La vitamine K2 désigne les ménaquinones, une famille de composés de vitamine K liposolubles qui diffèrent par la longueur de leur chaîne latérale. Deux formes dominent dans les compléments et la recherche : la ménaquinone-4 (MK-4) et la ménaquinone-7 (MK-7). Elles se comportent très différemment dans l’organisme, et les données obtenues pour l’une ne doivent pas être présumées valables pour l’autre.
La vitamine K2 est surtout vendue comme complément alimentaire en vente libre (Schurgers et al., Blood 2007). Au Japon, toutefois, la MK-4 à forte dose (sous forme du médicament ménatétrénone, 45 mg/jour) est un traitement autorisé de l’ostéoporose depuis 1995. Le fait de sécurité le plus important est que la vitamine K2 s’oppose directement à la warfarine et aux autres antagonistes de la vitamine K : dans une étude contrôlée, à peine 10 µg/jour de MK-7 ont suffi à faire baisser l’INR chez certains volontaires sous anticoagulant.
Cette page résume ce que rapportent les essais cliniques, les méta-analyses et les autorités réglementaires. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.
| Propriété | Détail |
|---|---|
| Classe | Vitamine liposoluble ; ménaquinones (MK-4 à MK-13) |
| Principales formes en complément | MK-4 (ménatétrénone) et MK-7 (souvent issue du natto) |
| Voie | Orale |
| Doses étudiées | MK-7 : 180–720 µg/jour dans les essais ; MK-4 : 45 mg/jour (dose japonaise contre l’ostéoporose) |
| Demi-vie | MK-7 ≈ 3 jours (≈ 72 h) ; vitamine K1 environ 1–2 h (données de revue) |
| Mécanisme clé | Cofacteur de la γ-carboxylation des facteurs de coagulation, de l’ostéocalcine et de la protéine Gla matricielle |
| Statut réglementaire | Vendue comme complément en vente libre ; ménatétrénone (MK-4) autorisée comme médicament contre l’ostéoporose au Japon en 1995 |
| Interaction clé | Réduit l’effet de la warfarine et des autres antagonistes de la vitamine K |
Qu’est-ce que c’est
Toutes les formes de vitamine K partagent la même structure cyclique (2-methyl-1,4-naphthoquinone, aussi appelée ménadione) et diffèrent par la chaîne latérale qui y est fixée (Dupuy et al., Food Sci Nutr 2025). La vitamine K1 (phylloquinone) provient des plantes vertes. Les ménaquinones portent une chaîne latérale faite d’unités isoprénoïdes répétées, et le chiffre qui suit « MK » compte ces unités.
| Forme | Chaîne latérale | Origine principale | Sources habituelles |
|---|---|---|---|
| Vitamine K1 (phylloquinone) | Chaîne phytyle | Produite par les plantes et les algues | Légumes à feuilles vertes, huiles végétales |
| MK-4 | 4 unités isoprénoïdes | Produite dans les tissus animaux à partir de la vitamine K1 ; aussi synthétique (ménatétrénone) | Viande, œufs, produits laitiers ; médicament au Japon |
| MK-7 | 7 unités isoprénoïdes | Produite par des bactéries | Natto (soja fermenté), aliments fermentés |
Le natto est de loin la source alimentaire la plus riche en vitamine K2, avec environ 900 µg de MK-7 pour 100 g. Sa bactérie, Bacillus subtilis var. natto, produit la MK-7 (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022).
Toutes les formes de vitamine K remplissent la même fonction de base. La vitamine K est le cofacteur d’une enzyme qui ajoute des groupes carboxyle à des résidus de glutamate sur certaines protéines (γ-carboxylation), ce qui permet à ces protéines de fixer le calcium. Les protéines vitamine K-dépendantes les plus connues sont :
- les facteurs de coagulation II, VII, IX et X, ainsi que les protéines anticoagulantes C et S, produits par le foie (notice de Jantoven) ;
- l’ostéocalcine, une protéine osseuse ;
- la protéine Gla matricielle (MGP), un inhibiteur des dépôts calciques dans la paroi des vaisseaux (Vlasschaert et al., Nutrients 2020).
