são japoneses, abertos e de qualidade variável.
| Estudo | Desenho e n | Dose e duração | Resultado principal |
|---|---|---|---|
| Shiraki et al., JBMR 2000 | Ensaio clínico randomizado (ECR) aberto, 241 pacientes com osteoporose | 45 mg/dia versus nenhum tratamento, 24 meses | Fraturas clínicas 10,9% versus 30,3% (p = 0,0273); DMO lombar −0,5% versus −3,3% |
| Inoue et al., estudo OF, J Bone Miner Metab 2009 | ECR aberto com avaliação cega, 4.378 mulheres na pós-menopausa | 45 mg/dia mais cálcio versus cálcio isolado, 36 meses | Sem diferença significativa em novas fraturas vertebrais (desfecho primário) |
| Binkley et al., JBMR 2009 | ECR duplo-cego, 381 mulheres saudáveis na pós-menopausa da América do Norte | MK-4 45 mg/dia ou K1 1 mg/dia versus placebo, 12 meses; todas receberam cálcio e vitamina D3 | ucOC mais baixa, mas sem mudança na DMO, nos marcadores de remodelação óssea nem na geometria do quadril |
O estudo OF é, de longe, o maior estudo com MK-4. Sua análise completa foi negativa. Um benefício apareceu apenas em subgrupos com doença avançada, como mulheres com pelo menos cinco fraturas vertebrais no início, e os eventos adversos foram mais frequentes com menatetrenona (Inoue et al., 2009). As taxas de fratura de Shiraki foram extraídas da tabela-resumo de Iwamoto (Iwamoto, Nutrients 2014).
Ossos: o que as metanálises mostram
Uma metanálise de 2006 reuniu sete estudos com dados de fraturas. Todos eram japoneses e usaram MK-4 (Cockayne et al., Arch Intern Med 2006):
| Desfecho | Razão de chances (odds ratio) (IC de 95%) |
|---|---|
| Fraturas vertebrais | 0,40 (0,25–0,65) |
| Fraturas de quadril | 0,23 (0,12–0,47) |
| Todas as fraturas não vertebrais | 0,19 (0,11–0,35) |
Esses números não devem ser tomados ao pé da letra. Em 2018, a revista anexou uma correção intitulada “Caution to Readers About Systematic Review on Vitamin K and Prevention of Fractures That Included Problematic Trials”, e o autor sênior alertou os leitores de que a revisão havia incluído estudos problemáticos (Torgerson, JAMA Intern Med 2018).
O mesmo grupo de York publicou em 2019 uma revisão atualizada de 36 estudos (Mott et al., Osteoporos Int 2019). Para pacientes na pós-menopausa ou com osteoporose, concluiu que:
- não há evidência de que a vitamina K afete a densidade mineral óssea ou as fraturas vertebrais;
- a vitamina K pode reduzir as fraturas clínicas, mas a evidência é insuficiente para confirmar isso;
- os efeitos diminuíram e perderam significância quando os estudos com alto risco de viés foram removidos.
Em 2020, os autores publicaram uma nova correção ajustando todas as estimativas que incluíam outro estudo japonês (o Yamaguchi Osteoporosis Prevention Study), depois que sua integridade foi questionada (Mott et al., Osteoporos Int 2020).
Ossos: estudos com MK-7
O principal estudo ósseo com MK-7 deu a 244 mulheres holandesas saudáveis na pós-menopausa 180 µg/dia de MK-7 ou placebo por 3 anos (Knapen et al., Osteoporos Int 2013). A MK-7 melhorou o status de vitamina K e reduziu o declínio do conteúdo e da densidade mineral óssea relacionado à idade na coluna lombar e no colo do fêmur, mas não no quadril total. Fraturas não eram um desfecho primário, e nenhum estudo com MK-7 mostrou redução de fraturas.
