Le modafinil est un médicament éveillant délivré sur ordonnance, commercialisé aux États-Unis sous le nom de Provigil et sous forme de génériques. La FDA (agence américaine du médicament) l’a autorisé pour la première fois en 1998 pour améliorer l’éveil chez l’adulte présentant une somnolence excessive due à une narcolepsie, à un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) ou à un trouble du travail posté (notice du Provigil).
En dehors de la médecine, il est surtout connu comme « smart drug » utilisée par des étudiants, des professionnels et certains sportifs pour rester alertes ou réfléchir plus vite. Le fait le plus important pour cet usage : les méta-analyses d’essais contrôlés contre placebo chez des adultes en bonne santé et reposés ne trouvent qu’un effet moyen faible sur la cognition. Le modafinil est aussi une substance contrôlée de l’annexe IV (Schedule IV) aux États-Unis et il est interdit en compétition par l’AMA (Agence mondiale antidopage).
Cette page résume ce que rapportent la notice de la FDA, les essais cliniques, les méta-analyses et les autorités réglementaires. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.
| Propriété | Détail |
|---|---|
| Classe médicamenteuse | Agent éveillant ; agit sur le transporteur de la dopamine |
| Marques / autorisation | Provigil (Cephalon/Teva), autorisé par la FDA en 1998 ; génériques |
| Voie | Comprimé oral |
| Dosages | 100 mg et 200 mg |
| Dose selon la notice | 200 mg une fois par jour (le matin pour la narcolepsie/le SAOS ; ≈1 h avant le poste pour le trouble du travail posté) |
| Demi-vie (notice) | Demi-vie effective ≈15 h après doses répétées |
| Principal avertissement | Éruption cutanée grave, y compris syndrome de Stevens-Johnson |
| Statut aux États-Unis | Sur ordonnance uniquement ; substance contrôlée de l’annexe IV (Schedule IV) |
| Statut AMA | Interdit en compétition ; stimulant non spécifié S6.A |
Qu’est-ce que c’est
Sur le plan chimique, le modafinil est le 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide, de formule C₁₅H₁₅NO₂S et de masse moléculaire 273,35 (notice du Provigil). C’est un mélange racémique : un mélange 1:1 de deux formes images l’une de l’autre dans un miroir, le R-modafinil et le S-modafinil. La forme R est vendue seule sous le nom d’armodafinil (Nuvigil). L’adrafinil est un composé distinct, apparenté, que l’AMA cite nommément à côté du modafinil.
La notice décrit trois produits apparentés :
| Composé | Relation | Remarques tirées de la notice du Provigil |
|---|---|---|
| Modafinil | Mélange racémique (R + S) | Le médicament traité sur cette page |
| Armodafinil | Énantiomère R du modafinil | Une allergie à l’un des deux médicaments contre-indique les deux |
| Acide modafinilique, modafinil sulfone | Principaux métabolites | Ne semblent pas porter l’effet éveillant |
Mécanisme
La notice indique clairement que le mécanisme par lequel le modafinil favorise l’éveil « est inconnu ». Ce que l’on sait :
- Transporteur de la dopamine. In vitro, le modafinil se lie au transporteur de la dopamine (DAT) et bloque la recapture de la dopamine. Chez des souris dépourvues de DAT, le modafinil perdait son effet éveillant.
- Pas un agoniste des récepteurs dopaminergiques. Il n’agit pas directement sur les récepteurs de la dopamine, et certains de ses effets chez l’animal diffèrent de ceux de l’amphétamine (par exemple, l’halopéridol n’a pas bloqué son effet éveillant chez le rat).
- Composante adrénergique. L’alpha-1-bloquant prazosine peut atténuer l’éveil induit par le modafinil.
