Le tirzépatide est un peptide injectable une fois par semaine fabriqué par Eli Lilly. Il active les récepteurs de deux hormones intestinales : le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et le GLP-1 (peptide-1 apparenté au glucagon). Il est commercialisé sous le nom de Mounjaro pour le diabète de type 2 et de Zepbound pour la gestion du poids et l’apnée obstructive du sommeil.

C’est un médicament pleinement autorisé, appuyé par de grands essais. À la dose la plus élevée, 15 mg/semaine, des adultes atteints d’obésité ont perdu en moyenne 20,9 % de leur poids corporel en 72 semaines, contre 3,1 % sous placebo. Dans un essai en comparaison directe, il a entraîné une perte de poids plus importante que le sémaglutide. Comme avec les autres médicaments de cette classe, la majeure partie du poids perdu est reprise à l’arrêt du traitement, et environ un quart du poids perdu correspond à de la masse maigre.

Cette page résume ce que rapportent les notices de la FDA, les essais cliniques et les autorités réglementaires. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété	Détail
Classe médicamenteuse	Double agoniste des récepteurs du GIP et du GLP-1 (peptide modifié par un acide gras)
Marques / première autorisation aux États-Unis	Mounjaro (13 mai 2022) ; Zepbound (8 novembre 2023) ; Zepbound pour l’apnée du sommeil (20 décembre 2024)
Voie	Injection sous-cutanée une fois par semaine
Doses de la notice	Début à 2,5 mg/semaine ; augmentation de 2,5 mg au moins toutes les 4 semaines ; entretien à 5, 10 ou 15 mg/semaine ; maximum 15 mg/semaine (10 mg/semaine chez l’enfant diabétique)
Demi-vie (notice)	Environ 5 jours (5–6 jours chez les personnes atteintes d’obésité)
Biodisponibilité (notice)	80 % ; pic environ 24 heures après l’injection (extrêmes 8–72 heures)
Avertissement encadré (boxed warning)	Tumeurs des cellules C de la thyroïde chez le rat ; contre-indiqué en cas d’antécédent personnel ou familial de carcinome médullaire de la thyroïde ou de NEM 2
Statut aux États-Unis	Médicament sur prescription uniquement ; la FDA a déclaré la pénurie de tirzépatide injectable résolue (octobre 2024, confirmé le 19 décembre 2024)
Statut AMA	Non interdit ; des marqueurs du tirzépatide figurent dans le Programme de surveillance 2026

Qu’est-ce que c’est

Le tirzépatide est un peptide linéaire de 39 acides aminés dont la séquence est basée sur le GIP humain. Sa formule est C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈ et sa masse moléculaire est de 4 813,53 Da (notice de Zepbound ; Coskun et al., Mol Metab 2018). Lilly l’a développé sous le nom de code LY3298176.

Caractéristique structurale	Ce que rapportent la notice et l’article de découverte
Squelette de 39 acides aminés basé sur le GIP	Se lie au récepteur du GIP et au récepteur du GLP-1 et les active tous deux
Acide aminoisobutyrique (Aib) en positions 2 et 13	Deux acides aminés non naturels intégrés à la séquence
Diacide gras en C20 fixé sur la lysine 20 par un bras de liaison	Lie le médicament à l’albumine, la principale protéine du sang, ce qui prolonge la demi-vie
Extrémité C-terminale amidée	Fait partie de la conception de la molécule finale

Dans des tests de liaison sur cellules, le tirzépatide se liait au récepteur du GIP à peu près aussi fortement que le GIP naturel, mais se liait au récepteur du GLP-1 environ 5 fois plus faiblement que le GLP-1 naturel (Coskun et al., Mol Metab 2018). Chez la souris, il a réduit la prise alimentaire et le poids corporel davantage qu’un agoniste du récepteur du GLP-1 seul. Ce sont des résultats de laboratoire et chez l’animal. Les comparaisons chez l’humain sont les essais en comparaison directe décrits plus bas.

