Le setmélanotide, commercialisé sous le nom d’Imcivree par Rhythm Pharmaceuticals, est un petit peptide de synthèse qui active le récepteur de la mélanocortine de type 4 (MC4) dans le cerveau. Ce récepteur est un élément clé du circuit qui signale à l’organisme qu’il a suffisamment mangé. La FDA (agence américaine du médicament) a approuvé le setmélanotide pour la première fois en novembre 2020 dans l’obésité sévère due à des anomalies génétiques précises de cette voie.
L’indication a été élargie à plusieurs reprises depuis. En mars 2026, la FDA a ajouté l’obésité hypothalamique acquise, la prise de poids sévère qui peut suivre une tumeur, une intervention chirurgicale ou une autre lésion de l’hypothalamus. Le fait le plus important pour les lecteurs de ce site : la notice précise que le setmélanotide ne devrait pas être efficace dans l’obésité commune (polygénique), et il n’est pas autorisé dans cette indication.
Cette page résume ce que rapportent la notice actuelle de la FDA, les essais cliniques et les autorités de réglementation. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.
| Propriété | Détail |
|---|---|
| Classe médicamenteuse | Agoniste du récepteur de la mélanocortine 4 (MC4) ; peptide cyclique de 8 acides aminés, analogue de l’α-MSH |
| Marque / autorisation | Imcivree (Rhythm Pharmaceuticals), NDA 213793 ; approbation de la FDA le 25 novembre 2020 ; autorisation dans l’UE le 16 juillet 2021 |
| Indications autorisées (États-Unis) | Obésité hypothalamique acquise (à partir de 4 ans) ; syndrome de Bardet-Biedl et déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR (à partir de 2 ans) |
| Voie | Injection sous-cutanée, une fois par jour |
| Dosage | 10 mg/mL en flacon multidose de 1 mL |
| Dose d’entretien selon la notice | 3 mg une fois par jour à partir de 6 ans ; selon le poids chez les plus jeunes enfants |
| Demi-vie (notice) | Environ 11 h ; pic de concentration environ 8 h après l’injection |
| Effet indésirable caractéristique | Assombrissement de la peau (hyperpigmentation), via le récepteur MC1 |
| Statut aux États-Unis | Médicament sur ordonnance ; pas une substance contrôlée |
| Statut AMA | Non cité dans la Liste des interdictions 2026 |
Qu’est-ce que c’est
Le setmélanotide (code de recherche RM-493) est un peptide cyclique de 8 acides aminés calqué sur l’hormone alpha-mélanotrope (α-MSH), le signal naturel de l’organisme au niveau des récepteurs de la mélanocortine. Un pont disulfure referme le peptide en anneau, et deux de ses éléments constitutifs sont des acides aminés D (formes en miroir des acides aminés naturels). La notice indique la formule moléculaire C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂ et une masse de 1117,3 daltons ; il est fourni sous forme de sel d’acétate (notice de la FDA).
Mode d’action
Dans l’hypothalamus, la voie leptine-mélanocortine relie la leptine, hormone produite par le tissu adipeux, au récepteur MC4. Les signaux passent par le récepteur de la leptine (LEPR) et par la pro-opiomélanocortine (POMC), précurseur de l’α-MSH, qui active les récepteurs MC4 pour réduire la faim. Une rupture à n’importe quel point de cette chaîne provoque une faim intense et permanente (hyperphagie) et une obésité sévère dès la petite enfance :
- Déficit en LEPR : le récepteur de la leptine ne fonctionne pas ;
- Déficit en POMC ou en PCSK1 : l’organisme ne peut pas fabriquer d’α-MSH ;
- Syndrome de Bardet-Biedl (SBB) : maladie génétique des cils cellulaires qui peut perturber la signalisation de cette voie (Haqq et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2022) ;
- Obésité hypothalamique acquise : l’hypothalamus lui-même est lésé, par exemple par une tumeur qui l’atteint ou par la chirurgie ou la radiothérapie utilisées pour traiter cette tumeur (Roth et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2024).
