Traitements annexes

Orlistat (Xenical)

L’orlistat est un médicament amaigrissant qui agit dans l’intestin plutôt que dans le cerveau ou la circulation sanguine. Il bloque les enzymes qui digèrent les graisses alimentaires, si bien qu’environ 30 % des graisses d’un repas traversent l’intestin sans être digérées (à la dose de 120 mg) au lieu d’être absorbées. Il est vendu sous forme de gélule sur ordonnance, Xenical (120 mg), et de gélule sans ordonnance, Alli (60 mg).

L’orlistat est l’un des plus anciens médicaments autorisés contre l’obésité : la FDA (agence américaine du médicament) a autorisé Xenical en 1999 et Alli en 2007 (Drugs@FDA : Xenical ; Drugs@FDA : Alli). Son effet sur le poids est modeste : environ 3 kg de plus qu’avec le régime seul après un an dans les essais regroupés. Ses principaux inconvénients sont des selles huileuses et impérieuses et une absorption réduite des vitamines liposolubles. De rares cas d’atteinte hépatique grave ont été rapportés après l’autorisation.

Cette page résume ce que rapportent les notices de la FDA, les essais cliniques et les autorités. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété Détail
Classe médicamenteuse Inhibiteur des lipases gastro-intestinales (agit dans l’intestin, pas de façon systémique)
Marques et autorisation aux États-Unis Xenical 120 mg, sur ordonnance (NDA 020766, autorisé le 23 avril 1999) ; Alli 60 mg, sans ordonnance (NDA 021887, autorisé le 7 février 2007)
Voie Gélule orale
Dose selon la notice Xenical : 120 mg trois fois par jour à chaque repas principal contenant des graisses. Alli : 60 mg à chaque repas contenant des graisses, pas plus de 3 gélules par jour
Effet principal À 120 mg trois fois par jour, bloque l’absorption d’≈30 % des graisses alimentaires
Absorption systémique Minimale ; orlistat intact dans le plasma proche de la limite de détection (moins de 5 ng/mL)
Demi-vie 1–2 h pour la petite fraction absorbée (notice, d’après des données limitées)
Statut dans l’UE Xenical autorisé en 1998 (sur ordonnance) ; Alli autorisé en 2007 (sans ordonnance, IMC ≥28 kg/m²)
Statut AMA Non nommé dans la Liste des interdictions 2026

Qu’est-ce que c’est

L’orlistat est une molécule semi-synthétique de formule C₂₉H₅₃NO₅ et de masse molaire 495,7 (notice de Xenical). On l’appelle aussi tétrahydrolipstatine (PubChem). Son composé parent, la lipstatine, a été isolé chez Roche à partir de la bactérie du sol Streptomyces toxytricini et décrit en 1987 comme un inhibiteur très puissant de la lipase pancréatique, l’enzyme clé de la digestion intestinale des graisses (Weibel et al., J Antibiot 1987).

La partie active de la molécule est un cycle β-lactone (un cycle tendu de quatre atomes). Selon la notice, l’orlistat forme une liaison covalente avec le site sérine actif des lipases gastriques et pancréatiques dans l’estomac et l’intestin grêle. Les enzymes inactivées ne peuvent plus scinder les triglycérides alimentaires en acides gras libres et monoglycérides, les formes que l’intestin peut absorber. Les triglycérides non digérés sont éliminés dans les selles, ce qui crée un déficit calorique.

Les deux produits américains contiennent le même médicament à des dosages différents :

Produit Dosage Statut Usage prévu par la notice
Xenical Gélule de 120 mg Sur ordonnance Prise en charge de l’obésité (IMC ≥30 kg/m², ou ≥27 kg/m² avec des facteurs de risque comme l’hypertension, le diabète ou une dyslipidémie), ainsi que réduction de la reprise de poids après une perte antérieure ; à partir de 12 ans
Alli Gélule de 60 mg Sans ordonnance Perte de poids chez les adultes en surpoids de 18 ans et plus, avec un régime hypocalorique pauvre en graisses

Sources : notice de Xenical ; Drug Facts d’Alli.