Selon les notices, le tirzépatide :

augmente la sécrétion d’insuline uniquement lorsque la glycémie est élevée, et abaisse le glucagon (15 mg ont réduit le glucagon à jeun de 28 % et le glucagon après un repas de 43 % à 28 semaines) ;
améliore la sensibilité à l’insuline, comme l’a montré une étude par clamp après 28 semaines ;
ralentit la vidange gastrique, surtout après la première dose, l’effet s’atténuant avec le temps ;
réduit l’apport calorique, probablement via l’appétit, par l’intermédiaire des récepteurs du GIP et du GLP-1 situés dans les zones cérébrales qui régulent l’alimentation.

La notice de Zepbound indique qu’il diminue le poids corporel « with greater fat mass loss than lean mass loss » (avec une perte de masse grasse supérieure à la perte de masse maigre).

Pharmacocinétique

D’après les notices de Mounjaro et de Zepbound (notice de Mounjaro ; notice de Zepbound) :

Paramètre	Valeur
Biodisponibilité absolue	80 %
Délai jusqu’au pic	Médiane de 24 heures (extrêmes 8–72 heures)
Liaison à l’albumine	99 %
Volume de distribution	Environ 10 L
Clairance	Environ 0,06 L/h
Demi-vie d’élimination	Environ 5 jours ; 5–6 jours chez les personnes en surpoids, atteintes d’obésité ou d’apnée du sommeil
État d’équilibre	Après 4 semaines d’administration hebdomadaire
Médicament intact dans l’urine ou les selles	Non détecté

L’organisme dégrade le tirzépatide en découpant la chaîne peptidique, en dégradant la chaîne grasse (bêta-oxydation) et en scindant la liaison amide. Ses métabolites sont éliminés dans l’urine et les selles. L’insuffisance rénale, y compris l’insuffisance rénale terminale, et l’insuffisance hépatique n’ont pas modifié sa cinétique, et les notices ne prévoient aucun ajustement de dose.

L’exposition augmente proportionnellement à la dose. Dans la première étude chez l’humain, la demi-vie moyenne était de 116,7 heures, soit environ 5 jours, ce qui a justifié l’administration une fois par semaine (Coskun et al., Mol Metab 2018).

La plupart des personnes développent des anticorps contre le médicament. Dans les essais sur le poids, 64,5 % des patients traités par Zepbound avaient des anticorps anti-tirzépatide. Les anticorps neutralisants étaient peu fréquents (moins de 3 %). La notice n’a constaté aucun effet sur les taux sanguins ni sur l’efficacité. Les patients porteurs d’anticorps présentaient toutefois davantage de réactions au point d’injection et de réactions de type allergique.

Usage médical autorisé

Produit	Usages autorisés aux États-Unis	Dose d’entretien de la notice
Mounjaro	Contrôle glycémique chez l’adulte et l’enfant de 10 ans et plus atteints de diabète de type 2 ; réduction des événements cardiovasculaires majeurs chez l’adulte atteint de diabète de type 2 à haut risque	Jusqu’à 15 mg/semaine chez l’adulte ; jusqu’à 10 mg/semaine chez l’enfant
Zepbound	Réduction du poids et maintien à long terme chez l’adulte atteint d’obésité, ou en surpoids avec au moins une affection liée au poids ; apnée obstructive du sommeil modérée à sévère chez l’adulte atteint d’obésité	5, 10 ou 15 mg/semaine pour le poids ; 10 ou 15 mg/semaine pour l’apnée du sommeil

Les deux produits commencent à 2,5 mg une fois par semaine pendant 4 semaines. La dose de 2,5 mg sert uniquement à l’instauration du traitement. La dose augmente ensuite par paliers de 2,5 mg, espacés d’au moins 4 semaines, pour réduire les effets indésirables digestifs. Zepbound s’utilise en association avec un régime hypocalorique et une activité physique accrue.

Une dose oubliée peut être prise dans les 4 jours. Au-delà, elle doit être sautée. Les notices indiquent de ne pas associer le tirzépatide à d’autres produits à base de tirzépatide ni à un agoniste du récepteur du GLP-1 (notice de Zepbound ; FDA, 2023 ; FDA, 2024).

