A setmelanotida, vendida como Imcivree pela Rhythm Pharmaceuticals, é um pequeno peptídeo sintético que ativa o receptor de melanocortina 4 (MC4) no cérebro. Esse receptor é uma peça central do circuito que avisa ao corpo que ele já comeu o suficiente. A FDA (agência reguladora dos EUA) aprovou a setmelanotida pela primeira vez em novembro de 2020 para a obesidade grave causada por defeitos genéticos específicos nessa via.
Desde então, a bula foi ampliada várias vezes. Em março de 2026, a FDA incluiu a obesidade hipotalâmica adquirida, o ganho de peso grave que pode surgir após um tumor, uma cirurgia ou outro dano ao hipotálamo. O fato mais importante para os leitores deste site: a bula afirma que não se esperaria que a setmelanotida funcionasse na obesidade comum (poligênica), e ela não é aprovada para isso.
Esta página resume o que a bula atual da FDA, os estudos clínicos e os órgãos reguladores relatam. Ela tem fins exclusivamente educativos e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | Agonista do receptor de melanocortina 4 (MC4); peptídeo cíclico de 8 aminoácidos análogo do α-MSH |
| Marca / aprovação | Imcivree (Rhythm Pharmaceuticals), NDA 213793; aprovação da FDA em 25 de novembro de 2020; autorização na UE em 16 de julho de 2021 |
| Usos aprovados (EUA) | Obesidade hipotalâmica adquirida (a partir de 4 anos); síndrome de Bardet-Biedl e deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR (a partir de 2 anos) |
| Via de administração | Injeção subcutânea, uma vez ao dia |
| Concentração | 10 mg/mL em frasco-ampola multidose de 1 mL |
| Dose de manutenção na bula | 3 mg uma vez ao dia a partir de 6 anos; baseada no peso em crianças menores |
| Meia-vida (bula) | Cerca de 11 h; pico cerca de 8 h após a injeção |
| Efeito colateral característico | Escurecimento da pele (hiperpigmentação), via receptor MC1 |
| Situação nos EUA | Medicamento de venda sob prescrição; não é substância controlada |
| Situação na WADA | Não consta da Lista Proibida de 2026 |
O que é
A setmelanotida (código de pesquisa RM-493) é um peptídeo cíclico de 8 aminoácidos modelado a partir do hormônio estimulante de melanócitos alfa (α-MSH), o sinal do próprio corpo nos receptores de melanocortina. Uma ponte dissulfeto fecha o peptídeo em um anel, e dois de seus componentes são D-aminoácidos (formas espelhadas dos naturais). A bula informa sua fórmula molecular como C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂ e sua massa como 1.117,3 daltons, fornecido na forma de sal acetato (bula da FDA).
Como age
No hipotálamo, a via leptina-melanocortina liga a leptina, um hormônio produzido pela gordura, ao receptor MC4. Os sinais passam pelo receptor de leptina (LEPR) e pela pró-opiomelanocortina (POMC), a precursora do α-MSH, que ativa os receptores MC4 para reduzir a fome. Uma falha em qualquer ponto dessa cadeia causa fome intensa e constante (hiperfagia) e obesidade grave desde a primeira infância:
- Deficiência de LEPR: o receptor de leptina não funciona;
- Deficiência de POMC ou PCSK1: o corpo não consegue produzir α-MSH;
- Síndrome de Bardet-Biedl (SBB): uma doença genética dos cílios das células que pode prejudicar a sinalização nessa via (Haqq et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2022);
- Obesidade hipotalâmica adquirida: o próprio hipotálamo está danificado, por exemplo por um tumor que o afeta ou pela cirurgia ou radioterapia usadas para tratar esse tumor (Roth et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2024).
A setmelanotida contorna as etapas anteriores com defeito ao ativar diretamente o receptor MC4. Segundo a bula, ela tem atividade cerca de 20 vezes menor nos receptores MC3 e MC1. O receptor MC1 fica nas células de pigmento, e ativá-lo aumenta a produção de melanina independentemente da luz solar. É por isso que o escurecimento da pele é o efeito colateral característico do medicamento (bula da FDA).
A biblioteca tem páginas próprias sobre outros agonistas da melanocortina, incluindo Melanotan I, Melanotan II e PT-141 (bremelanotida). A bula da setmelanotida a descreve como focada no MC4, com ação mais fraca nos receptores MC1 e MC3.