Le setmélanotide contourne les étapes défaillantes en amont en activant directement le récepteur MC4. Selon la notice, son activité est environ 20 fois plus faible sur les récepteurs MC3 et MC1. Le récepteur MC1 se trouve sur les cellules pigmentaires, et son activation augmente la production de mélanine indépendamment du soleil. C’est pourquoi l’assombrissement de la peau est l’effet indésirable caractéristique du médicament (notice de la FDA).
La bibliothèque comporte des pages distinctes sur d’autres agonistes de la mélanocortine, dont le Mélanotan I, le Mélanotan II et le PT-141 (brémélanotide). La notice du setmélanotide le décrit comme ciblant MC4, avec une action plus faible sur les récepteurs MC1 et MC3.
Pharmacocinétique
D’après la notice actuelle (notice de la FDA) :
| Paramètre | Valeur |
|---|---|
| Délai jusqu’au pic (médiane) | 8 h après injection sous-cutanée |
| Demi-vie d’élimination effective | Environ 11 h |
| Délai jusqu’à l’état d’équilibre | Dans les 2 jours d’administration quotidienne (1–3 mg) |
| Accumulation sur 12 semaines | Environ 30 % |
| Pic / creux à l’état d’équilibre, 3 mg par jour (adultes) | 31 ng/mL / 5 ng/mL |
| Volume de distribution apparent | 75,2 L |
| Liaison aux protéines plasmatiques | 79,1 % |
| Métabolisme | Devrait être dégradé en petits peptides |
| Excrétion urinaire sous forme inchangée | Environ 39 % de la dose sur 24 h |
L’exposition augmente à mesure que la fonction rénale diminue. L’exposition totale (ASC) était supérieure d’environ 13–15 % en cas d’insuffisance rénale légère, de 34–35 % en cas d’insuffisance modérée et de 86–96 % en cas d’insuffisance sévère. Les enfants âgés de 6 à moins de 12 ans avaient une exposition supérieure d’environ 88 % à celle des adultes à dose égale. La notice conclut à un faible potentiel d’interactions médicamenteuses via les enzymes hépatiques (CYP), les transporteurs ou la liaison aux protéines, mais aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée.
Usage médical autorisé
Historique des approbations de la FDA, d’après les lettres d’approbation de la FDA et la fiche Drugs@FDA :
| Date | Décision |
|---|---|
| 25 novembre 2020 | Approbation initiale : obésité due à un déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR, à partir de 6 ans |
| 16 juin 2022 | Ajout du syndrome de Bardet-Biedl, à partir de 6 ans |
| 20 décembre 2024 | Indications SBB et POMC/PCSK1/LEPR étendues aux enfants de 2 à moins de 6 ans |
| 19 mars 2026 | Ajout de l’obésité hypothalamique acquise, à partir de 4 ans |
La notice actuelle couvre la réduction de l’excès de poids et son maintien à long terme chez (notice de la FDA) :
- les adultes et les enfants à partir de 4 ans atteints d’obésité hypothalamique acquise ;
- les adultes et les enfants à partir de 2 ans atteints de SBB ;
- les adultes et les enfants à partir de 2 ans présentant un déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR, confirmé par un test génétique montrant des variants interprétés comme pathogènes, probablement pathogènes ou de signification incertaine.
Limites d’utilisation. La notice précise que le setmélanotide n’est pas indiqué, et ne devrait pas être efficace, dans l’obésité liée à des variants de POMC, PCSK1 ou LEPR classés comme bénins ou probablement bénins, ni dans les autres types d’obésité, y compris d’autres syndromes génétiques et l’obésité commune (polygénique).