Une étude d’imagerie TEP chez 10 hommes en bonne santé a confirmé l’action sur le DAT chez l’humain. Le modafinil oral à 200 ou 400 mg occupait environ 54 % du DAT dans le noyau caudé et 47 % dans le putamen, et augmentait la dopamine extracellulaire, notamment dans le noyau accumbens, une région cérébrale liée à la récompense (Volkow et al., JAMA 2009). Les auteurs ont noté qu’il s’agit du même signal que celui observé avec les médicaments ayant un potentiel d’abus.
Pharmacocinétique
D’après la notice du Provigil (DailyMed) :
| Paramètre | Valeur |
|---|---|
| Délai jusqu’au pic | 2–4 h (environ 1 h plus tard avec de la nourriture ; absorption totale inchangée) |
| Demi-vie effective (doses répétées) | ≈15 h |
| Énantiomère R vs S | Demi-vie du R-modafinil ≈3× celle du S-modafinil ; le R représente ≈90 % du taux résiduel |
| État d’équilibre | 2–4 jours de prise quotidienne |
| Volume de distribution | ≈0,9 L/kg |
| Liaison aux protéines plasmatiques | ≈60 %, principalement à l’albumine |
| Élimination | ≈90 % métabolisé dans le foie ; moins de 10 % excrété sous forme inchangée ; les métabolites sont éliminés dans les urines |
| Demi-vie de la modafinil sulfone | ≈40 h (s’accumule avec des doses répétées) |
Le modafinil est dégradé par plusieurs voies, dont la désamidation hydrolytique, la S-oxydation, l’hydroxylation du cycle et la glucuroconjugaison. La notice précise que la voie la plus rapide ne fait pas intervenir les enzymes CYP et que le CYP3A n’intervient qu’en partie. Le modafinil induit aussi lui-même le CYP3A4, ce qui est à la base de ses principales interactions médicamenteuses.
Populations particulières :
- Insuffisance hépatique sévère. Chez 9 patients atteints de cirrhose, la clairance a diminué d’environ 60 % et les taux à l’état d’équilibre ont doublé. La notice divise la dose par deux.
- Personnes âgées. Chez 12 patients d’âge moyen 82 ans, les taux plasmatiques étaient environ deux fois plus élevés que chez des personnes plus jeunes. La notice conseille d’envisager une dose plus faible.
- Insuffisance rénale sévère. Les taux de modafinil n’étaient pas significativement modifiés, mais l’exposition au métabolite inactif, l’acide modafinilique, était multipliée par 9.
Usage médical autorisé
La notice américaine actuelle couvre l’adulte présentant une somnolence excessive associée à :
- une narcolépsie ;
- un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) — pour la somnolence uniquement, pas pour l’obstruction des voies aériennes. La PPC (CPAP) doit être utilisée aussi pleinement que possible avant et pendant le traitement ;
- un trouble du travail posté (TTP).
La dose de la notice est de 200 mg une fois par jour. La notice indique que 400 mg/jour ont été bien tolérés mais n’ont apporté aucun bénéfice supplémentaire constant par rapport à 200 mg. Le modafinil n’est pas autorisé chez l’enfant ; un essai de 6 semaines chez 165 enfants atteints de narcolepsie n’a trouvé aucun bénéfice significatif par rapport au placebo.
Essais pivots
L’efficacité a été démontrée dans des essais contrôlés contre placebo utilisant le test de maintien de l’éveil (TME, MWT : combien de temps une personne peut rester éveillée dans une pièce calme et sombre) ou le test itératif de latence d’endormissement (TILE, MSLT : à quelle vitesse une personne s’endort). Variation en minutes par rapport à l’inclusion lors de la dernière visite, d’après la notice :
| Essai | Test | Modafinil 200 mg | Modafinil 400 mg | Placebo |
|---|---|---|---|---|
| Narcolepsie I (9 semaines) | MWT | +2,3 min | +2,3 min | −0,7 min |
| Narcolepsie II (9 semaines) | MWT | +2,2 min | +2,0 min | −0,7 min |
| SAOS (12 semaines, n = 327) | MWT | +1,6 min | +1,5 min | −1,1 min |
| TTP (12 semaines, n = 209) | MSLT | +1,7 min | non testé | +0,3 min |
Les deux essais dans la narcolepsie ont inclus 558 patients au total. Dans un second essai de 4 semaines dans le SAOS (n = 157) à 400 mg/jour, l’échelle de somnolence d’Epworth a baissé de 4,6 points sous modafinil contre 2,0 sous placebo. Sur une échelle d’impression clinique globale évaluée par le clinicien, 58–74 % des patients sous modafinil ont été jugés améliorés, contre 36–38 % sous placebo.