Comment il agit dans l’organisme

Comme l’orlistat agit dans l’intestin, très peu atteint le sang. D’après la notice de Xenical :

Paramètre Donnée de la notice
Absorption Minimale. Après une dose radiomarquée de 360 mg, l’orlistat intact dans le plasma était proche de la limite de détection (moins de 5 ng/mL). Dans les études de traitement, les concentrations plasmatiques étaient sporadiques et faibles (moins de 10 ng/mL), sans accumulation
Liaison aux protéines Plus de 99 % in vitro (principalement lipoprotéines et albumine)
Métabolites M1 et M3, dont l’inhibition de la lipase est 1 000 et 2 500 fois plus faible et qui sont considérés comme pharmacologiquement négligeables. Demi-vies ≈3 h (M1) et ≈13,5 h (M3)
Élimination ≈97 % de la dose retrouvés dans les selles, dont 83 % sous forme d’orlistat inchangé ; moins de 2 % dans les urines ; excrétion complète en 3–5 jours
Demi-vie du médicament absorbé 1–2 h (données limitées)
Début et fin d’effet Effet sur les graisses fécales observé dans les 24–48 h suivant la prise ; les graisses fécales reviennent aux niveaux d’avant traitement dans les 48–72 h après l’arrêt
Relation dose–effet ≈30 % des graisses alimentaires bloqués à 120 mg trois fois par jour ; les doses supérieures n’ont montré aucun bénéfice supplémentaire

Le médicament n’agit qu’en présence de graisses dans l’intestin. La notice indique qu’une dose peut être sautée si un repas est omis ou ne contient pas de graisses. Dans une étude de 3 semaines chez 28 hommes en bonne santé, Xenical 120 mg trois fois par jour n’a pas modifié significativement le bilan du calcium, du magnésium, du phosphore, du zinc, du cuivre ou du fer.

Usage médical autorisé

Xenical (sur ordonnance). La FDA l’a autorisé pour la prise en charge de l’obésité, y compris la perte et le maintien du poids, en association avec un régime hypocalorique, et pour réduire le risque de reprise de poids après une perte antérieure. La dose de la notice est d’une gélule de 120 mg trois fois par jour à chaque repas principal contenant des graisses, prise pendant le repas ou jusqu’à 1 heure après. La notice prévoit un régime équilibré et hypocalorique apportant environ 30 % des calories sous forme de graisses, réparties sur trois repas principaux (notice de Xenical).

Alli (sans ordonnance). L’étiquette Drug Facts autorise une gélule de 60 mg à chaque repas contenant des graisses, jusqu’à 3 gélules par jour, pour les adultes en surpoids de 18 ans et plus suivant un régime hypocalorique pauvre en graisses. Elle indique que l’essentiel de la perte de poids survient au cours des 6 premiers mois (Drug Facts d’Alli).

Union européenne. Xenical est autorisé comme médicament sur ordonnance depuis le 29 juillet 1998 (EMA, Xenical). Alli est autorisé sans ordonnance depuis le 22 juillet 2007, pour les adultes en surpoids ayant un IMC de 28 kg/m² ou plus. Dans l’UE, il existe aussi sous forme de comprimé à croquer de 27 mg, et l’EMA indique qu’il ne doit pas être pris plus de six mois (EMA, Alli).

Les deux notices conseillent une multivitamine quotidienne prise au coucher ou à au moins 2 heures d’intervalle de l’orlistat (voir l’absorption des vitamines ci-dessous).

Antidopage. L’orlistat n’est pas nommé dans la liste actuelle des substances interdites dans le sport (Liste des interdictions 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage)).

Ce que montre la recherche

Perte de poids sur un et deux ans avec 120 mg

La notice de Xenical regroupe sept essais en double aveugle, contrôlés contre placebo, d’une durée de 1–2 ans, portant sur plus de 2 800 patients sous Xenical et 1 400 sous placebo, tous sous régime hypocalorique. Dans cinq essais, la perte de poids moyenne après 1 an était de 13,4 lb (≈6,1 kg) sous Xenical contre 5,8 lb (≈2,6 kg) sous placebo, soit une différence d’environ 3 % du poids corporel. Parmi les patients ayant terminé l’année, 57 % sous Xenical et 31 % sous placebo ont perdu au moins 5 % de leur poids initial (notice de Xenical).

Dans trois essais ayant évalué la reprise de poids après une perte initiale, Xenical a réduit la part du poids perdu qui revenait :

Étude Poids repris sous placebo Poids repris sous Xenical
14119C 52 % 26 %
14185 63 % 35 %
14302 53 % 32 %

Les trois différences avaient un p inférieur à 0,001. Les données regroupées sur un an montraient aussi de petites améliorations relatives du cholestérol LDL (−4,0 % contre +5,0 % sous placebo) et du tour de taille (−6,45 cm contre −4,04 cm).

XENDOS : quatre ans et prévention du diabète

XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects) est l’essai le plus long sur l’orlistat. Il a randomisé 3 305 adultes ayant un IMC de 30 kg/m² ou plus entre modifications du mode de vie plus orlistat 120 mg ou placebo trois fois par jour pendant 4 ans (Torgerson et al., Diabetes Care 2004). Seuls 52 % du groupe orlistat et 34 % du groupe placebo ont terminé le traitement.