Posologie selon la notice
Toutes les doses sont administrées une fois par jour par injection sous-cutanée, en début de journée, pendant ou en dehors des repas. La notice commence à faible dose et augmente toutes les 2 semaines si la tolérance le permet :
| Population | Dose initiale | Dose d’entretien |
|---|---|---|
| OH acquise, à partir de 6 ans | 0,5 mg pendant 2 semaines, puis 1 mg, 2 mg (2 semaines chacune) | 3 mg à partir de la semaine 7 |
| OH acquise, de 4 à moins de 6 ans | 0,5 mg pendant 2 semaines | Selon le poids corporel |
| SBB ou POMC/PCSK1/LEPR, à partir de 12 ans | 2 mg pendant 2 semaines | 3 mg |
| SBB ou POMC/PCSK1/LEPR, de 6 à moins de 12 ans | 1 mg pendant 2 semaines, puis 2 mg | 3 mg |
| SBB ou POMC/PCSK1/LEPR, de 2 à moins de 6 ans | 0,5 mg pendant 2 semaines | Selon le poids corporel |
La notice ne recommande pas le setmélanotide en cas d’insuffisance rénale terminale (DFGe inférieur à 15 mL/min/1,73 m²) ni dans l’OH acquise avec insuffisance rénale sévère. Pour le SBB et les déficits en POMC/PCSK1/LEPR avec insuffisance rénale sévère, elle prévoit des doses plus faibles (par exemple une dose d’entretien de 1,5 mg à partir de 12 ans).
Dans l’Union européenne, Imcivree bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché depuis le 16 juillet 2021, et l’EMA mentionne des indications couvrant l’obésité hypothalamique acquise, le SBB et les déficits en POMC, PCSK1 ou LEPR. Il bénéficie de désignations de médicament orphelin pour ces maladies rares (EMA).
Ce que montre la recherche
Obésité hypothalamique acquise
L’essai pivot de phase 3, TRANSCEND, était randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, avec 52 semaines de traitement après une période d’augmentation progressive de la dose. Dans la publication, 120 participants âgés de 4 à 66 ans ont été randomisés selon un rapport 2:1 (Miller et al., NEJM 2026). La notice de la FDA analyse un ensemble plus large de 142 patients (94 sous setmélanotide, 48 sous placebo) issus du même essai (notice de la FDA) :
| Critère à 52 semaines (analyse de la notice) | Setmélanotide (n = 94) | Placebo (n = 48) |
|---|---|---|
| Variation de l’IMC | −15,8 % | +2,6 % |
| Différence ajustée sur le placebo | −18,4 % (IC à 95 % −21,9 à −14,9) | — |
| Réduction de l’IMC d’au moins 5 % | 75,8 % | 9,7 % |
| Réduction de l’IMC d’au moins 10 % | 61,0 % | 4,7 % |
| Réduction de l’IMC d’au moins 15 % | 50,1 % | 2,2 % |
| Variation du score de faim quotidienne maximale (échelle 0–10, à partir de 12 ans) | −2,27 | −1,44 |
La publication du NEJM a obtenu un résultat similaire : l’IMC a diminué de 16,5 % sous setmélanotide contre une hausse de 3,3 % sous placebo (p inférieur à 0,001). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 28 % contre 8 % des participants. La différence de faim était modeste (−0,82 point après ajustement sur le placebo, sur l’échelle de 11 points de la notice). La notice mentionne aussi une réduction du tour de taille et des améliorations numériques de la pression artérielle, des lipides et des marqueurs de la glycémie.
Un essai de phase 2 antérieur, ouvert, de 16 semaines chez 18 patients âgés de 6–40 ans avait rapporté une réduction moyenne de l’IMC de 15 % (Roth et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2024).
Déficits en POMC, PCSK1 et LEPR
Le premier rapport chez l’humain décrivait deux patients atteints de déficit en POMC qui ont perdu 51,0 kg en 42 semaines et 20,5 kg en 12 semaines, avec une diminution durable de la faim (Kühnen et al., NEJM 2016).