Europe : restreint à la seule narcolepsie
L’UE a adopté une position plus stricte. Après une réévaluation déclenchée par des signaux de sécurité psychiatriques, cutanés et cardiovasculaires, le comité de l’Agence européenne des médicaments (CHMP) a conclu en 2010 que les bénéfices l’emportaient sur les risques uniquement dans la narcolepsie. Il a jugé les données insuffisantes dans le SAOS, le trouble du travail posté et l’hypersomnie idiopathique, et ces indications ont été supprimées ; la décision de la Commission européenne a suivi le 27 janvier 2011 (saisine de l’EMA sur le modafinil).
Ce que montre la recherche chez les personnes en bonne santé
L’essentiel de l’usage non médical est le fait de personnes en bonne santé qui cherchent à améliorer leur concentration ou leur mémoire. Cet usage a été étudié dans de nombreux petits essais contrôlés contre placebo, le plus souvent à dose unique.
Méta-analyses chez des adultes reposés
| Revue | Études | Population | Résultat principal |
|---|---|---|---|
| Kredlow et al., J Clin Psychopharmacol 2019 | 19 essais contrôlés contre placebo, dose unique | Adultes non privés de sommeil | g global = 0,10 (IC à 95 % 0,05–0,15) ; aucune différence entre domaines cognitifs ni entre 100 et 200 mg |
| Roberts et al., Eur Neuropsychopharmacol 2020 | 14 études sur le modafinil (64 tailles d’effet) | Adultes en bonne santé, non privés de sommeil | DMS globale = 0,12 ; mise à jour de la mémoire DMS = 0,28 |
| Repantis et al., Pharmacol Res 2010 | Essais randomisés, revue systématique avec méta-analyse | Adultes en bonne santé, reposés et privés de sommeil | Amélioration de l’attention chez les personnes reposées ; bénéfices plus importants sur l’éveil, la mémoire et les fonctions exécutives en cas de privation de sommeil |
Une taille d’effet d’environ 0,1 est faible : cela signifie que la personne moyenne sous modafinil a obtenu un score à peine meilleur que la personne moyenne sous placebo, et que les deux groupes se recoupent largement. Kredlow et ses collègues ont conclu que les données ne montrent qu’un « potentiel limité » en dehors des populations privées de sommeil. Roberts et ses collègues ont noté que la perception de ces médicaments comme des stimulants cognitifs efficaces « n’est pas étayée par les données à ce jour ».
Essais individuels et revues narratives
L’essai de Cambridge, souvent cité, a administré à 60 jeunes hommes en bonne santé une dose unique de placebo, de 100 mg ou de 200 mg de modafinil (Turner et al., Psychopharmacology 2003). Le modafinil a amélioré l’empan de chiffres, la mémoire de reconnaissance de motifs visuels, la planification spatiale et le temps de réaction au signal d’arrêt (une mesure du contrôle des impulsions). Il n’a eu aucun effet significatif sur la mémoire de travail spatiale, l’attention soutenue ou le changement de critère attentionnel, et les participants ont ralenti sur certaines tâches. Les effets ne dépendaient pas clairement de la dose.
Une revue systématique des études de 1990 à 2014 a montré que le modafinil améliorait de façon assez constante les fonctions exécutives, mais que seulement environ la moitié des études montraient des gains en attention ou en apprentissage et mémoire, et quelques-unes rapportaient une dégradation de la pensée divergente (créative) (Battleday et Brem, Eur Neuropsychopharmacol 2015). Les auteurs ont soutenu que les tâches plus complexes montrent des bénéfices plus constants que les tests élémentaires.