Critère à 4 ans Orlistat Placebo
Perte de poids moyenne (article publié) 5,8 kg 3,0 kg
Variation moyenne du poids (notice, ITT LOCF) −5,17 % −2,75 %
Perte ≥5 % du poids corporel (notice) 45 % 28 %
Perte ≥10 % du poids corporel (notice) 21 % 10 %
Incidence cumulée du diabète (article publié) 6,2 % 9,0 %
Lithiase biliaire (calculs biliaires) comme événement indésirable (notice) 2,9 % 1,8 %

L’article a rapporté une réduction relative du risque de diabète de 37,3 % (p = 0,0032). L’analyse du même essai dans la notice, limitée aux patients disposant de tests glycémiques de suivi, donne 5,5 % contre 8,3 % (réduction relative de 34 %, p = 0,01). Les deux sources indiquent que le bénéfice se limitait aux personnes présentant au départ une intolérance au glucose (un état prédiabétique) : dans ce sous-groupe, les taux actuariels de la notice étaient de 18,7 % contre 27,2 %. L’orlistat n’a pas réduit le risque de diabète chez les personnes ayant une tolérance normale au glucose. La notice attribue l’effet à la perte de poids plutôt qu’à une action directe du médicament sur le glucose ou l’insuline.

La dose de 60 mg (dosage d’Alli)

Deux essais contrôlés contre placebo ont testé 60 mg trois fois par jour :

Essai Schéma Résultat
Hauptman et al., Arch Fam Med 2000 2 ans, 17 centres de soins primaires américains, n = 796 adultes obèses (IMC 30–44) ; placebo vs 60 mg vs 120 mg Perte de poids à 1 an : 4,14 kg (placebo), 7,08 kg (60 mg), 7,94 kg (120 mg). Perte ≥5 % : 30,7 %, 48,8 %, 50,5 %
Anderson et al., Ann Pharmacother 2006 16 semaines, 20 centres américains, n = 391 adultes en surpoids léger à modéré Perte de poids de 3,05 kg contre 1,90 kg sous placebo (p inférieur à 0,001) ; les participants ayant terminé l’étude ont perdu 4,8 % contre 3,1 % de leur poids initial

Dans l’essai de 2 ans, la dose de 60 mg a apporté l’essentiel de l’effet de 120 mg. L’étiquette d’Alli le résume ainsi : 2–3 livres perdues en plus pour chaque 5 livres perdues avec le régime seul.

Comparaison avec les autres médicaments contre l’obésité

Les méta-analyses placent systématiquement l’orlistat en bas de l’échelle pour la perte de poids :

  • Méta-analyse de 2007 portant sur 16 essais de l’orlistat (n = 10 631) d’une durée de 1–4 ans : 2,9 kg de perte de poids de plus que sous placebo (IC à 95 % 2,5–3,2 kg). L’orlistat a réduit l’incidence du diabète et le cholestérol total et LDL, mais a augmenté les effets indésirables gastro-intestinaux et légèrement abaissé le HDL (Rucker et al., BMJ 2007).
  • Méta-analyse en réseau de 2016 portant sur 28 essais (n = 29 018) à 1 an : 2,6 kg de perte de poids supplémentaire avec l’orlistat (intervalle de crédibilité à 95 % 2,16–3,04 kg) contre 5,3 kg avec le liraglutide et 8,8 kg avec l’association phentermine-topiramate. Une perte de poids d’au moins 5 % a été atteinte par 44 % des patients sous orlistat contre une médiane de 23 % sous placebo. Les sorties d’étude étaient de 30–45 % selon les essais (Khera et al., JAMA 2016).
  • Méta-analyse en réseau de 2024 (republiée après une rétractation en 2022) portant sur 132 essais (n = 48 209) : l’orlistat augmentait la probabilité d’arrêt du traitement pour événements indésirables (OR 1,71, IC à 95 % 1,42–2,05). Dans une analyse post hoc, le sémaglutide a produit une perte de poids en pourcentage supérieure de 11,40 points à celle obtenue par la seule modification du mode de vie (Shi et al., Lancet 2024).

Le tirzépatide a été autorisé après la période de recherche de ces analyses ; il n’y est donc pas inclus. La notice de Xenical indique que les effets à long terme de l’orlistat sur la morbidité et la mortalité liées à l’obésité n’ont pas été établis.

