Traitements annexes

Acétate de cyprotérone

L’acétate de cyprotérone (CPA) est un stéroïde de synthèse qui agit de deux façons à la fois : il bloque le récepteur des androgènes et il se comporte comme un progestatif puissant (une hormone proche de la progestérone) qui réduit le signal envoyé par le cerveau aux testicules pour qu’ils fabriquent de la testostérone. Il est commercialisé sous les noms d’Androcur et de Cyprostat au Royaume-Uni et en Europe, et, à faible dose de 2 mg associée à l’éthinylestradiol, sous les noms de Dianette et de co-cyprindiol.

Il n’a jamais été autorisé aux États-Unis (Kuijpers et al., JCEM 2021 ; Angus et al., JCEM 2025). En Europe, son principal problème de sécurité est le méningiome, une tumeur cérébrale généralement bénigne dont le risque augmente avec la quantité totale de CPA prise. Une réévaluation de l’EMA de 2020 a restreint pour cette raison l’utilisation du CPA à forte dose (saisine de l’EMA, 2020). Il est aussi largement utilisé comme antiandrogène dans l’hormonothérapie féminisante des femmes transgenres.

Cette page résume ce que rapportent les notices britanniques, les réévaluations de l’EMA et de la MHRA et les études cliniques. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété Détail
Classe médicamenteuse Antiandrogène stéroïdien à activité progestative (ATC G03HA01)
Marques Androcur, Cyprostat (CPA seul) ; Dianette, co-cyprindiol (2 mg de CPA + 35 µg d’éthinylestradiol)
Voie Comprimés oraux ; une injection retard de 300 mg/3 mL existe dans certains pays
Dosages Comprimés de 10, 50 et 100 mg seuls ; 1–2 mg dans les produits associés
Demi-vie (notice) Demi-vie terminale de 43,9 ± 12,8 h après une dose orale de 100 mg
Mécanisme principal Bloque les récepteurs des androgènes et freine la libération de LH/FSH
Principaux risques Méningiome dose-dépendant ; toxicité hépatique (cas mortels à 100 mg/jour et plus)
Statut aux États-Unis Non autorisé par la FDA (agence américaine du médicament) ; ne figure pas sur la liste de l’annexe III (Schedule III) de la DEA (agence américaine de lutte contre la drogue)
Statut AMA Ne figure pas sur la Liste des interdictions 2026

Qu’est-ce que c’est

Le CPA est un dérivé chloré de la progestérone. PubChem indique la formule C₂₄H₂₉ClO₄ et une masse moléculaire de 416,9 g/mol (PubChem CID 9880). L’EMA le décrit comme « a synthetic progesterone derivative with anti-androgenic properties » (un dérivé synthétique de la progestérone doté de propriétés antiandrogènes) (EMA Annex II, 2020).

La notice d’Androcur décrit ses deux actions (RCP d’Androcur) :

Action Ce qu’elle fait
Blocage du récepteur des androgènes Empêche la testostérone et la DHT d’agir sur leurs tissus cibles, quel que soit leur taux sanguin
Rétrocontrôle progestatif Agit sur l’hypothalamus pour réduire la libération des gonadotrophines (LH et FSH), de sorte que les testicules fabriquent moins de testostérone

C’est cette association qui distingue le CPA des bloqueurs purs du récepteur comme le bicalutamide. Le bicalutamide bloque le récepteur mais laisse la testostérone augmenter. Le CPA bloque le récepteur et abaisse la testostérone. La notice précise que la libido et la puissance sexuelle diminuent et que la fonction gonadique est inhibée. Il diffère aussi de la spironolactone, un antiandrogène plus faible sans effet progestatif.