Farmacocinética
Segundo a bula atual (bula da FDA):
| Parâmetro | Valor |
|---|---|
| Tempo até o pico (mediana) | 8 h após a injeção subcutânea |
| Meia-vida de eliminação efetiva | Cerca de 11 h |
| Tempo até o estado de equilíbrio | Em até 2 dias de uso diário (1–3 mg) |
| Acúmulo ao longo de 12 semanas | Cerca de 30% |
| Pico / vale no estado de equilíbrio, 3 mg ao dia (adultos) | 31 ng/mL / 5 ng/mL |
| Volume de distribuição aparente | 75,2 L |
| Ligação às proteínas plasmáticas | 79,1% |
| Metabolismo | Espera-se que seja degradada em pequenos peptídeos |
| Excretada inalterada na urina | Cerca de 39% da dose em 24 h |
A exposição aumenta à medida que a função renal diminui. A exposição total (AUC) foi cerca de 13–15% maior na insuficiência renal leve, 34–35% maior na moderada e 86–96% maior na grave. Crianças de 6 a menos de 12 anos tiveram exposição cerca de 88% maior que adultos com a mesma dose. A bula identificou baixo potencial de interações por meio de enzimas hepáticas (CYP), transportadores ou ligação a proteínas, mas nenhum estudo clínico de interação foi realizado.
Uso médico aprovado
O histórico de aprovações da FDA, segundo as cartas de aprovação da FDA e o registro no Drugs@FDA:
| Data | Ação |
|---|---|
| 25 de novembro de 2020 | Aprovação original: obesidade por deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR, a partir de 6 anos |
| 16 de junho de 2022 | Inclusão da síndrome de Bardet-Biedl, a partir de 6 anos |
| 20 de dezembro de 2024 | Indicações de SBB e POMC/PCSK1/LEPR ampliadas para crianças de 2 a menos de 6 anos |
| 19 de março de 2026 | Inclusão da obesidade hipotalâmica adquirida, a partir de 4 anos |
A bula atual abrange a redução do excesso de peso corporal e sua manutenção a longo prazo em (bula da FDA):
- adultos e crianças a partir de 4 anos com obesidade hipotalâmica adquirida;
- adultos e crianças a partir de 2 anos com SBB;
- adultos e crianças a partir de 2 anos com deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR, confirmada por teste genético que mostre variantes interpretadas como patogênicas, provavelmente patogênicas ou de significado incerto.
Limitações de uso. A bula afirma que a setmelanotida não é indicada, e que não se esperaria que fosse eficaz, na obesidade por variantes de POMC, PCSK1 ou LEPR classificadas como benignas ou provavelmente benignas, nem em outros tipos de obesidade, incluindo outras síndromes genéticas e a obesidade geral (poligênica).
Dosagem na bula
Todas as doses são aplicadas uma vez ao dia por injeção subcutânea, no início do dia, com ou sem alimentos. A bula começa com dose baixa e aumenta a cada 2 semanas, se houver tolerância:
| População | Dose inicial | Dose de manutenção |
|---|---|---|
| OH adquirida, a partir de 6 anos | 0,5 mg por 2 semanas, depois 1 mg e 2 mg (2 semanas cada) | 3 mg a partir da semana 7 |
| OH adquirida, de 4 a menos de 6 anos | 0,5 mg por 2 semanas | Baseada no peso corporal |
| SBB ou POMC/PCSK1/LEPR, a partir de 12 anos | 2 mg por 2 semanas | 3 mg |
| SBB ou POMC/PCSK1/LEPR, de 6 a menos de 12 anos | 1 mg por 2 semanas, depois 2 mg | 3 mg |
| SBB ou POMC/PCSK1/LEPR, de 2 a menos de 6 anos | 0,5 mg por 2 semanas | Baseada no peso corporal |
A bula não recomenda a setmelanotida na doença renal terminal (TFGe abaixo de 15 mL/min/1,73 m²) nem na OH adquirida com insuficiência renal grave. Para SBB e deficiência de POMC/PCSK1/LEPR com insuficiência renal grave, ela define doses menores (por exemplo, dose de manutenção de 1,5 mg a partir de 12 anos).
Na União Europeia, o Imcivree tem autorização de comercialização desde 16 de julho de 2021, e a EMA lista indicações que abrangem a obesidade hipotalâmica adquirida, a SBB e a deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR. Ele tem designações de medicamento órfão para essas doenças raras (EMA).