Deux essais de phase 3 de conception identique, à un seul bras et ouverts, ont suivi. Chacun comportait une période de retrait en double aveugle de 8 semaines (4 semaines de médicament, puis 4 semaines de placebo) pour les patients répondeurs (Clément et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2020 ; notice de la FDA) :
| Critère à environ 1 an | POMC ou PCSK1 (n = 10) | LEPR (n = 11) |
|---|---|---|
| Perte de poids d’au moins 10 % | 80 % | 46 % |
| Variation moyenne du poids | −23,1 % (IC à 95 % −31,9 à −14,4) | −9,7 % (IC à 95 % −16,0 à −3,3) |
| Variation médiane du score de faim quotidienne (à partir de 12 ans) | −2,0 | −3,4 |
La période de retrait a montré à quel point l’effet dépend de la poursuite du traitement. Lorsque les répondeurs ont été passés sous placebo, ils ont repris en moyenne 5,5 kg (POMC/PCSK1) et 5,0 kg (LEPR) en 4 semaines, puis ont de nouveau perdu du poids à la reprise du setmélanotide.
Syndrome de Bardet-Biedl
Un essai de phase 3 combinait une période randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de 14 semaines et 52 semaines de traitement en ouvert (Haqq et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2022). Dans la cohorte principale publiée, 32,3 % des patients atteints de SBB âgés de 12 ans et plus avaient perdu au moins 10 % de leur poids corporel après 52 semaines. Les résultats dans le petit groupe atteint du syndrome d’Alström n’ont pas été concluants, et cette maladie n’est pas une indication autorisée.
La notice de la FDA rapporte les résultats suivants chez les patients atteints de SBB (notice de la FDA) :
| Critère | Résultat |
|---|---|
| Variation de l’IMC à 14 semaines vs placebo (n = 44) | −4,6 % vs −0,1 % ; ajustée sur le placebo −4,5 % (IC à 95 % −6,5 à −2,5) |
| Variation de l’IMC après 52 semaines de traitement (n = 31) | −7,9 % (IC à 95 % −10,4 à −5,5) |
| Réduction de l’IMC d’au moins 5 % à 52 semaines | 61,3 % |
| Réduction de l’IMC d’au moins 10 % à 52 semaines | 38,7 % |
| Variation du score de faim quotidienne, à partir de 12 ans (n = 14) | −2,12 points |
Jeunes enfants (de 2 à moins de 6 ans)
L’essai ouvert VENTURE a traité pendant 52 semaines 12 enfants âgés de 2–5 ans atteints de déficit en POMC ou LEPR ou de SBB. L’IMC moyen a diminué de 18 % au total : 26 % dans le groupe POMC/LEPR et 10 % dans le groupe SBB (Argente et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2025). Avec seulement 3–5 enfants par maladie et sans groupe témoin, ces chiffres sont imprécis.
Obésité commune et dépense énergétique
Le setmélanotide n’est pas autorisé dans l’obésité commune, et la notice précise qu’il ne devrait pas y être efficace. Les principales données humaines chez des personnes sans ces maladies proviennent d’une petite étude mécanistique. Douze adultes en bonne santé souffrant d’obésité ont reçu une perfusion sous-cutanée continue de 1 mg par 24 h ou un placebo pendant 72 heures chacun, selon un plan croisé randomisé (Chen et al., JCEM 2015) :
- la dépense énergétique de repos a augmenté de 6,4 % (IC à 95 % 0,68–13,02 %), soit environ 111 kcal par jour ;
- l’organisme s’est orienté vers une plus grande oxydation des graisses (quotient respiratoire plus bas) ;
- la fréquence cardiaque et la pression artérielle n’ont pas changé.
Une étude de 3 jours en milieu hospitalier ne peut pas montrer de perte de poids, et la notice précise que la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
Effets indésirables et risques
Le setmélanotide n’a pas d’avertissement encadré (boxed warning). Sa contre-indication est un antécédent de réaction d’hypersensibilité grave au setmélanotide ou à l’un des composants du produit.