Pharmacocinétique

D’après la notice d’Androcur (RCP d’Androcur) :

Paramètre Valeur
Biodisponibilité orale absolue 88 % de la dose
Pic après 100 mg (deux comprimés de 50 mg) Environ 285 ng/mL au bout d’environ 3 h
Demi-vie terminale 43,9 ± 12,8 h (≈1,8 jour)
Clairance 3,5 ± 1,5 mL/min/kg
Liaison aux protéines Presque entièrement à l’albumine ; 3,5–4 % sous forme libre ; pas de liaison à la SHBG
Métabolisme Hydroxylation et conjugaison ; principal métabolite plasmatique : le 15β-hydroxy-CPA ; métabolisé par le CYP3A4
Élimination Surtout sous forme de métabolites, rapport urine/bile de 3:7

La longue demi-vie fait que les taux varient lentement. La notice indique que le CPA est éliminé du sang sur un intervalle typique de 24–120 h.

Usages médicaux autorisés

Le CPA est autorisé par des procédures nationales, si bien que les usages autorisés varient selon le pays et le dosage. L’EMA les a résumés en 2020 (EMA Annex II) :

  • 10 mg et 50 mg : principalement pour les signes d’androgénisation chez la femme (hirsutisme, alopécie androgénique, acné, peau grasse).
  • 50 mg, 100 mg et la forme retard de 300 mg/3 mL : réduction de la libido dans les déviations sexuelles chez l’homme, et cancer de la prostate.
  • 1–2 mg avec un œstrogène : acné (2 mg de CPA avec 35 µg d’éthinylestradiol), contraception et traitement hormonal de la ménopause (1–2 mg de CPA avec du valérate d’estradiol).

Au Royaume-Uni, les usages et doses figurant dans les notices sont :

Produit Usage selon la notice Dose selon la notice
Androcur 50 mg Contrôle de la libido en cas d’hypersexualité sévère ou de déviation sexuelle chez l’homme adulte, lorsque les autres interventions ne conviennent pas 50 mg deux fois par jour après les repas, puis la dose efficace la plus faible
Cyprostat 50 mg Cancer de la prostate : prévention de l’effet « flare » à l’instauration d’un analogue de la LHRH 200 mg/jour seul pendant 5–7 jours, puis 200 mg/jour pendant 3–4 semaines avec l’analogue de la LHRH
Cyprostat 50 mg Cancer de la prostate : traitement palliatif au long cours lorsque les analogues de la LHRH ou la chirurgie ne conviennent pas 200–300 mg/jour en 2–3 prises ; maximum 300 mg/jour
Cyprostat 50 mg Bouffées de chaleur après orchidectomie ou sous analogue de la LHRH 50 mg/jour, ajustés entre 50–150 mg/jour

Sources : RCP d’Androcur ; RCP de Cyprostat. Le « flare » est le pic bref de testostérone que provoquent les agonistes de la LHRH comme la leuproréline au cours des premières semaines ; le CPA en bloque l’effet.

Les deux notices précisent que le CPA ne doit pas être administré avant la fin de la puberté et qu’il n’est pas recommandé avant 18 ans. La notice d’Androcur ajoute qu’il ne s’agit pas d’un contraceptif masculin, car la production de spermatozoïdes ne diminue que lentement.

Acné et hirsutisme (en bref)

Dianette et le co-cyprindiol (2 mg de CPA avec 35 µg d’éthinylestradiol) sont autorisés au Royaume-Uni pour l’acné et/ou l’hirsutisme modérés à sévères liés aux androgènes chez la femme en âge de procréer. Pour l’acné, ils ne sont destinés qu’aux cas où un traitement local ou des antibiotiques oraux ont échoué (RCP de Dianette). Le produit est aussi un contraceptif. Sa notice fait état d’un risque de caillot veineux (TEV) 1,5–2 fois plus élevé qu’avec les pilules contenant du lévonorgestrel.

Une revue Cochrane de 2025 portant sur 23 petits essais a trouvé des preuves de certitude surtout faible ou très faible. Le CPA associé à l’éthinylestradiol a donné des résultats comparables à ceux de la spironolactone, du finastéride ou du kétoconazole sur les scores d’hirsutisme dans des essais isolés (Matjila et al., Cochrane 2025).