Calcificação vascular e rigidez arterial
A MK-7 reduz de forma consistente a dp-ucMGP, a forma inativa do inibidor de calcificação MGP. Se isso se traduz em menos calcificação é a questão em aberto. Até agora, os estudos são mistos:
| Estudo | População e n | Intervenção e duração | Resultado primário |
|---|---|---|---|
| Knapen et al., Thromb Haemost 2015 | 244 mulheres saudáveis na pós-menopausa | MK-7 180 µg/dia versus placebo, 3 anos | A velocidade de onda de pulso carotídeo-femoral (rigidez arterial) melhorou; a dp-ucMGP caiu 50% versus placebo |
| Zwakenberg et al., AJCN 2019 | 68 pessoas com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular (DCV) | MK-7 360 µg/dia versus placebo, 6 meses | Sem benefício; a calcificação ativa na PET tendeu a aumentar (p = 0,06); sem efeito sobre a calcificação na TC |
| Witham et al., K4Kidneys, JASN 2020 | 159 adultos com doença renal crônica (DRC) estágio 3b–4 | Vitamina K2 400 µg/dia versus placebo, 12 meses | Sem diferença na velocidade de onda de pulso, na pressão arterial nem em outras medidas vasculares |
| De Vriese et al., Valkyrie, JASN 2020 | 132 pacientes em hemodiálise com fibrilação atrial | Medicamento da classe da varfarina versus rivaroxabana versus rivaroxabana mais vitamina K2 2.000 µg três vezes por semana, 18 meses | Sem diferença significativa na calcificação coronariana, aórtica ou valvar |
| Diederichsen et al., AVADEC, Circulation 2022 | 365 homens (idade média de 71 anos) com calcificação da valva aórtica | MK-7 720 µg mais vitamina D 25 µg/dia versus placebo, 24 meses | Sem efeito sobre a calcificação valvar: diferença de −17 AU (IC de 95% −86 a 53; p = 0,64) |
| Vossen et al., VitaK-CAC, JAMA Cardiol 2026 | 167 pacientes analisados com doença coronariana sintomática (CAC 50–400 AU) | MK-7 360 µg/dia versus placebo, 2 anos | Aumento mais lento do escore de cálcio coronariano (p = 0,02); significado clínico não estabelecido |
No AVADEC, a dp-ucMGP caiu com MK-7 mais vitamina D (−212 versus +45 pmol/L; p abaixo de 0,001), mas a calcificação valvar, aórtica e coronariana não progrediu mais devagar (Diederichsen et al., 2022). O componente de vitamina D dessa combinação é abordado na página de vitamina D3.
O VitaK-CAC é o primeiro estudo de calcificação positivo de tamanho considerável. No grupo placebo, a mediana do escore de cálcio subiu de 145 para 214 AU em 2 anos, versus de 135 para 184 AU com MK-7. Os autores observam que a importância clínica para a estabilidade da placa ainda precisa ser determinada (Vossen et al., 2026).
Uma revisão sistemática de nove estudos controlados concluiu que a vitamina K “não previne de forma consistente” a progressão da calcificação, da aterosclerose ou da rigidez arterial, embora possa ajudar pessoas que já têm calcificação (Vlasschaert et al., Nutrients 2020). Nenhum estudo mostrou até agora menos infartos, AVCs (acidentes vasculares cerebrais) ou mortes com vitamina K2.
Efeitos colaterais e riscos
Varfarina e outros antagonistas da vitamina K
Este é o risco mais importante. A varfarina age inibindo a síntese dos fatores de coagulação dependente de vitamina K; por isso, vitamina K extra reduz seu efeito. A bula da varfarina lista o “aumento da ingestão de vitamina K” como causa de redução da resposta do INR e recomenda verificar o INR com mais frequência ao iniciar ou interromper produtos à base de plantas (bula do Jantoven). O INR (razão normalizada internacional) é o exame de sangue usado para manter a varfarina na faixa-alvo.