L’intérêt pour la K2 en faveur des os et des artères vient de l’idée que ces protéines « extrahépatiques » (hors du foie) sont souvent incomplètement carboxylées, même lorsque la coagulation est normale (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022). Les essais le mesurent à l’aide de marqueurs sanguins comme l’ostéocalcine sous-carboxylée (ucOC) et la MGP déphosphorylée non carboxylée (dp-ucMGP).
Pharmacocinétique : pourquoi la MK-4 et la MK-7 ne sont pas interchangeables
Les deux formes diffèrent surtout par la durée pendant laquelle elles restent dans le sang.
| Mesure | MK-7 | MK-4 | Vitamine K1 |
|---|---|---|---|
| Demi-vie d’élimination | ≈ 3 jours | Non mesurable aux doses nutritionnelles (voir ci-dessous) | ≈ 1–2 h |
| Dose unique de 420 µg chez des femmes en bonne santé | Pic à 6 h ; détectable jusqu’à 48 h | Non détectable dans le sérum à aucun moment | Non testée |
| 7 jours à 60 µg/jour | La MK-7 sérique a augmenté chez tous les sujets | La MK-4 sérique n’a pas augmenté | Non testée |
| Apport quotidien prolongé vs K1 | S’accumule jusqu’à des taux 7–8× plus élevés | Non testée | Taux sérique à peine supérieur au placebo |
Sources : demi-vies d’après Mladěnka et al., Nutr Rev 2022 ; données de dose unique et sur 7 jours d’après Sato et al., Nutr J 2012 ; données d’accumulation d’après Schurgers et al., Blood 2007.
Dans l’étude publiée dans Blood, la K1 comme la MK-7 étaient bien absorbées, avec des pics environ 4 heures après la prise. La MK-7 entraînait aussi une carboxylation plus complète de l’ostéocalcine (Schurgers et al., Blood 2007). En pratique, des doses de MK-7 de l’ordre du microgramme élèvent les taux sanguins, tandis que la MK-4 est utilisée à des doses de l’ordre du milligramme (45 mg/jour au Japon), soit environ 150 à 180 fois l’apport quotidien recommandé en vitamine K (Iwamoto, Nutrients 2014).
La vitamine K étant liposoluble, elle est absorbée dans l’intestin au sein de micelles formées avec les acides biliaires (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022).
Il n’existe pas de référence d’apport propre à la vitamine K2. L’Autorité européenne de sécurité des aliments fixe un apport adéquat de 1 µg/kg/jour pour la vitamine K totale (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022). La recommandation japonaise sur l’ostéoporose indique 250–300 µg/jour de vitamine K comme apport à viser (Orimo et al., Arch Osteoporos 2012).
Usage médical autorisé : la MK-4 contre l’ostéoporose au Japon
La ménatétrénone est une vitamine K2 de synthèse chimiquement identique à la MK-4. Le ministère japonais de la Santé, du Travail et des Affaires sociales l’a autorisée comme médicament contre l’ostéoporose ; au Japon, c’est donc un médicament sur ordonnance et non un complément (Iwamoto, Nutrients 2014). La recommandation japonaise de 2011 sur l’ostéoporose indique qu’elle a été autorisée en 1995 à 45 mg/jour par voie orale (Orimo et al., Arch Osteoporos 2012).
Une étude japonaise de recherche de dose a testé 15, 45, 90 et 135 mg/jour et a retenu 45 mg/jour comme dose minimale efficace sur les mesures de masse osseuse (Iwamoto, Nutrients 2014). La recommandation a gradé les preuves concernant la ménatétrénone comme suit (Orimo et al., Arch Osteoporos 2012) :
| Critère | Grade de la recommandation pour la ménatétrénone | À titre de comparaison : alendronate |
|---|---|---|
| Densité minérale osseuse | B | A |
| Fractures vertébrales | B | A |
| Fractures non vertébrales | B | A |
| Fractures de la hanche | C | A |
Les essais à l’appui étant de petite taille, la ménatétrénone est utilisée au Japon comme traitement de l’ostéoporose de deuxième intention (Iwamoto, Nutrients 2014). Dans la notice américaine (prescribing information), la forme désignée pour neutraliser la warfarine est la vitamine K1, et non la K2 (notice de Jantoven).