Ce que montre la recherche

Perte de poids

Tous les principaux essais sur le poids associaient le tirzépatide ou le placebo à des conseils sur l’alimentation et l’activité physique. Ils incluaient des adultes ayant un IMC de 30 ou plus, ou de 27 ou plus avec une affection liée au poids :

Essai	n	Durée	Dose	Variation de poids sous tirzépatide	Comparateur
SURMOUNT-1, sans diabète (Jastreboff et al., NEJM 2022)	2 539	72 semaines	5, 10 ou 15 mg/semaine	−15,0 % ; −19,5 % ; −20,9 %	Placebo −3,1 %
SURMOUNT-2, diabète de type 2 (notice de Zepbound)	938	72 semaines	10 ou 15 mg/semaine	−12,8 % ; −14,7 %	Placebo −3,2 %
SURMOUNT-3, après une phase préalable de 12 semaines de régime intensif (notice de Zepbound)	579	72 semaines	10 ou 15 mg/semaine	Perte supplémentaire de −18,4 %	Placebo +2,5 %
SURMOUNT-5, contre sémaglutide, en ouvert (Aronne et al., NEJM 2025)	751	72 semaines	10 ou 15 mg/semaine	−20,2 %	Sémaglutide 1,7 ou 2,4 mg/semaine −13,7 %

Dans SURMOUNT-1, 50 % du groupe 10 mg et 57 % du groupe 15 mg ont perdu au moins 20 % de leur poids corporel, contre 3 % sous placebo. Les effets indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez 4,3–7,1 % des groupes tirzépatide et 2,6 % sous placebo.

Les personnes atteintes de diabète de type 2 ont perdu moins de poids, comme avec les autres médicaments de cette classe. Dans SURMOUNT-3, les participants ont d’abord perdu en moyenne 6,9 % grâce à un régime et un exercice intensifs, puis ont perdu 18,4 % de plus sous tirzépatide.

Dans SURMOUNT-5, le tour de taille a diminué de 18,4 cm sous tirzépatide et de 13,0 cm sous sémaglutide. L’essai était en ouvert, ce qui signifie que les participants savaient quel médicament ils prenaient.

Ce qui se passe après l’arrêt

SURMOUNT-4 a testé directement l’arrêt du traitement (Aronne et al., JAMA 2024). 783 adultes ont pris le tirzépatide à la dose maximale tolérée (10 ou 15 mg) pendant 36 semaines et ont perdu en moyenne 20,9 %. Puis 670 ont été répartis par randomisation entre la poursuite du médicament et le passage au placebo pendant 52 semaines supplémentaires :

Critère	Poursuite du tirzépatide	Passage au placebo
Variation de poids, semaine 36 à 88	−5,5 %	+14,0 %
Maintien d’au moins 80 % de la perte de poids antérieure	89,5 %	16,6 %
Variation de poids totale, semaine 0 à 88	−25,3 %	−9,9 %

Dans le groupe placebo, le tour de taille, la pression artérielle, le cholestérol et la glycémie sont aussi revenus vers leurs valeurs de départ (notice de Zepbound). Les auteurs ont conclu que l’arrêt du tirzépatide entraînait une reprise de poids importante.

Trois ans et prévention du diabète

Au sein de SURMOUNT-1, 1 032 participants avaient aussi un prédiabète et sont restés sous leur traitement attribué pendant 176 semaines, soit environ 3,4 ans (Jastreboff et al., NEJM 2025) :

Variation de poids : −12,3 % (5 mg), −18,7 % (10 mg) et −19,7 % (15 mg), contre −1,3 % sous placebo.
Nouveau diabète de type 2 : 1,3 % sous tirzépatide contre 13,3 % sous placebo (hazard ratio 0,07).
Après 17 semaines sans traitement : 2,4 % contre 13,7 % avaient un diabète de type 2 (hazard ratio 0,12).