Risque de méningiome et réévaluation de l’EMA de 2020

Ce que les études ont montré

Un méningiome est une tumeur des membranes qui entourent le cerveau et la moelle épinière. La plupart ne sont pas cancéreux, mais ils peuvent comprimer les nerfs et le tissu cérébral voisins. Un lien avec le CPA à forte dose a été décrit pour la première fois dans une série de cas de 2008 et ajouté en 2009 aux notices des produits dosés à 10 mg ou plus par jour (EMA Annex II ; saisine de l’EMA).

L’étude de référence est une cohorte nationale française de 253 777 filles et femmes ayant commencé un CPA à forte dose entre 2007 et 2014 (Weill et al., BMJ 2021). Elle a comparé les femmes exposées à une dose cumulée d’au moins 3 g au cours des six premiers mois à celles qui en avaient pris moins de 3 g. Le critère étudié était un méningiome nécessitant une chirurgie ou une radiothérapie.

Dose cumulée de CPA Taux de méningiome pour 100 000 personnes-années Hazard ratio ajusté (IC à 95 %)
Moins de 3 g (référence) 4,5 1 (référence)
3 g ou plus (ensemble des exposées) 23,8 6,6 (4,0–11,1)
12–36 g 26,0 6,4 (3,6–11,5)
36–60 g 54,4 11,3 (5,8–22,2)
Plus de 60 g 129,1 21,7 (10,8–43,5)

Valeurs du tableau tirées de Weill et al., BMJ 2021 et de l’EMA Annex II. Pour donner un ordre de grandeur, la notice d’Androcur indique que 12 g correspondent à environ un an de 50 mg/jour pris 20 jours par mois. L’EMA note que plus de 60 g correspondent à environ cinq ans de ce schéma.

Autres résultats de l’étude française :

  • Le risque diminue après l’arrêt. Un an après l’arrêt du CPA, le risque dans le groupe exposé était 1,8 fois celui du groupe témoin (IC à 95 % 1,0–3,2), bien plus bas que pendant l’utilisation.
  • Localisations typiques. Les tumeurs de la partie antérieure et moyenne de la base du crâne, y compris la région sphéno-orbitaire, semblaient spécifiques du CPA.
  • Femmes transgenres. Une analyse complémentaire de 10 876 femmes transgenres a trouvé 3 méningiomes sur 14 460 personnes-années (20,7 pour 100 000 personnes-années).

Une étude cas-témoins française ultérieure portant sur 18 061 femmes opérées d’un méningiome a retrouvé une utilisation de CPA chez 4,9 % des cas contre 0,3 % des témoins, soit un odds ratio de 19,21 (IC à 95 % 16,61–22,22). C’était le plus élevé de tous les progestatifs étudiés (Roland et al., BMJ 2024). Une méta-analyse de 2022 portant sur quatre études observationnelles a retrouvé l’excès de risque aux fortes doses. En regroupant fortes et faibles doses, aucune augmentation statistiquement significative n’apparaissait (Lee et al., Sci Rep 2022).

Ce que les autorités ont décidé

Le 13 février 2020, le comité de sécurité de l’EMA (PRAC) a recommandé de nouvelles restrictions, que le CMDh a adoptées le 26 mars 2020 (saisine de l’EMA) :

  • Les produits dosés à 10 mg ou plus ne doivent être utilisés pour l’hirsutisme, la chute des cheveux, l’acné et la peau grasse qu’après l’échec des autres traitements, y compris le CPA à plus faible dose. Une fois efficaces, la dose doit être réduite à la dose efficace la plus faible.
  • Tous les produits contenant du CPA, y compris les associations à 1–2 mg, sont contre-indiqués chez les personnes ayant ou ayant eu un méningiome.
  • Si un méningiome est diagnostiqué, tous les produits contenant du CPA doivent être arrêtés définitivement.
  • L’utilisation dans le cancer de la prostate n’a pas été modifiée.
  • L’EMA a estimé le risque global comme rare, entre 1 et 10 personnes sur 10 000 selon la dose et la durée.