Effets indésirables fréquents
La notice cite comme réactions les plus fréquentes (20 % ou plus dans au moins une indication) l’hyperpigmentation cutanée, les réactions au site d’injection, les nausées, les céphalées, la diarrhée, les douleurs abdominales, les vomissements, la dépression et les érections spontanées (notice de la FDA).
| Effet indésirable | OH acquise, setmélanotide (n = 94) | OH acquise, placebo (n = 48) | POMC/PCSK1/LEPR, en ouvert (n = 27) |
|---|---|---|---|
| Hyperpigmentation cutanée | 58 % | 10 % | 78 % |
| Nausées | 55 % | 25 % | 56 % |
| Vomissements | 38 % | 19 % | 30 % |
| Céphalées | 37 % | 31 % | 41 % |
| Grains de beauté nouveaux ou assombris (nævus) | 15 % | 6 % | 19 % |
| Réaction au site d’injection | absent du tableau | absent du tableau | 96 % |
| Dépression | absent du tableau | absent du tableau | 26 % |
| Érection spontanée | 7 % | 4 % | 23 % (sur 13 hommes) |
Pendant la période contrôlée contre placebo de 14 semaines de l’essai SBB, une hyperpigmentation est survenue chez 67 % des patients sous setmélanotide contre 0 % sous placebo.
Assombrissement de la peau et grains de beauté
Un assombrissement généralisé ou localisé de la peau est survenu chez la plupart des patients traités et régresse après l’arrêt du médicament. Le setmélanotide peut aussi assombrir les grains de beauté existants et en faire apparaître de nouveaux. La notice demande un examen cutané complet avant le début du traitement et régulièrement pendant celui-ci.
Effets sexuels
Des érections spontanées, et des érections plus fréquentes, sont survenues chez les hommes ; des effets indésirables sexuels sont aussi survenus chez les femmes. La notice demande aux patients de consulter en urgence en cas d’érection durant plus de 4 heures.
Dépression et idées suicidaires
Une dépression et des idées suicidaires sont survenues dans les essais ; des idées suicidaires ont été rapportées chez 11 % des 27 patients des essais POMC/PCSK1/LEPR. Les personnes ayant des antécédents de dépression peuvent présenter un risque plus élevé. La notice recommande de surveiller l’humeur et d’envisager l’arrêt du médicament en cas d’idées suicidaires ou de dépression persistante.
Hypersensibilité
Des réactions allergiques graves, dont l’anaphylaxie, ont été rapportées après la commercialisation, généralement dans les minutes ou les heures suivant une injection.
Risques propres à l’obésité hypothalamique acquise
Ces mises en garde ont été ajoutées avec l’indication de 2026 :
- Insuffisance surrénalienne aiguë : chez les patients atteints d’insuffisance surrénalienne secondaire, des événements graves liés à une crise surrénalienne sont survenus chez 5 % des patients sous setmélanotide et chez aucun patient sous placebo.
- Déséquilibre sodique : chez les patients atteints également de diabète insipide central (déficit en arginine-vasopressine), une hyponatrémie est survenue chez 6 % contre 2 % et une hypernatrémie chez 5 % contre 4 % sous placebo. La notice demande une surveillance de la natrémie lorsque les apports hydriques ou l’hydratation changent.
Grossesse, allaitement et autres populations
La notice recommande d’arrêter le setmélanotide dès que la grossesse est connue, sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques, car la perte de poids n’apporte aucun bénéfice pendant la grossesse et peut nuire au fœtus. Il n’est pas recommandé pendant l’allaitement. Les essais n’incluaient aucune personne de 65 ans ou plus.
Anticorps
Dans cinq essais d’au moins 52 semaines, 1,6 % des patients ont développé des anticorps contre le setmélanotide et 6,9 % présentaient des anticorps contre l’α-MSH, généralement à de faibles taux. Leur effet sur la sécurité et l’efficacité est inconnu.
Statut légal et usage en dehors de la médecine
Le setmélanotide est un médicament sur ordonnance aux États-Unis et ne figure pas parmi les stéroïdes anabolisants de l’annexe III (Schedule III) de la DEA (agence américaine de lutte contre la drogue) (21 CFR 1308.13). Il n’est pas cité dans la Liste des interdictions 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage).