Masse maigre et muscle

Toute perte de poids importante comprend une part de masse maigre (muscles, organes, eau et autres tissus non graisseux). Dans une sous-étude de SURMOUNT-1, 160 participants ont passé des examens de composition corporelle (DXA) à l’inclusion et à la semaine 72 (Look et al., Diabetes Obes Metab 2025) :

Mesure	Tirzépatide (doses regroupées, n = 124)	Placebo (n = 36)
Poids corporel	−21,3 %	−5,3 %
Masse grasse	−33,9 %	−8,2 %
Masse maigre	−10,9 %	−2,6 %
Part du poids perdu correspondant à de la masse maigre	Environ 25 %	Environ 25 %

Deux revues de 2026 replacent ces chiffres dans leur contexte :

Une méta-analyse de 20 essais randomisés a estimé que la masse maigre représentait 25,4 % (IC à 95 % 22,8–28,0) du poids perdu sous tirzépatide. Ce chiffre était de 26,2 % pour les seules interventions sur le mode de vie, et de 17,5 % pour le régime associé à un entraînement en résistance (Eisa et Barood, Diabetes Obes Metab 2026).
Une revue systématique de 35 essais de médicaments incrétinomimétiques a trouvé qu’une médiane de 28,3 % du poids perdu provenait de mesures liées au muscle, avec une forte variabilité. Aucun des essais n’a mesuré objectivement la fonction physique (Batsis et al., Ann Intern Med 2026).

À propos des affirmations d’« épargne musculaire ». Le tirzépatide est parfois présenté comme un médicament de perte de graisse qui épargne le muscle grâce à son action sur le GIP. Dans les données des essais, la part du poids perdu sous forme de masse maigre, environ un quart, était la même que sous placebo et avec le régime seul. Nous n’avons trouvé aucun essai contrôlé chez des personnes minces ou pratiquant la musculation ; les affirmations sur ses effets en « sèche » dans ce groupe ne sont donc pas vérifiées.

Glycémie dans le diabète de type 2

Dans SURPASS-1, 478 adultes atteints de diabète de type 2 traité par le seul régime et l’exercice ont reçu le tirzépatide ou un placebo pendant 40 semaines. L’HbA1c (une mesure de la glycémie moyenne sur environ 3 mois) était au départ d’environ 8 % (notice de Mounjaro) :

Bras	Variation de l’HbA1c	HbA1c inférieure à 7 % atteinte	Variation de poids
Placebo	−0,1 %	23 %	−1,0 kg
5 mg/semaine	−1,8 %	82 %	−6,3 kg
10 mg/semaine	−1,7 %	85 %	−7,0 kg
15 mg/semaine	−1,7 %	78 %	−7,8 kg

SURPASS-2 a comparé le tirzépatide au sémaglutide 1 mg/semaine chez 1 879 patients déjà sous metformine, pendant 40 semaines (Frías et al., NEJM 2021). L’HbA1c a baissé de 2,01 ; 2,24 et 2,30 points de pourcentage sous tirzépatide 5, 10 et 15 mg, contre 1,86 sous sémaglutide. Les trois doses étaient supérieures au sémaglutide. La perte de poids était plus importante de 1,9 ; 3,6 et 5,5 kg respectivement. Cet essai était lui aussi en ouvert, et il utilisait la dose de 1 mg de sémaglutide destinée au diabète, et non les doses plus élevées utilisées pour la perte de poids.

Résultats cardiovasculaires

SURPASS-CVOT a réparti par randomisation 13 299 personnes atteintes de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire avérée entre le tirzépatide (jusqu’à 15 mg) et le dulaglutide 1,5 mg. Le dulaglutide est un médicament GLP-1 dont la capacité à réduire les événements cardiovasculaires est déjà démontrée ; l’essai avait donc un comparateur actif plutôt qu’un placebo (Nicholls et al., NEJM 2025 ; notice de Mounjaro) :

Critère (suivi médian d’environ 4 ans)	Tirzépatide	Dulaglutide	Hazard ratio (IC à 95 %)
Décès cardiovasculaire, infarctus ou AVC	12,2 %	13,1 %	0,92 (0,83–1,01)
Décès toutes causes (analyse de la notice)	8,5 %	10,1 %	0,84 (0,75–0,94)

Le tirzépatide a satisfait au critère de non-infériorité par rapport au dulaglutide, mais n’a pas démontré sa supériorité sur le critère principal. Le résultat sur les décès toutes causes ne faisait pas partie de la hiérarchie statistique formelle de l’essai ; il est donc indicatif plutôt que concluant. La FDA (agence américaine du médicament) a ajouté l’indication cardiovasculaire à la notice de Mounjaro en 2026.