Privation de sommeil
Le bénéfice le plus net chez les personnes en bonne santé apparaît en cas de manque de sommeil, ce qui correspond à l’usage autorisé du médicament. Repantis et ses collègues ont constaté que le modafinil maintenait l’éveil, la mémoire et les fonctions exécutives mieux que le placebo chez des personnes privées de sommeil. Ils ont aussi constaté que des doses répétées ne pouvaient pas empêcher le déclin cognitif sur des périodes plus longues de privation de sommeil, tout en maintenant les personnes éveillées et en les rendant peut-être trop confiantes dans leurs propres performances (Repantis et al., Pharmacol Res 2010).
« Pilule de Limitless ». Les récits populaires décrivent souvent le modafinil comme un coup de pouce important et général à l’intelligence. Les données regroupées des essais ne le confirment pas : les effets moyens chez les adultes reposés sont faibles, propres à certaines tâches et variables d’une étude à l’autre.
Effets indésirables et risques
Éruption cutanée grave, y compris syndrome de Stevens-Johnson
Le modafinil n’a pas d’avertissement encadré (boxed warning), mais l’éruption cutanée grave est le premier avertissement de sa notice (notice du Provigil) :
- Dans les essais cliniques chez l’enfant (moins de 17 ans), une éruption conduisant à l’arrêt du traitement est survenue chez environ 0,8 % (13 sur 1 585), dont 1 cas possible de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et 1 réaction d’hypersensibilité multiviscérale. Aucun cas n’est survenu chez 380 enfants sous placebo. Le délai médian d’apparition de l’éruption était de 13 jours.
- Dans le programme pédiatrique sur le TDAH, il y a eu 3 éruptions graves, dont 1 SJS possible, parmi 933 enfants exposés.
- Les notifications post-commercialisation chez l’adulte et l’enfant incluent des SJS, des nécrolyses épidermiques toxiques (NET, une réaction grave avec décollement de la peau) et des DRESS (éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques). La notice indique que le taux de notification des SJS et NET dépasse le taux de base dans la population générale, de 1–2 cas par million de personnes-années.
- Presque toutes les éruptions graves ont commencé 1–5 semaines après le début du traitement, mais certaines sont apparues après des mois. Aucun facteur ne permet de prévoir quelle éruption deviendra grave.
La notice demande aux prescripteurs d’arrêter le modafinil au premier signe d’éruption, sauf si celle-ci n’est manifestement pas liée au médicament. Des avertissements connexes portent sur l’angio-œdème et l’anaphylaxie, ainsi que sur les réactions d’hypersensibilité multiviscérales (fièvre et éruption avec atteinte d’organes comme le cœur, le foie ou le sang), dont au moins un décès post-commercialisation. Le risque cutané chez l’enfant a été l’une des principales raisons pour lesquelles l’EMA a déconseillé l’usage pédiatrique.
Effets psychiatriques
Dans les essais contrôlés chez l’adulte, l’anxiété (1 %), la nervosité (1 %), l’insomnie, la confusion, l’agitation et la dépression (chacune moins de 1 %) ont conduit à l’arrêt du traitement plus souvent que sous placebo. Les notifications post-commercialisation incluent manie, idées délirantes, hallucinations, idées suicidaires et agressivité. Un volontaire en bonne santé a développé des idées délirantes paranoïaques et des hallucinations sous des doses répétées de 600 mg (trois fois la dose de la notice) associées à une privation de sommeil ; les symptômes ont disparu à l’arrêt.
Cœur et tension artérielle
La tension artérielle moyenne n’a pas changé dans les essais courts, mais davantage de patients sous modafinil ont eu besoin d’un antihypertenseur nouveau ou à dose augmentée : 2,4 % contre 0,7 % sous placebo au total, et 3,4 % contre 1,1 % dans les essais sur le SAOS. La notice ne recommande pas le modafinil chez les personnes présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, ni en cas de prolapsus de la valve mitrale avec antécédents de symptômes liés aux stimulants, et conseille une surveillance accrue après un infarctus récent ou un angor instable.