A MK-7 é especialmente potente nesse aspecto por causa de sua meia-vida longa. Em um estudo de dose-resposta, 18 voluntários saudáveis foram anticoagulados com acenocumarol (um medicamento semelhante à varfarina), e 15 atingiram um INR-alvo de 2,0. Em seguida, receberam doses crescentes de MK-7 (Theuwissen et al., J Thromb Haemost 2013):
| Dose de MK-7 | Efeito sobre a anticoagulação |
|---|---|
| 10 µg/dia | Queda do INR clinicamente relevante em pelo menos 40% dos participantes |
| 20 µg/dia | Queda do INR clinicamente relevante em pelo menos 60% dos participantes |
| 45 µg/dia | O INR médio do grupo caiu ≈ 40% |
Os autores concluíram que suplementos de MK-7 devem ser evitados em pacientes que usam antagonistas da vitamina K. Um estudo anterior já havia alertado que 50 µg/dia ou mais de MK-7 podem interferir nos anticoagulantes orais de forma clinicamente relevante (Schurgers et al., Blood 2007). Os autores de 2013 descreveram 45 µg como a dose comercial habitual na época, e os estudos acima usaram 180–720 µg/dia. No Japão, o uso de varfarina é uma contraindicação à menatetrenona (Iwamoto, Nutrients 2014).
Coagulação em pessoas que não usam anticoagulantes
Houve a preocupação de que uma ingestão alta de vitamina K pudesse causar coagulação excessiva. Uma revisão constatou que isso não foi observado, possivelmente porque os locais disponíveis para a γ-carboxilação são limitados (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022). No AVADEC, os eventos cardiovasculares foram iguais (10 versus 10) com MK-7 mais vitamina D e com placebo (Diederichsen et al., 2022).
Tolerabilidade geral
As vitaminas K1 e K2 naturais têm toxicidade muito baixa, com quase nenhum caso relatado de toxicidade sistêmica (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022). Os efeitos colaterais relatados da K2 são principalmente queixas estomacais leves e erupções cutâneas que desaparecem com a interrupção. Os possíveis efeitos colaterais da menatetrenona são principalmente gastrointestinais, como desconforto no estômago e diarreia (Iwamoto, Nutrients 2014). No grande estudo OF, os eventos adversos foram mais frequentes com menatetrenona mais cálcio do que com cálcio isolado (Inoue et al., 2009).
A vitamina K3 (menadiona), uma forma sintética sem cadeia lateral, é diferente: em doses altas, pode causar anemia hemolítica, principalmente em recém-nascidos (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022). Ela não deve ser confundida com a K2.
Quem deve ter cautela
- Pessoas que tomam varfarina, acenocumarol ou outros antagonistas da vitamina K.
- Pessoas cuja anticoagulação depende de uma ingestão estável de vitamina K, já que iniciar ou interromper um suplemento altera essa ingestão.
- Quem espera que a K2 trate a osteoporose sozinha: sua aprovação como medicamento é japonesa, e um estudo norte-americano com MK-4 45 mg/dia não encontrou benefício na densidade óssea (Binkley et al., 2009).
Pontos principais
- MK-4 e MK-7 são diferentes. A MK-7 tem meia-vida de cerca de 3 dias e eleva os níveis no sangue em doses de microgramas; a MK-4 em doses nutricionais não é detectável no soro.
- A varfarina é o principal risco. Apenas 10–20 µg/dia de MK-7 reduziram o INR em muitos voluntários anticoagulados; os autores dos estudos recomendam evitar a MK-7 com antagonistas da vitamina K.
- A MK-4 é um medicamento aprovado no Japão. A menatetrenona 45 mg/dia é aprovada lá para osteoporose desde 1995, como opção de segunda linha.
- A evidência sobre fraturas é mais fraca do que parece. As primeiras metanálises incluíram estudos problemáticos; a atualização de 2019 não encontrou efeito sobre a densidade óssea nem sobre as fraturas vertebrais, e a evidência para outras fraturas foi insuficiente.
- Os resultados vasculares são mistos. A MK-7 reduz de forma confiável a MGP inativa, mas a maioria dos estudos de calcificação foi negativa; um estudo de 2026 encontrou progressão mais lenta do cálcio coronariano, ainda sem benefício clínico comprovado.
Fontes
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- Mladěnka P, Macáková K, Kujovská Krčmová L, et al. Vitamin K - sources, physiological role, kinetics, deficiency, detection, therapeutic use, and toxicity. Nutr Rev. 2022;80(4):677–698. PubMed.
- Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyák K, et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood. 2007;109(8):3279–3283. PubMed.
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