Il n’existe pas encore d’essai de résultats cardiovasculaires contrôlé contre placebo achevé chez des personnes atteintes d’obésité sans diabète. Cet essai, SURMOUNT-MMO, est toujours en cours, avec une fin de la collecte principale estimée à octobre 2027 (Lam et al., Obesity 2025 ; ClinicalTrials.gov).

Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée

SUMMIT a réparti par randomisation 731 personnes atteintes d’insuffisance cardiaque, avec une fraction d’éjection de 50 % ou plus et un IMC de 30 ou plus, entre le tirzépatide (jusqu’à 15 mg) et un placebo. Le suivi médian était de 104 semaines (Packer et al., NEJM 2025) :

Décès cardiovasculaire ou aggravation de l’insuffisance cardiaque : 9,9 % contre 15,3 %, HR 0,62 (IC à 95 % 0,41–0,95).
Événements d’aggravation de l’insuffisance cardiaque : 8,0 % contre 14,2 %, HR 0,54 (IC à 95 % 0,34–0,85).
Décès cardiovasculaire seul : 2,2 % contre 1,4 %, HR 1,58 (IC à 95 % 0,52–4,83), trop peu d’événements pour conclure.
Symptômes et fonction (score clinique résumé du KCCQ, 0–100) : amélioration de 6,9 points de plus que sous placebo.

L’insuffisance cardiaque n’est pas une indication figurant dans les notices américaines actuelles.

Apnée obstructive du sommeil

SURMOUNT-OSA comprenait deux essais de 52 semaines chez 469 adultes atteints d’apnée du sommeil modérée à sévère et d’obésité : l’un chez des personnes n’utilisant pas d’appareil à pression positive (PPC), l’autre chez des personnes en utilisant (Malhotra et al., NEJM 2024 ; notice de Zepbound). La sévérité était mesurée par l’index d’apnées-hypopnées (IAH), le nombre de pauses respiratoires par heure de sommeil, qui était en moyenne d’environ 50 au départ :

Critère à 52 semaines	Essai 1 (sans PPC) : tirzépatide vs placebo	Essai 2 (sous PPC) : tirzépatide vs placebo
Variation de l’IAH (événements/heure)	−25,3 contre −5,3	−29,3 contre −5,5
Rémission ou apnée du sommeil légère et asymptomatique	42,2 % contre 15,9 %	50,2 % contre 14,3 %
Variation du poids corporel	−17,7 % contre −1,6 %	−19,6 % contre −2,3 %

Stéatose hépatique (MASH)

SYNERGY-NASH était un essai de phase 2 chez 190 adultes atteints de MASH prouvée par biopsie (stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, une forme inflammatoire de stéatose hépatique) avec fibrose modérée ou sévère (Loomba et al., NEJM 2024). Après 52 semaines :

Résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose chez 44 %, 56 % et 62 % sous 5, 10 et 15 mg, contre 10 % sous placebo.
Amélioration de la fibrose d’au moins un stade sans aggravation de la MASH chez 51–55 % sous tirzépatide, contre 30 % sous placebo.

Les auteurs ont appelé à des essais plus grands et plus longs. La MASH n’est pas un usage autorisé du tirzépatide aux États-Unis.

Effets indésirables et risques

Avertissement encadré : tumeurs des cellules C de la thyroïde

Dans une étude de 2 ans chez le rat, le tirzépatide a augmenté les adénomes et carcinomes des cellules C de la thyroïde à toutes les doses testées, y compris à des expositions semblables à la dose humaine maximale. Une étude de 6 mois sur un modèle de souris transgénique n’a pas montré de tumeurs. On ignore si cela s’applique à l’humain. Les notices indiquent :

que le tirzépatide est contre-indiqué chez les personnes ayant un antécédent personnel ou familial de carcinome médullaire de la thyroïde (CMT), ou atteintes de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2) ;
que l’intérêt du dosage systématique de la calcitonine ou de l’échographie thyroïdienne pour la détection précoce est incertain.