Effets indésirables fréquents
Effets indésirables dans les essais regroupés contrôlés contre placebo (modafinil n = 934, placebo n = 567) :
| Effet | Modafinil | Placebo |
|---|---|---|
| Céphalées | 34 % | 23 % |
| Nausées | 11 % | 3 % |
| Nervosité | 7 % | 3 % |
| Anxiété | 5 % | 1 % |
| Insomnie | 5 % | 1 % |
| Anorexie (perte d’appétit) | 4 % | 1 % |
| Douleur thoracique | 3 % | 1 % |
| Hypertension | 3 % | 1 % |
Les céphalées et l’anxiété augmentaient avec la dose. Au total, 8 % des patients sous modafinil ont arrêté en raison d’effets secondaires, contre 3 % sous placebo.
Potentiel d’abus
Le modafinil a un effet renforçant chez l’animal (des singes entraînés à la cocaïne s’en auto-administrent). Chez des personnes habituées aux drogues d’abus, 200–800 mg ont produit des effets euphoriques et psychoactifs semblables à ceux du méthylphénidate. La notice conseille un suivi étroit des personnes ayant des antécédents de mésusage de stimulants. Dans un essai de 9 semaines, aucun symptôme de sevrage n’a été observé sur les 14 jours suivant l’arrêt, bien que la somnolence soit revenue chez les patients atteints de narcolepsie.
Grossesse
Des retards de croissance intra-utérins et des fausses couches ont été rapportés avec le modafinil et l’armodafinil, sans que l’on sache si le médicament en était la cause. Une toxicité pour le développement est survenue chez le rat et le lapin à des expositions similaires aux doses humaines. Il n’existe pas d’études adéquates chez la femme enceinte.
Interactions
Le modafinil induit le CYP3A4 et inhibe le CYP2C19 ; il peut donc diminuer ou augmenter les taux d’autres médicaments (notice du Provigil) :
| Médicament en interaction | Effet | Données de la notice |
|---|---|---|
| Contraceptifs hormonaux (stéroïdiens) | Taux plus bas ; efficacité contraceptive réduite | ASC de l’éthinylestradiol −18 %, pic −11 % (modafinil 200 puis 400 mg/jour) |
| Triazolam (substrat du CYP3A4) | Taux plus bas | Pic −42 %, ASC −59 % |
| Ciclosporine | Taux plus bas | Chez un patient transplanté, les taux de ciclosporine ont baissé de 50 % après un mois à 200 mg/jour |
| Midazolam, quétiapine | Taux plus bas | Montré avec l’armodafinil : midazolam oral −32 %, quétiapine ≈−29 % |
| Substrats du CYP2C19 (oméprazole, phénytoïne, diazépam, propranolol, clomipramine) | Taux plus élevés | L’armodafinil a augmenté l’exposition à l’oméprazole de 40 % |
| Antidépresseurs tricycliques, ISRS chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 | Taux plus élevés | Le CYP2C19 devient leur voie de secours |
| Warfarine | Modification possible de l’INR | Aucun changement après une dose unique de warfarine ; surveillance plus fréquente de l’INR conseillée |
| Inhibiteurs de la MAO | Prudence conseillée | — |
L’interaction avec les contraceptifs est la plus importante en pratique. La notice recommande une méthode de contraception alternative ou complémentaire pendant la prise de modafinil et pendant un mois après l’arrêt, y compris pour les contraceptifs injectables à action prolongée et les implants. Les inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénobarbital, rifampicine) ou ses inhibiteurs (kétoconazole, érythromycine) peuvent aussi modifier les taux de modafinil.
Qui ne doit pas l’utiliser
- Les personnes présentant une hypersensibilité connue au modafinil ou à l’armodafinil (la seule contre-indication de la notice).