Ce que montre la recherche
Os : essais de la MK-4 (45 mg/jour)
Les essais clés sont japonais, en ouvert et de qualité inégale.
| Essai | Plan et n | Dose et durée | Résultat principal |
|---|---|---|---|
| Shiraki et al., JBMR 2000 | ECR en ouvert, 241 patients atteints d’ostéoporose | 45 mg/jour vs absence de traitement, 24 mois | Fractures cliniques 10,9 % vs 30,3 % (p = 0,0273) ; DMO lombaire −0,5 % vs −3,3 % |
| Inoue et al., étude OF, J Bone Miner Metab 2009 | ECR en ouvert avec évaluation en aveugle, 4 378 femmes ménopausées | 45 mg/jour plus calcium vs calcium seul, 36 mois | Pas de différence significative pour les nouvelles fractures vertébrales (critère principal) |
| Binkley et al., JBMR 2009 | ECR en double aveugle, 381 femmes ménopausées nord-américaines en bonne santé | MK-4 45 mg/jour ou K1 1 mg/jour vs placebo, 12 mois ; toutes recevaient du calcium et de la vitamine D3 | Baisse de l’ucOC, mais aucun changement de la DMO, des marqueurs du remodelage osseux ni de la géométrie de la hanche |
L’étude OF est de loin le plus grand essai de la MK-4. Son analyse complète était négative. Un bénéfice n’est apparu que dans des sous-groupes à maladie avancée, comme les femmes ayant au moins cinq fractures vertébrales à l’inclusion, et les événements indésirables étaient plus fréquents sous ménatétrénone (Inoue et al., 2009). Les taux de fractures de Shiraki sont tirés du tableau récapitulatif d’Iwamoto (Iwamoto, Nutrients 2014).
Os : ce que montrent les méta-analyses
Une méta-analyse de 2006 a regroupé sept essais disposant de données sur les fractures. Tous étaient japonais et utilisaient la MK-4 (Cockayne et al., Arch Intern Med 2006) :
| Critère | Odds ratio (IC à 95 %) |
|---|---|
| Fractures vertébrales | 0,40 (0,25–0,65) |
| Fractures de la hanche | 0,23 (0,12–0,47) |
| Toutes fractures non vertébrales | 0,19 (0,11–0,35) |
Ces chiffres ne doivent pas être pris pour argent comptant. En 2018, la revue a joint une correction intitulée « Caution to Readers About Systematic Review on Vitamin K and Prevention of Fractures That Included Problematic Trials », et l’auteur principal a averti les lecteurs que la revue avait inclus des essais problématiques (Torgerson, JAMA Intern Med 2018).
Le même groupe de York a publié en 2019 une revue actualisée portant sur 36 essais (Mott et al., Osteoporos Int 2019). Pour les patientes ménopausées ou ostéoporotiques, elle concluait :
- qu’il n’existe aucune preuve que la vitamine K agisse sur la densité minérale osseuse ou les fractures vertébrales ;
- que la vitamine K pourrait réduire les fractures cliniques, mais que les preuves sont insuffisantes pour le confirmer ;
- que les effets diminuaient et perdaient leur significativité lorsque les essais à haut risque de biais étaient exclus.
En 2020, les auteurs ont publié une nouvelle correction ajustant toutes les estimations qui incluaient un autre essai japonais (la Yamaguchi Osteoporosis Prevention Study), après que son intégrité a été mise en doute (Mott et al., Osteoporos Int 2020).
Os : essais de la MK-7
Le principal essai osseux de la MK-7 a donné à 244 Néerlandaises ménopausées en bonne santé 180 µg/jour de MK-7 ou un placebo pendant 3 ans (Knapen et al., Osteoporos Int 2013). La MK-7 a amélioré le statut en vitamine K et réduit le déclin lié à l’âge du contenu et de la densité minérale osseuse au rachis lombaire et au col du fémur, mais pas à la hanche totale. Les fractures n’étaient pas un critère principal, et aucun essai de la MK-7 n’a montré de réduction des fractures.