Effets digestifs

Les effets gastriques et intestinaux sont la raison la plus fréquente d’arrêt. Dans les essais SURMOUNT-1 et SURMOUNT-2 regroupés (2 519 personnes sous Zepbound, 958 sous placebo) (notice de Zepbound) :

Effet indésirable	Placebo	5 mg	10 mg	15 mg
Nausées	8 %	25 %	29 %	28 %
Diarrhée	8 %	19 %	21 %	23 %
Vomissements	2 %	8 %	11 %	13 %
Constipation	5 %	17 %	14 %	11 %
Douleurs abdominales	5 %	9 %	9 %	10 %
Indigestion (dyspepsie)	4 %	9 %	9 %	10 %
Réactions au point d’injection	2 %	6 %	8 %	8 %
Fatigue	3 %	5 %	6 %	7 %
Perte de cheveux	1 %	5 %	4 %	5 %
Arrêt en raison d’effets indésirables	3,4 %	4,8 %	6,3 %	6,7 %

La plupart des nausées, vomissements et diarrhées sont survenus pendant les augmentations de dose et se sont atténués avec le temps. Des réactions digestives sévères sont survenues chez 1,7–3,1 % sous tirzépatide contre 1 % sous placebo. Les signalements post-commercialisation comprennent des iléus (arrêt du transit), des occlusions intestinales et des constipations sévères avec fécalome. Le tirzépatide n’est pas recommandé chez les personnes atteintes de gastroparésie sévère.

La perte de cheveux était liée à la perte de poids et beaucoup plus fréquente chez les femmes (7,1 %) que chez les hommes (0,5 %). Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée chez 0,5 % contre 0,2 % sous placebo. Des cas d’insuffisance rénale, nécessitant parfois une dialyse, ont été signalés après la commercialisation, surtout après une déshydratation due à des vomissements ou des diarrhées.

Pancréas et vésicule biliaire

Pancréatite aiguë : confirmée chez 0,2 % sous tirzépatide et 0,2 % sous placebo dans les essais sur le poids. Dans les essais sur le diabète, le taux était de 0,23 contre 0,11 patient pour 100 années-patients. Des pancréatites hémorragiques ou nécrosantes mortelles ont été signalées après l’autorisation.
Enzymes pancréatiques : la lipase a augmenté en moyenne de 28–35 % et l’amylase de 20–25 %. La signification de ces hausses en l’absence de symptômes est inconnue.
Vésicule biliaire : calculs biliaires chez 1,1 % contre 1 %, inflammation de la vésicule (cholécystite) chez 0,7 % contre 0,2 %, et ablation de la vésicule chez 0,2 % contre aucun.

Fréquence cardiaque, pression artérielle et glycémie

La fréquence cardiaque a augmenté en moyenne de 1–3 battements par minute, contre aucune hausse sous placebo.
Une pression artérielle basse (hypotension) est survenue chez 1,6 % contre 0,1 %, et chez 2,2 % des personnes prenant aussi des antihypertenseurs.
Une hypoglycémie (glycémie inférieure à 54 mg/dL) est survenue chez 4,2 % contre 1,3 % chez les personnes atteintes de diabète de type 2. Le taux était de 10,3 % en association avec un sulfamide hypoglycémiant. Il était de 0,3 % chez les personnes non diabétiques.

Autres mises en garde de la notice

Réactions allergiques graves, dont l’anaphylaxie et l’angio-œdème. Des réactions immédiates de type allergique sont survenues chez 2,1 % contre 0,4 % sous placebo.
La rétinopathie diabétique peut s’aggraver temporairement en cas d’amélioration rapide de la glycémie. Les personnes ayant une rétinopathie préexistante doivent être surveillées.
Inhalation pulmonaire lors d’une anesthésie générale ou d’une sédation profonde, car des aliments peuvent rester dans l’estomac. Les patients doivent en informer l’équipe soignante avant toute intervention.
Le partage d’un stylo KwikPen peut transmettre des infections par le sang, même avec une aiguille neuve.

Humeur et idées suicidaires

Zepbound portait à l’origine une mise en garde sur les comportements et idées suicidaires, héritée des anciens médicaments amaigrissants. En janvier 2026, après une évaluation approfondie, la FDA n’a constaté aucune augmentation du risque avec les agonistes du récepteur du GLP-1 et a demandé le retrait de cette mise en garde des notices de Zepbound, Wegovy et Saxenda (communication de sécurité de la FDA, 2026). La notice actuelle de Zepbound la mentionne comme retirée.