O que a pesquisa mostra
Obesidade hipotalâmica adquirida
O estudo pivotal de fase 3, TRANSCEND, foi randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com 52 semanas de tratamento após um período de escalonamento de dose. No relatório publicado, 120 participantes de 4 a 66 anos foram randomizados na proporção 2:1 (Miller et al., NEJM 2026). A bula da FDA analisa um conjunto maior de 142 pacientes (94 com setmelanotida, 48 com placebo) do mesmo estudo (bula da FDA):
| Desfecho em 52 semanas (análise da bula) | Setmelanotida (n = 94) | Placebo (n = 48) |
|---|---|---|
| Variação do IMC | −15,8% | +2,6% |
| Diferença ajustada pelo placebo | −18,4% (IC 95% −21,9 a −14,9) | — |
| Redução do IMC de pelo menos 5% | 75,8% | 9,7% |
| Redução do IMC de pelo menos 10% | 61,0% | 4,7% |
| Redução do IMC de pelo menos 15% | 50,1% | 2,2% |
| Variação no escore máximo diário de fome (escala 0–10, a partir de 12 anos) | −2,27 | −1,44 |
O relatório do NEJM encontrou resultado semelhante: o IMC caiu 16,5% com setmelanotida, contra um aumento de 3,3% com placebo (p abaixo de 0,001). Eventos adversos graves foram relatados em 28% vs 8% dos participantes. A diferença na fome foi modesta (−0,82 ponto ajustado pelo placebo na escala de 11 pontos da bula). A bula também cita reduções da circunferência da cintura e melhoras numéricas na pressão arterial, nos lipídios e nos marcadores de glicemia.
Um estudo anterior de fase 2, aberto, de 16 semanas, com 18 pacientes de 6–40 anos, havia relatado redução média do IMC de 15% (Roth et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2024).
Deficiência de POMC, PCSK1 e LEPR
O primeiro relato em humanos descreveu dois pacientes com deficiência de POMC que perderam 51,0 kg em 42 semanas e 20,5 kg em 12 semanas, com reduções duradouras da fome (Kühnen et al., NEJM 2016).
Em seguida vieram dois estudos de fase 3 com desenho idêntico, de braço único e abertos. Cada um incluiu um período de retirada duplo-cego de 8 semanas (4 semanas de medicamento, depois 4 semanas de placebo) para os pacientes que responderam (Clément et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2020; bula da FDA):
| Desfecho em cerca de 1 ano | POMC ou PCSK1 (n = 10) | LEPR (n = 11) |
|---|---|---|
| Perda de peso de pelo menos 10% | 80% | 46% |
| Variação média do peso | −23,1% (IC 95% −31,9 a −14,4) | −9,7% (IC 95% −16,0 a −3,3) |
| Variação mediana no escore diário de fome (a partir de 12 anos) | −2,0 | −3,4 |
O período de retirada mostrou o quanto o efeito depende do uso contínuo. Quando os respondedores passaram para placebo, recuperaram em média 5,5 kg (POMC/PCSK1) e 5,0 kg (LEPR) em 4 semanas, e voltaram a perder peso quando a setmelanotida foi reiniciada.
Síndrome de Bardet-Biedl
Um estudo de fase 3 combinou um período de 14 semanas randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com 52 semanas de tratamento aberto (Haqq et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2022). Na coorte primária publicada, 32,3% dos pacientes com SBB a partir de 12 anos perderam pelo menos 10% do peso corporal após 52 semanas. Os resultados no pequeno grupo com síndrome de Alström foram inconclusivos, e essa condição não é uma indicação aprovada.
A bula da FDA relata estes resultados para pacientes com SBB (bula da FDA):
| Desfecho | Resultado |
|---|---|
| Variação do IMC em 14 semanas vs placebo (n = 44) | −4,6% vs −0,1%; ajustada pelo placebo −4,5% (IC 95% −6,5 a −2,5) |
| Variação do IMC após 52 semanas de tratamento (n = 31) | −7,9% (IC 95% −10,4 a −5,5) |
| Redução do IMC de pelo menos 5% em 52 semanas | 61,3% |
| Redução do IMC de pelo menos 10% em 52 semanas | 38,7% |
| Variação no escore diário de fome, a partir de 12 anos (n = 14) | −2,12 pontos |
Crianças pequenas (de 2 a menos de 6 anos)
O estudo aberto VENTURE tratou 12 crianças de 2–5 anos com deficiência de POMC ou LEPR ou com SBB por 52 semanas. O IMC médio caiu 18% no total: 26% no grupo POMC/LEPR e 10% no grupo SBB (Argente et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2025). Com apenas 3–5 crianças por condição e sem grupo controle, esses números são imprecisos.