- La prudence est conseillée chez les personnes ayant des antécédents de psychose, de dépression ou de manie, ou une maladie cardiaque.
- Il n’est pas autorisé chez l’enfant ni l’adolescent.
Statut légal et antidopage
- États-Unis. Le modafinil figure à l’annexe IV (Schedule IV) du Controlled Substances Act, parmi les stimulants (21 CFR 1308.14). Il n’est légal que sur ordonnance.
- UE. Autorisé uniquement dans la narcolepsie depuis la décision de la Commission de 2011 (EMA).
- Sport. La Liste des interdictions 2026 de l’AMA cite le modafinil en S6.A, stimulants non spécifiés, interdits en compétition (Liste des interdictions 2026 de l’AMA). La même section cite aussi l’adrafinil et les analogues fluorés flmodafinil et fladrafinil.
Points clés
- Un médicament éveillant autorisé, pas une « pilule intelligente » générale. La notice de la FDA couvre la somnolence excessive due à la narcolepsie, au SAOS et au trouble du travail posté, à 200 mg une fois par jour ; l’Europe le limite désormais à la narcolepsie.
- Des effets faibles chez les personnes en bonne santé. Deux méta-analyses ont trouvé des effets moyens d’environ 0,10–0,12 écart-type chez des adultes reposés. Les bénéfices sont plus nets en cas de privation de sommeil, où les utilisateurs peuvent aussi surestimer leurs propres performances.
- Agit sur la dopamine. Le modafinil bloque le transporteur de la dopamine dans le cerveau humain, ce qui explique son classement à l’annexe IV et son potentiel d’abus.
- L’éruption cutanée est le principal signal de sécurité. Des SJS, NET, DRESS et réactions multiviscérales sont rapportés ; la notice demande d’arrêter au premier signe d’éruption.
- Affaiblit la contraception hormonale. Le modafinil induit le CYP3A4, ce qui abaisse les taux d’éthinylestradiol ; une contraception complémentaire est conseillée pendant l’utilisation et pendant un mois après.
- Interdit en compétition. L’AMA le classe comme stimulant non spécifié S6.A en 2026.
Sources
- Cephalon, LLC (Teva). Provigil (modafinil) tablets, for oral use, C-IV: prescribing information. Version DailyMed de mars 2025. DailyMed.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.14, Schedule IV, paragraph (f) Stimulants. eCFR.
- Agence mondiale antidopage. The 2026 Prohibited List, International Standard. En vigueur le 1er janvier 2026. WADA.
- Agence européenne des médicaments. Modafinil – referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC (avis du CHMP 2010 ; décision de la Commission européenne du 27 janvier 2011). EMA.
- Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Effects of modafinil on dopamine and dopamine transporters in the male human brain: clinical implications. JAMA. 2009;301(11):1148–1154. PubMed.
- Kredlow MA, Keshishian A, Oppenheimer S, Otto MW. The efficacy of modafinil as a cognitive enhancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychopharmacol. 2019;39(5):455–461. PubMed.
- Roberts CA, Jones A, Sumnall H, Gage SH, Montgomery C. How effective are pharmaceuticals for cognitive enhancement in healthy adults? A series of meta-analyses of cognitive performance during acute administration of modafinil, methylphenidate and D-amphetamine. Eur Neuropsychopharmacol. 2020;38:40–62. PubMed.
- Repantis D, Schlattmann P, Laisney O, Heuser I. Modafinil and methylphenidate for neuroenhancement in healthy individuals: a systematic review. Pharmacol Res. 2010;62(3):187–206. PubMed.
- Battleday RM, Brem AK. Modafinil for cognitive neuroenhancement in healthy non-sleep-deprived subjects: a systematic review. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(11):1865–1881. PubMed.
- Turner DC, Robbins TW, Clark L, et al. Cognitive enhancing effects of modafinil in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2003;165(3):260–269. PubMed.