L’intérêt pour le setmélanotide en vue de perdre de la graisse en dehors de ses indications dans les maladies rares n’est pas étayé par les données. Les limites d’utilisation de la notice elle-même excluent l’obésité commune. Les seules données chez des personnes sans ces maladies proviennent d’une étude métabolique de 72 heures, et l’effet du médicament sur le poids s’est rapidement estompé à l’arrêt, même chez les patients pour lesquels il a été conçu.
Points clés
- Un agoniste ciblé du récepteur MC4. Le setmélanotide remplace un signal manquant dans la voie de satiété leptine-mélanocortine du cerveau plutôt que d’agir comme un coupe-faim général.
- Autorisé uniquement pour des formes rares d’obésité. La notice couvre l’obésité hypothalamique acquise (ajoutée en mars 2026), le syndrome de Bardet-Biedl et les déficits en POMC, PCSK1 ou LEPR, et exclut l’obésité commune.
- Des effets importants lorsque la voie est défaillante. L’IMC a diminué de 18,4 % de plus que sous placebo dans l’obésité hypothalamique acquise, et 80 % des patients présentant un déficit en POMC/PCSK1 ont perdu au moins 10 % de leur poids corporel en un an.
- L’effet dépend de la poursuite du traitement. Les répondeurs ont repris environ 5 kg en 4 semaines sous placebo.
- L’assombrissement de la peau est très fréquent. Il a touché 58–78 % des patients dans les principaux essais, via les récepteurs MC1, en plus des nausées, des réactions au site d’injection, des érections et des effets sur l’humeur.
- Une injection quotidienne et une demi-vie courte. La demi-vie est d’environ 11 heures ; la notice prévoit une injection par jour, commencée à faible dose et augmentée toutes les 2 semaines.
Sources
- Rhythm Pharmaceuticals. Imcivree (setmelanotide) injection prescribing information, révisée 03/2026 (version SPL 14, 2 avril 2026). DailyMed.
- Food and Drug Administration. Lettre d’approbation de supplément, NDA 213793/S-009 (obésité hypothalamique acquise), 19 mars 2026. FDA.
- Food and Drug Administration. Lettre d’approbation de supplément, NDA 213793/S-001 (syndrome de Bardet-Biedl), 16 juin 2022. FDA.
- Food and Drug Administration. Lettre d’approbation de supplément corrigée, NDA 213793/S-007 (patients de 2 à moins de 6 ans), en vigueur au 20 décembre 2024. FDA.
- Food and Drug Administration. Lettre d’approbation, NDA 213793 (approbation initiale), 25 novembre 2020. FDA.
- European Medicines Agency. Imcivree (setmelanotide): EPAR. EMA.
- Miller JL, van Santen HM, Phillips SA, et al. Setmelanotide for the Treatment of Acquired Hypothalamic Obesity. N Engl J Med. 2026;395(2):138–150. PubMed.
- Roth CL, Scimia C, Shoemaker AH, et al. Setmelanotide for the treatment of acquired hypothalamic obesity: a phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(6):380–389. PubMed.
- Kühnen P, Clément K, Wiegand S, et al. Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist. N Engl J Med. 2016;375(3):240–246. PubMed.
- Clément K, van den Akker E, Argente J, et al. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(12):960–970. PubMed.
- Haqq AM, Chung WK, Dollfus H, et al. Efficacy and safety of setmelanotide, a melanocortin-4 receptor agonist, in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(12):859–868. PubMed.
- Argente J, Verge CF, Okorie U, et al. Setmelanotide in patients aged 2-5 years with rare MC4R pathway-associated obesity (VENTURE): a 1 year, open-label, multicenter, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(1):29–37. PubMed.
- Chen KY, Muniyappa R, Abel BS, et al. RM-493, a melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist, increases resting energy expenditure in obese individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1639–1645. PubMed.
- US Drug Enforcement Administration. Schedules of controlled substances: Schedule III, 21 CFR 1308.13. eCFR.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Liste des interdictions 2026 de l’AMA.