Pour les produits associés à 2 mg, l’EMA n’a trouvé aucune preuve de risque de méningiome. Elle a estimé qu’atteindre une dose cumulée de 12 g avec un produit à 2 mg prendrait plus de 20 ans (EMA Annex II).

La MHRA britannique a recommandé que, en dehors du cancer de la prostate, le CPA ne soit utilisé pour le contrôle de la libido chez l’homme adulte que lorsque les autres interventions ne conviennent pas. Jusqu’en mai 2020, elle avait reçu 10 signalements britanniques de méningiome sous CPA à forte dose, tous survenus après 14–36 ans d’utilisation lorsque la durée était connue (MHRA Drug Safety Update, 2020).

Après les restrictions françaises de 2018–2019, le nombre de personnes exposées au CPA en France a baissé de 85 %, passant de 55 000 en août 2018 à 7 900 utilisateurs de fortes doses en décembre 2021. Le taux annuel de chirurgie de méningiome associé au CPA a baissé de 93 % chez les femmes cisgenres et de 86 % chez les hommes entre 2017 et 2021 (Roland et al., Pharmacoepidemiol Drug Saf 2025).

Les symptômes cités par les autorités comprennent des troubles de la vision, une perte d’audition ou des bourdonnements d’oreille, une perte de l’odorat, des maux de tête qui s’aggravent avec le temps, des pertes de mémoire, des crises d’épilepsie et une faiblesse des bras ou des jambes. Les méningiomes peuvent aussi n’entraîner aucun symptôme.

Utilisation dans la prise en charge des personnes transgenres

Le CPA n’est pas autorisé pour les soins d’affirmation de genre. La MHRA signale une utilisation hors AMM du CPA à forte dose dans ce contexte (MHRA, 2020). Il est couramment associé à l’estradiol (par exemple le valérate d’estradiol) en Europe et en Australie (Angus et al., JCEM 2025). La question de recherche s’est déplacée vers la dose la plus faible qui supprime encore la testostérone.

Études de dose

Étude Schéma et n Doses de CPA Principaux résultats
Kuijpers et al., JCEM 2021 (ENIGI) Cohorte prospective, 882 femmes trans sous œstrogène Aucune, 10, 25, 50 ou 100 mg/jour Œstrogène seul : testostérone à 5,5 nmol/L. Toutes les doses de CPA : 0,9–1,1 nmol/L, sous l’objectif de 2 nmol/L. La prolactine augmentait et le HDL baissait avec la dose. Aucune différence d’enzymes hépatiques entre les doses
Even Zohar et al., J Sex Med 2021 Cohorte rétrospective, 64 femmes trans 10–20 contre 50–100 mg/jour Testostérone et gonadotrophines supprimées de la même façon. Prolactine à 12 mois : 398 contre 804 mUI/mL (p = 0,004)

Une limite de l’étude ENIGI : seules 4 participantes ont débuté à 10 mg/jour, et les auteurs notent que peu de résultats à 10 mg étaient disponibles. Les groupes à 25 mg et 50 mg étaient importants (234 et 599 participantes).

Essais randomisés face à la spironolactone

Essai n et durée Schéma Résultat
Burinkul et al., J Sex Med 2021 52 femmes trans, 12 semaines, simple aveugle Valérate d’estradiol 4 mg/jour plus CPA 25 mg/jour ou spironolactone 100 mg/jour Testostérone dans la plage féminine (moins de 50 ng/dL) chez 90 % sous CPA contre 19 % sous spironolactone. Atteinte hépatique médicamenteuse et hyperprolactinémie asymptomatique observées sous CPA
Angus et al., JCEM 2025 63 personnes, 6 mois Estradiol plus CPA 12,5 mg/jour ou spironolactone 100 mg/jour Aucune différence de développement mammaire (différence de distance sein–thorax 0,27 cm, IC à 95 % −0,82 à 1,35). Testostérone sous 2 nmol/L chez 68,8 % contre 45,2 % (OR 9,01, IC à 95 % 1,83–44,44). Prolactine plus élevée sous CPA

En résumé, le CPA supprime la testostérone de façon plus fiable que la spironolactone, mais dans le seul essai randomisé qui l’a mesuré, cela ne s’est pas traduit par une croissance mammaire plus importante à 6 mois.