Interactions

Pilule contraceptive. Cette interaction est propre aux notices du tirzépatide. Après une dose unique de 5 mg, le pic d’éthinylestradiol a baissé de 59 % et l’exposition globale de 20 %. Les notices conseillent de passer à une méthode non orale, ou d’ajouter une méthode barrière, pendant 4 semaines après le début du traitement et pendant 4 semaines après chaque augmentation de dose.
Autres médicaments oraux. Le ralentissement de la vidange gastrique peut modifier l’absorption. Après la première dose de 5 mg, le pic de paracétamol a baissé de 50–55 %, sans effet notable aux semaines 4–6. Les médicaments à marge thérapeutique étroite, comme la warfarine, nécessitent une surveillance.
Insuline et sulfamides hypoglycémiants. Ils augmentent le risque d’hypoglycémie, et leur dose peut devoir être réduite.
Médicaments GLP-1. L’association du tirzépatide à un agoniste du récepteur du GLP-1, comme le sémaglutide ou le liraglutide, n’est pas recommandée.

Qui ne doit pas l’utiliser

Les personnes ayant un antécédent personnel ou familial de CMT, ou atteintes de NEM 2.
Les personnes ayant présenté une réaction allergique grave au tirzépatide ou à ses composants.
La grossesse. Les études chez l’animal ont montré une toxicité fœtale, et les données humaines sont insuffisantes. La notice de Zepbound indique que la perte de poids n’apporte aucun bénéfice pendant la grossesse et qu’il faut arrêter le médicament dès que la grossesse est constatée.
Les enfants, pour la perte de poids. La sécurité et l’efficacité de Zepbound n’ont pas été établies chez l’enfant. Mounjaro n’est autorisé que pour le diabète de type 2 chez l’enfant de 10 ans et plus.

Tirzépatide en préparation magistrale, contrefait et « de recherche »

Le tirzépatide injectable figurait sur la liste des pénuries de médicaments de la FDA depuis 2022. La FDA a déclaré la pénurie résolue le 2 octobre 2024, puis l’a confirmé le 19 décembre 2024 après une réévaluation ordonnée par un tribunal. Les délais de grâce accordés aux copies en préparation magistrale ont pris fin en 2025. En avril 2026, la FDA indique que le tirzépatide ne figure ni sur la liste des pénuries ni sur la liste des substances en vrac des établissements de sous-traitance (outsourcing facilities) (déclaration de la FDA sur la préparation magistrale).

La FDA signale plusieurs problèmes liés au tirzépatide non autorisé (FDA, médicaments GLP-1 non autorisés) :

Doses hors notice. La FDA a reçu des signalements d’événements indésirables liés à du tirzépatide en préparation magistrale prescrit à des doses plus élevées, plus fréquemment ou avec des augmentations de dose plus rapides que dans la notice autorisée.
Fausses étiquettes de pharmacie. Du tirzépatide frauduleux présenté comme préparation magistrale portait le nom de pharmacies qui n’existent pas ou qui n’avaient pas fabriqué le produit.
Produits « à des fins de recherche ». La FDA a adressé des mises en garde à des entreprises vendant du tirzépatide, du rétatrutide et d’autres incrétinomimétiques étiquetés « not for human consumption » (impropres à la consommation humaine) directement aux consommateurs, avec des instructions de dosage.
Flacons multidoses. La FDA recommande de jeter un flacon 28 jours après sa première utilisation en raison du risque de contamination.
Signalements d’événements indésirables. Au 31 mai 2026, la FDA avait reçu plus de 730 signalements d’événements indésirables liés au tirzépatide en préparation magistrale. Elle souligne que ces événements sont probablement sous-déclarés.

Dans le sport, le tirzépatide ne figure pas sur la Liste des interdictions de l’AMA (Agence mondiale antidopage). L’AMA a inscrit des marqueurs du sémaglutide et du tirzépatide dans son Programme de surveillance 2026, qui suit des substances pour détecter un éventuel usage abusif en compétition et hors compétition (Programme de surveillance 2026 de l’AMA).