Obesidade geral e gasto energético
A setmelanotida não é aprovada para a obesidade comum, e a bula afirma que não se esperaria que ela funcionasse nesse caso. Os principais dados em humanos sem essas condições vêm de um pequeno estudo mecanístico. Doze adultos saudáveis com obesidade receberam uma infusão subcutânea contínua de 1 mg a cada 24 h ou placebo por 72 horas cada, em um desenho cruzado randomizado (Chen et al., JCEM 2015):
- o gasto energético em repouso aumentou 6,4% (IC 95% 0,68–13,02%), cerca de 111 kcal por dia;
- o corpo passou a queimar mais gordura (quociente respiratório mais baixo);
- a frequência cardíaca e a pressão arterial não se alteraram.
Um estudo de 3 dias com pacientes internados não consegue mostrar perda de peso, e a bula afirma que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nessa população.
Efeitos colaterais e riscos
A setmelanotida não tem advertência em destaque (boxed warning). Sua contraindicação é uma reação de hipersensibilidade grave prévia à setmelanotida ou a qualquer componente do produto.
Efeitos colaterais comuns
A bula lista como reações mais comuns (20% ou mais em pelo menos uma indicação) a hiperpigmentação da pele, reações no local da injeção, náusea, dor de cabeça, diarreia, dor abdominal, vômitos, depressão e ereção peniana espontânea (bula da FDA).
| Reação adversa | OH adquirida, setmelanotida (n = 94) | OH adquirida, placebo (n = 48) | POMC/PCSK1/LEPR, aberto (n = 27) |
|---|---|---|---|
| Hiperpigmentação da pele | 58% | 10% | 78% |
| Náusea | 55% | 25% | 56% |
| Vômitos | 38% | 19% | 30% |
| Dor de cabeça | 37% | 31% | 41% |
| Pintas (nevos) novas ou escurecidas | 15% | 6% | 19% |
| Reação no local da injeção | não consta da tabela | não consta da tabela | 96% |
| Depressão | não consta da tabela | não consta da tabela | 26% |
| Ereção peniana espontânea | 7% | 4% | 23% (de 13 pacientes do sexo masculino) |
No período de 14 semanas controlado por placebo do estudo de SBB, a hiperpigmentação ocorreu em 67% dos pacientes com setmelanotida, contra 0% com placebo.
Escurecimento da pele e pintas
O escurecimento generalizado ou localizado da pele ocorreu na maioria dos pacientes tratados e regride após a suspensão do medicamento. A setmelanotida também pode escurecer pintas já existentes e causar novas. A bula determina um exame completo da pele antes do início e periodicamente durante o tratamento.
Efeitos sexuais
Ereções espontâneas, e ereções mais frequentes, ocorreram em pacientes do sexo masculino; reações adversas sexuais também ocorreram em pacientes do sexo feminino. A bula orienta os pacientes a procurar atendimento de emergência em caso de ereção que dure mais de 4 horas.
Depressão e pensamentos suicidas
Depressão e ideação suicida ocorreram nos estudos; a ideação suicida foi relatada em 11% dos 27 pacientes dos estudos de POMC/PCSK1/LEPR. Pessoas com histórico de depressão podem ter risco maior. A bula recomenda monitorar o humor e considerar a suspensão do medicamento se surgirem pensamentos suicidas ou depressão persistente.
Hipersensibilidade
Reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia, foram relatadas após a aprovação, em geral de minutos a horas após uma injeção.
Riscos específicos da obesidade hipotalâmica adquirida
Estas advertências foram incluídas com a indicação de 2026:
- Insuficiência adrenal aguda: em pacientes com insuficiência adrenal secundária, eventos graves ligados a crise adrenal ocorreram em 5% dos pacientes com setmelanotida e em nenhum com placebo.
- Desequilíbrio de sódio: em pacientes que também têm diabetes insípido central (deficiência de arginina vasopressina), sódio baixo ocorreu em 6% vs 2% e sódio alto em 5% vs 4% com placebo. A bula determina o monitoramento do sódio quando a ingestão de líquidos ou a hidratação mudam.
Gravidez, amamentação e outros grupos
A bula recomenda suspender a setmelanotida quando a gravidez for identificada, a menos que os benefícios superem os riscos, porque a perda de peso não traz benefício na gravidez e pode prejudicar o feto. Não é recomendada durante a amamentação. Os estudos não incluíram ninguém com 65 anos ou mais.