Calcification vasculaire et rigidité artérielle
La MK-7 abaisse de façon constante la dp-ucMGP, la forme inactive de l’inhibiteur de calcification MGP. La question ouverte est de savoir si cela se traduit par moins de calcification. Les essais menés jusqu’ici sont contrastés :
| Essai | Population et n | Intervention et durée | Résultat principal |
|---|---|---|---|
| Knapen et al., Thromb Haemost 2015 | 244 femmes ménopausées en bonne santé | MK-7 180 µg/jour vs placebo, 3 ans | Amélioration de la vitesse de l’onde de pouls carotido-fémorale (rigidité artérielle) ; dp-ucMGP en baisse de 50 % vs placebo |
| Zwakenberg et al., AJCN 2019 | 68 personnes atteintes de diabète de type 2 et de MCV | MK-7 360 µg/jour vs placebo, 6 mois | Aucun bénéfice ; la calcification active au TEP tendait à augmenter (p = 0,06) ; aucun effet sur la calcification au scanner |
| Witham et al., K4Kidneys, JASN 2020 | 159 adultes atteints de MRC de stade 3b–4 | Vitamine K2 400 µg/jour vs placebo, 12 mois | Aucune différence de vitesse de l’onde de pouls, de PA ou d’autres mesures vasculaires |
| De Vriese et al., Valkyrie, JASN 2020 | 132 patients hémodialysés en fibrillation atriale | Médicament de la classe de la warfarine vs rivaroxaban vs rivaroxaban plus vitamine K2 2 000 µg trois fois par semaine, 18 mois | Aucune différence significative de calcification coronaire, aortique ou valvulaire |
| Diederichsen et al., AVADEC, Circulation 2022 | 365 hommes (âge moyen 71 ans) présentant une calcification de la valve aortique | MK-7 720 µg plus vitamine D 25 µg/jour vs placebo, 24 mois | Aucun effet sur la calcification valvulaire : différence −17 AU (IC à 95 % −86 à 53 ; p = 0,64) |
| Vossen et al., VitaK-CAC, JAMA Cardiol 2026 | 167 patients analysés atteints de maladie coronaire symptomatique (CAC 50–400 AU) | MK-7 360 µg/jour vs placebo, 2 ans | Progression plus lente du score calcique coronaire (p = 0,02) ; portée clinique non établie |
Dans AVADEC, la dp-ucMGP a baissé sous MK-7 plus vitamine D (−212 vs +45 pmol/L ; p inférieur à 0,001), sans pour autant que la calcification valvulaire, aortique et coronaire progresse plus lentement (Diederichsen et al., 2022). Le volet vitamine D de cette association est traité sur la page Vitamine D3.
VitaK-CAC est le premier essai de calcification positif d’une certaine taille. Dans le groupe placebo, le score calcique médian est passé de 145 à 214 AU en 2 ans, contre 135 à 184 AU sous MK-7. Les auteurs notent que la portée clinique pour la stabilité de la plaque reste à déterminer (Vossen et al., 2026).
Une revue systématique de neuf essais contrôlés a conclu que la vitamine K « ne prévient pas de façon constante » la progression de la calcification, de l’athérosclérose ou de la rigidité artérielle, même si elle pourrait aider les personnes déjà atteintes de calcification (Vlasschaert et al., Nutrients 2020). Aucun essai n’a encore montré moins d’infarctus, d’accidents vasculaires cérébraux ou de décès avec la vitamine K2.
Effets indésirables et risques
Warfarine et autres antagonistes de la vitamine K
C’est le risque le plus important. La warfarine agit en inhibant la synthèse vitamine K-dépendante des facteurs de coagulation ; un apport supplémentaire de vitamine K réduit donc son effet. La notice de la warfarine cite « increased vitamin K intake » (apport accru en vitamine K) parmi les causes d’une baisse de la réponse de l’INR, et conseille des contrôles de l’INR plus fréquents lors de l’instauration ou de l’arrêt de produits à base de plantes (notice de Jantoven). L’INR (international normalized ratio) est l’analyse sanguine qui sert à maintenir la warfarine dans sa zone cible.