Points clés

Une molécule, deux récepteurs hormonaux. Le tirzépatide active à la fois les récepteurs du GIP et du GLP-1. Une chaîne grasse le lie à l’albumine, ce qui lui confère une demi-vie d’environ 5 jours et permet une injection hebdomadaire.
Une perte de poids très importante dans les essais. La perte moyenne était d’environ 21 % à 15 mg/semaine sur 72 semaines chez des adultes atteints d’obésité, contre 3 % sous placebo. Dans un essai en ouvert en comparaison directe, il a dépassé le sémaglutide, 20,2 % contre 13,7 %.
Le poids revient après l’arrêt. Dans SURMOUNT-4, les personnes passées au placebo ont repris 14 % de leur poids de la semaine 36 en un an, tandis que celles qui ont poursuivi ont continué à perdre du poids.
La masse maigre fait partie de la perte. Environ un quart du poids perdu était de la masse maigre, la même part qu’avec le placebo ou le régime seul. Il n’existe aucun essai chez des personnes minces ou entraînées.
Des bénéfices au-delà du poids. Il a réduit de plus de 90 % le risque d’évolution vers le diabète sur 3 ans chez les personnes prédiabétiques, amélioré l’apnée du sommeil et réduit les événements d’insuffisance cardiaque dans SUMMIT. Il n’a pas été inférieur au dulaglutide pour les infarctus et les AVC.
Les effets digestifs dominent. Les nausées ont touché jusqu’à 29 % des personnes. Les maladies de la vésicule biliaire, la pancréatite, la moindre absorption de la pilule contraceptive et l’avertissement encadré sur les tumeurs thyroïdiennes chez le rongeur sont les principaux risques mentionnés dans la notice.

Sources

Eli Lilly and Company. Mounjaro (tirzepatide) injection, notice américaine (prescribing information). DailyMed ; Drugs@FDA, NDA 215866.
Eli Lilly and Company. Zepbound (tirzepatide) injection, notice américaine (prescribing information). DailyMed ; Drugs@FDA, NDA 217806.
Food and Drug Administration. FDA approves new medication for chronic weight management. Communiqué de presse, 8 novembre 2023. FDA.
Food and Drug Administration. FDA approves first medication for obstructive sleep apnea. Communiqué de presse, 20 décembre 2024. FDA.
Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3–14. PubMed.
Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205–216. PubMed.
Jastreboff AM, le Roux CW, Stefanski A, et al. Tirzepatide for obesity treatment and diabetes prevention. N Engl J Med. 2025;392(10):958–971. PubMed.
Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA. 2024;331(1):38–48. PubMed.
Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. Tirzepatide as compared with semaglutide for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2025;393(1):26–36. PubMed.
Look M, Dunn JP, Kushner RF, et al. Body composition changes during weight reduction with tirzepatide in the SURMOUNT-1 study of adults with obesity or overweight. Diabetes Obes Metab. 2025;27(5):2720–2729. PubMed.
Eisa N, Barood O. Lean mass changes with incretin therapy versus lifestyle intervention: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2026;28(6):4818–4827. PubMed.
Batsis JA, Gavras A, Gross DC, et al. Effect of incretin-based and nonpharmacologic weight loss on body composition: a systematic review. Ann Intern Med. 2026;179(7):996–1013. PubMed.
Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503–515. PubMed.
Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL, et al. Cardiovascular outcomes with tirzepatide versus dulaglutide in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2025;393(24):2409–2420. PubMed.
Lam CSP, Rodriguez A, Aminian A, et al. Tirzepatide for reduction of morbidity and mortality in adults with obesity: rationale and design of the SURMOUNT-MMO trial. Obesity (Silver Spring). 2025;33(9):1645–1656. PubMed ; ClinicalTrials.gov NCT05556512.
Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al. Tirzepatide for heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med. 2025;392(5):427–437. PubMed.
Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J Med. 2024;391(13):1193–1205. PubMed.
Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):299–310. PubMed.
Food and Drug Administration. FDA requests removal of suicidal behavior and ideation warning from glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) medications. Drug Safety Communication, 13 janvier 2026. FDA.
Food and Drug Administration. FDA clarifies policies for compounders as national GLP-1 supply begins to stabilize. FDA.
Food and Drug Administration. FDA’s concerns with unapproved GLP-1 drugs used for weight loss. FDA.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Monitoring Program. WADA.

Tirzépatide