Anticorpos
Em cinco estudos de pelo menos 52 semanas, 1,6% dos pacientes desenvolveram anticorpos contra a setmelanotida e 6,9% tinham anticorpos contra o α-MSH, em geral em níveis baixos. O efeito deles sobre a segurança e a eficácia é desconhecido.
Situação legal e uso fora da medicina
A setmelanotida é um medicamento de venda sob prescrição nos EUA e não consta entre os esteroides anabolizantes da Lista III (Schedule III) da DEA (21 CFR 1308.13). Ela não consta da Lista Proibida de 2026 da WADA.
O interesse pela setmelanotida para perda de gordura fora de suas indicações em doenças raras não é sustentado pelas evidências. As próprias limitações de uso da bula excluem a obesidade geral. Os únicos dados em pessoas sem essas condições vêm de um estudo metabólico de 72 horas, e o efeito do medicamento sobre o peso desapareceu rapidamente após a suspensão, mesmo nos pacientes para os quais foi desenvolvido.
Pontos principais
- Um agonista direcionado do receptor MC4. A setmelanotida substitui um sinal ausente na via de saciedade leptina-melanocortina do cérebro, em vez de agir como um supressor geral do apetite.
- Aprovada apenas para formas raras de obesidade. A bula abrange a obesidade hipotalâmica adquirida (incluída em março de 2026), a síndrome de Bardet-Biedl e a deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR, e exclui a obesidade geral.
- Grandes efeitos quando a via está com defeito. O IMC caiu 18,4% a mais que com placebo na obesidade hipotalâmica adquirida, e 80% dos pacientes com deficiência de POMC/PCSK1 perderam pelo menos 10% do peso corporal em um ano.
- O efeito depende do uso contínuo. Os respondedores recuperaram cerca de 5 kg em 4 semanas com placebo.
- O escurecimento da pele é muito comum. Ele afetou 58–78% dos pacientes nos principais estudos, via receptores MC1, ao lado de náusea, reações no local da injeção, ereções e efeitos sobre o humor.
- Injeção diária com meia-vida curta. A meia-vida é de cerca de 11 horas; a bula especifica uma injeção por dia, começando com dose baixa e aumentando a cada 2 semanas.
Fontes
- Rhythm Pharmaceuticals. Imcivree (setmelanotide) injection prescribing information, revisada em 03/2026 (versão SPL 14, 2 de abril de 2026). DailyMed.
- Food and Drug Administration. Carta de aprovação de suplemento, NDA 213793/S-009 (obesidade hipotalâmica adquirida), 19 de março de 2026. FDA.
- Food and Drug Administration. Carta de aprovação de suplemento, NDA 213793/S-001 (síndrome de Bardet-Biedl), 16 de junho de 2022. FDA.
- Food and Drug Administration. Carta corrigida de aprovação de suplemento, NDA 213793/S-007 (pacientes de 2 a menos de 6 anos), em vigor desde 20 de dezembro de 2024. FDA.
- Food and Drug Administration. Carta de aprovação, NDA 213793 (aprovação original), 25 de novembro de 2020. FDA.
- European Medicines Agency. Imcivree (setmelanotide): EPAR. EMA.
- Miller JL, van Santen HM, Phillips SA, et al. Setmelanotide for the Treatment of Acquired Hypothalamic Obesity. N Engl J Med. 2026;395(2):138–150. PubMed.
- Roth CL, Scimia C, Shoemaker AH, et al. Setmelanotide for the treatment of acquired hypothalamic obesity: a phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(6):380–389. PubMed.
- Kühnen P, Clément K, Wiegand S, et al. Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist. N Engl J Med. 2016;375(3):240–246. PubMed.
- Clément K, van den Akker E, Argente J, et al. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(12):960–970. PubMed.
- Haqq AM, Chung WK, Dollfus H, et al. Efficacy and safety of setmelanotide, a melanocortin-4 receptor agonist, in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(12):859–868. PubMed.
- Argente J, Verge CF, Okorie U, et al. Setmelanotide in patients aged 2-5 years with rare MC4R pathway-associated obesity (VENTURE): a 1 year, open-label, multicenter, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(1):29–37. PubMed.
- Chen KY, Muniyappa R, Abel BS, et al. RM-493, a melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist, increases resting energy expenditure in obese individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1639–1645. PubMed.
- US Drug Enforcement Administration. Schedules of controlled substances: Schedule III, 21 CFR 1308.13. eCFR.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Lista Proibida de 2026 da WADA.