Tumeurs cérébrales chez les femmes transgenres

Une revue de dossiers néerlandaise portant sur 2 555 femmes trans suivies pendant 23 935 personnes-années a trouvé huit méningiomes. Cela représentait 4,1 fois le taux de la population féminine générale (IC à 95 % 1,9–7,7) et 11,9 fois le taux masculin (IC à 95 % 5,5–22,7) (Nota et al., Brain 2018). Les prolactinomes (tumeurs hypophysaires sécrétant de la prolactine) étaient aussi plus fréquents. La plupart des femmes concernées prenaient encore du CPA au moment du diagnostic.

Une revue systématique de 12 cas publiés chez des femmes trans a montré que les doses les plus fréquentes étaient de 50 ou 100 mg/jour, prises pendant une durée médiane de 9,5 ans. Deux cas ont été pris en charge par l’arrêt du CPA sans chirurgie (Millward et al., Transgend Health 2022).

Effets indésirables et risques

Toxicité hépatique

La notice d’Androcur classe la toxicité hépatique directe (ictère, hépatite et insuffisance hépatique) comme fréquente. À des doses de 100 mg/jour et plus, des cas mortels ont été rapportés, surtout chez des hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé. La toxicité est liée à la dose et apparaît généralement plusieurs mois après le début du traitement. La notice impose des bilans hépatiques avant le traitement, régulièrement pendant celui-ci et dès l’apparition de symptômes (RCP d’Androcur). Les tumeurs hépatiques bénignes et malignes, qui peuvent saigner dans l’abdomen, sont listées comme très rares.

Une série de 22 hommes ayant présenté une atteinte hépatique induite par le CPA (doses de 50–200 mg/jour) donne une idée de la gravité (Bessone et al., Liver Int 2016) :

Caractéristique Résultat
Délai d’apparition 163 ± 97 jours
Type Atteinte hépatocellulaire dans 91 % des cas, le plus souvent avec ictère
Gravité Sévère dans 50 % des cas ; mortelle chez 3 patients (14 %)
Évolution 19 ont guéri après l’arrêt du CPA ; 3 ont eu besoin de corticoïdes

Chez le rat, de fortes doses de CPA ont augmenté les tumeurs du foie, et le CPA a formé des adduits à l’ADN dans des cellules hépatiques de rat et de singe ainsi que dans des cellules hépatiques humaines en laboratoire. La notice précise que la pertinence clinique est incertaine.

Autres effets indésirables de la notice

D’après la notice d’Androcur (RCP d’Androcur) :

  • Très fréquents : baisse du nombre de spermatozoïdes et du volume de l’éjaculat. L’infertilité est habituelle, et les spermatozoïdes peuvent disparaître après 8 semaines. La production de spermatozoïdes se rétablit généralement environ 3–5 mois après l’arrêt, et chez certains hommes jusqu’à 20 mois.
  • Fréquents : baisse de la libido et dysfonction érectile, augmentation du volume des seins (gynécomastie), variation de poids avec rétention d’eau, humeur dépressive passagère et agitation, essoufflement à forte dose, bouffées de chaleur, sueurs et fatigue.
  • Fréquence indéterminée : anémie en cas d’utilisation prolongée, freinage des glandes surrénales, caillots sanguins (un lien de causalité n’a pas été établi) et ostéoporose due à une privation androgénique prolongée.
  • Prolactine : les taux peuvent augmenter légèrement aux doses plus élevées. Dans les études chez les personnes transgenres citées plus haut, l’augmentation était dose-dépendante.