La MK-7 est particulièrement puissante à cet égard en raison de sa longue demi-vie. Dans une étude dose-réponse, 18 volontaires en bonne santé ont été anticoagulés par acénocoumarol (un médicament apparenté à la warfarine), et 15 ont atteint un INR cible de 2,0. Ils ont ensuite reçu des doses croissantes de MK-7 (Theuwissen et al., J Thromb Haemost 2013) :
| Dose de MK-7 | Effet sur l’anticoagulation |
|---|---|
| 10 µg/jour | Baisse de l’INR cliniquement pertinente chez au moins 40 % des sujets |
| 20 µg/jour | Baisse de l’INR cliniquement pertinente chez au moins 60 % des sujets |
| 45 µg/jour | L’INR moyen du groupe a baissé d’environ 40 % |
Les auteurs ont conclu que les compléments de MK-7 devaient être évités chez les patients sous antagonistes de la vitamine K. Une étude antérieure avait déjà averti que 50 µg/jour ou plus de MK-7 pouvaient interférer de manière cliniquement pertinente avec les anticoagulants oraux (Schurgers et al., Blood 2007). Les auteurs de 2013 décrivaient 45 µg comme la dose habituelle du commerce à l’époque, et les essais ci-dessus utilisaient 180–720 µg/jour. Au Japon, la prise de warfarine est une contre-indication à la ménatétrénone (Iwamoto, Nutrients 2014).
Coagulation chez les personnes qui ne prennent pas d’anticoagulant
On a craint qu’un apport élevé en vitamine K provoque une coagulation excessive. Une revue a constaté que cela n’a pas été observé, peut-être parce que les sites disponibles pour la γ-carboxylation sont limités (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022). Dans AVADEC, les événements cardiovasculaires étaient en nombre égal (10 vs 10) sous MK-7 plus vitamine D et sous placebo (Diederichsen et al., 2022).
Tolérance générale
Les vitamines K1 et K2 naturelles ont une toxicité très faible, avec presque aucun cas rapporté de toxicité systémique (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022). Les effets indésirables rapportés de la K2 sont surtout des troubles gastriques mineurs et des éruptions cutanées qui disparaissent à l’arrêt. Les effets indésirables possibles de la ménatétrénone sont principalement digestifs, comme une gêne gastrique et une diarrhée (Iwamoto, Nutrients 2014). Dans la grande étude OF, les événements indésirables étaient plus fréquents sous ménatétrénone plus calcium que sous calcium seul (Inoue et al., 2009).
La vitamine K3 (ménadione), une forme synthétique dépourvue de chaîne latérale, est différente : à forte dose, elle peut provoquer une anémie hémolytique, en particulier chez le nouveau-né (Mladěnka et al., Nutr Rev 2022). Il ne faut pas la confondre avec la K2.
Qui doit être prudent
- Les personnes qui prennent de la warfarine, de l’acénocoumarol ou d’autres antagonistes de la vitamine K.
- Les personnes dont l’anticoagulation dépend d’un apport stable en vitamine K, puisque commencer ou arrêter un complément le modifie.
- Toute personne qui attend de la K2 qu’elle traite à elle seule l’ostéoporose : son autorisation comme médicament est japonaise, et un essai nord-américain de la MK-4 à 45 mg/jour n’a trouvé aucun bénéfice sur la densité osseuse (Binkley et al., 2009).
Points clés
- La MK-4 et la MK-7 sont différentes. La MK-7 a une demi-vie d’environ 3 jours et élève les taux sanguins à des doses de l’ordre du microgramme ; la MK-4 aux doses nutritionnelles n’est pas détectable dans le sérum.
- La warfarine est le principal risque. À peine 10–20 µg/jour de MK-7 ont fait baisser l’INR chez de nombreux volontaires sous anticoagulant ; les auteurs de l’essai conseillent d’éviter la MK-7 avec les antagonistes de la vitamine K.
- La MK-4 est un médicament autorisé au Japon. La ménatétrénone à 45 mg/jour y est autorisée contre l’ostéoporose depuis 1995, comme option de deuxième intention.
- Les preuves sur les fractures sont plus faibles qu’il n’y paraît. Les premières méta-analyses incluaient des essais problématiques ; la mise à jour de 2019 n’a trouvé aucun effet sur la densité osseuse ou les fractures vertébrales et des preuves insuffisantes pour les autres fractures.
- Les résultats vasculaires sont contrastés. La MK-7 abaisse de façon fiable la MGP inactive, mais la plupart des essais sur la calcification ont été négatifs ; un essai de 2026 a observé une progression plus lente du calcium coronaire, sans bénéfice clinique démontré à ce jour.
Sources
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- Mladěnka P, Macáková K, Kujovská Krčmová L, et al. Vitamin K - sources, physiological role, kinetics, deficiency, detection, therapeutic use, and toxicity. Nutr Rev. 2022;80(4):677–698. PubMed.
- Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyák K, et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood. 2007;109(8):3279–3283. PubMed.
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