Qui ne doit pas l’utiliser

La notice d’Androcur énumère ces contre-indications :

  • maladie du foie, tumeurs hépatiques passées ou actuelles, ou tumeurs malignes autres que le cancer de la prostate ;
  • méningiome passé ou actuel ;
  • thrombose ou embolie passée ou actuelle ;
  • diabète sévère avec atteinte vasculaire, drépanocytose, dépression chronique sévère ou maladies cachectisantes ;
  • personnes de moins de 18 ans ou dont le développement osseux et testiculaire n’est pas achevé.

Interactions

Le CPA est dégradé par le CYP3A4. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, ritonavir) devraient augmenter ses taux, et les inducteurs (rifampicine, phénytoïne, millepertuis) les diminuer. À très forte dose (100 mg trois fois par jour), il peut inhiber plusieurs enzymes CYP, ce qui augmente les taux de pioglitazone ou de rosiglitazone et le risque d’atteinte musculaire avec les statines métabolisées par le CYP3A4. La notice indique aussi que l’alcool semble réduire son effet (RCP d’Androcur). Chez les personnes diabétiques, l’équilibre glycémique doit être contrôlé, car le CPA peut modifier les besoins en insuline ou en comprimés.

Surveillance

La notice britannique prévoit :

  • des bilans hépatiques avant et pendant le traitement ;
  • des contrôles réguliers de la fonction surrénalienne et de la numération des globules rouges ;
  • des contrôles glycémiques chez les personnes diabétiques ;
  • un spermogramme avant le traitement chez les hommes qui pourraient souhaiter avoir des enfants ;
  • une surveillance des signes de méningiome (RCP d’Androcur ; saisine de l’EMA).

Statut légal et usage en dehors de la médecine

Le CPA est un médicament soumis à prescription au Royaume-Uni (RCP d’Androcur) et n’est pas autorisé par la FDA aux États-Unis (Angus et al., JCEM 2025). Il ne figure pas sur la liste américaine des stéroïdes anabolisants de l’annexe III (21 CFR 1308.13). Il ne figure pas non plus sur la Liste des interdictions 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage), qui n’inclut pas les antiandrogènes en tant que classe. Comme il abaisse la testostérone et bloque son action, il va à l’encontre de la prise de muscle plutôt que de la favoriser.

Points clés

  • Deux actions en un seul médicament. Le CPA bloque le récepteur des androgènes et, en tant que progestatif, abaisse la LH, la FSH et la testostérone. Sa demi-vie est d’environ 44 heures.
  • Autorisé en Europe et au Royaume-Uni, jamais aux États-Unis. Au Royaume-Uni, il est utilisé dans le cancer de la prostate et l’hypersexualité sévère chez l’homme. L’association à 2 mg avec l’éthinylestradiol est utilisée contre l’acné et l’hirsutisme.
  • Le risque de méningiome augmente avec la dose totale. Dans les données françaises, le hazard ratio atteignait 21,7 au-delà de 60 g de dose cumulée. Depuis 2020, l’EMA restreint l’utilisation à forte dose et interdit le CPA après tout méningiome.
  • L’atteinte hépatique peut être grave. Des cas mortels sont rapportés à 100 mg/jour et plus, d’où l’obligation de bilans hépatiques avant et pendant le traitement.
  • Des doses plus faibles dans la prise en charge des personnes transgenres. Des doses de 10–25 mg/jour ont supprimé la testostérone à peu près aussi bien que 50–100 mg/jour dans des études de cohorte, avec des hausses de prolactine plus faibles. Dans un essai randomisé, le CPA n’a pas amélioré la croissance mammaire par rapport à la spironolactone.

Sources

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  3. Bayer plc. Dianette: Summary of Product Characteristics. emc.
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  5. European Medicines Agency. Cyproterone Article 31 referral, Annex II: Scientific conclusions. 2020. EMA.
  6. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Cyproterone acetate: new advice to minimise risk of meningioma. Drug Safety Update. 29 juin 2020. GOV.UK.
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  10. Lee KS, Zhang JJY, Kirollos R, et al. A systematic review and meta-analysis of the association between cyproterone acetate and intracranial meningiomas. Sci Rep. 2022;12(1):1942. PubMed.
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