Effets indésirables et risques

Effets digestifs

Les effets gastro-intestinaux sont les effets indésirables les plus fréquents et découlent directement du mécanisme : les graisses non absorbées se retrouvent dans les selles. Taux issus des sept essais contrôlés contre placebo de la notice de Xenical :

Événement indésirable Xenical, année 1 (n = 1 913) Placebo, année 1 (n = 1 466) Xenical, année 2 (n = 613) Placebo, année 2 (n = 524)
Suintement huileux 26,6 % 1,3 % 4,4 % 0,2 %
Flatulences avec écoulement 23,9 % 1,4 % 2,1 % 0,2 %
Besoin impérieux de déféquer 22,1 % 6,7 % 2,8 % 1,7 %
Selles grasses/huileuses 20,0 % 2,9 % 5,5 % 0,6 %
Évacuation huileuse 11,9 % 0,8 % 2,3 % 0,2 %
Augmentation de la fréquence des selles 10,8 % 4,1 % 2,6 % 0,8 %
Incontinence fécale 7,7 % 0,9 % 1,8 % 0,2 %

Ces effets débutaient généralement au cours des 3 premiers mois. Environ la moitié des épisodes duraient moins d’une semaine, et la plupart pas plus de 4 semaines, bien que certaines personnes les aient présentés pendant 6 mois ou plus. La notice indique que les événements gastro-intestinaux augmentent lorsque l’orlistat est pris avec un régime apportant plus de 30 % de graisses ou avec un repas unique très riche en graisses. Dans les essais contrôlés, 8,8 % des patients sous Xenical ont arrêté le traitement pour événements indésirables contre 5,0 % sous placebo, surtout pour des raisons gastro-intestinales.

Vitamines liposolubles

L’orlistat réduit l’absorption de certaines vitamines liposolubles et du bêta-carotène. Dans une étude pharmacocinétique, il a réduit de 30 % l’absorption d’un supplément de bêta-carotène et d’environ 60 % celle d’un supplément d’acétate de vitamine E. Son effet sur les suppléments de vitamines A et D et sur la vitamine K alimentaire n’est pas connu (notice de Xenical).

Chez les adultes qui ne prenaient pas de suppléments vitaminiques et avaient des taux initiaux normaux, des valeurs basses lors de deux visites consécutives ou plus sur 1–2 ans étaient plus fréquentes sous Xenical :

Vitamine Placebo Xenical
Vitamine A 1,0 % 2,2 %
Vitamine D 6,6 % 12,0 %
Vitamine E 1,0 % 5,8 %
Bêta-carotène 1,7 % 6,1 %

La notice conseille donc une multivitamine quotidienne contenant les vitamines A, D, E et K et du bêta-carotène, prise au moins 2 heures avant ou après l’orlistat, par exemple au coucher. Dans l’essai chez les adolescents, où tous les patients prenaient des suppléments, les valeurs basses étaient rares (vitamine D 1,4 % contre 0,7 %).

Atteinte hépatique

La notice de Xenical met en garde contre de rares signalements après commercialisation d’atteintes hépatiques graves avec nécrose hépatocellulaire (mort des cellules du foie) ou insuffisance hépatique aiguë, certaines ayant abouti à une greffe de foie ou au décès. Elle demande aux patients de signaler les signes d’atteinte hépatique (perte d’appétit, démangeaisons, jaunisse, urines foncées, selles pâles ou douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen). Si ces signes surviennent, la notice indique d’arrêter l’orlistat et les autres médicaments suspects et de contrôler les tests hépatiques (ALAT et ASAT). L’étiquette Drug Facts d’Alli comporte une mise en garde similaire.

On ne sait pas avec certitude si l’orlistat provoque des atteintes hépatiques. Une série de cas autocontrôlée britannique portant sur 94 695 utilisateurs d’orlistat a recensé 988 cas d’atteinte hépatique aiguë (Douglas et al., BMJ 2013). Le taux était plus élevé dans les 90 jours précédant le début de l’orlistat (rapport des taux d’incidence 1,50) et dans les 30 premiers jours de traitement (2,21) qu’aux autres périodes. Cependant, les 90 premiers jours sous traitement ne différaient pas des 90 jours qui le précédaient immédiatement (1,02, IC à 95 % 0,67–1,56). Les auteurs ont conclu que le risque accru autour du début du traitement reflète probablement l’état de santé des patients à ce moment plutôt qu’un effet causal du médicament.

Calculs rénaux et atteinte rénale

L’orlistat peut augmenter l’oxalate urinaire. Des cas de calculs rénaux d’oxalate et de néphropathie oxalique (atteinte rénale due à des cristaux d’oxalate) avec insuffisance rénale ont été rapportés. La notice prévoit une surveillance rénale chez les personnes ayant une insuffisance rénale, des antécédents d’oxalate urinaire élevé ou de calculs d’oxalate de calcium, et l’arrêt du médicament en cas de néphropathie oxalique. L’étiquette d’Alli cite une maladie rénale ou des calculs rénaux comme raison de demander l’avis d’un médecin avant utilisation.

Autres risques

  • Calculs biliaires. Une perte de poids importante peut augmenter le risque de calculs biliaires (2,9 % contre 1,8 % dans XENDOS).
  • Hypersensibilité. Rares signalements de démangeaisons, éruption cutanée, urticaire, angio-œdème, bronchospasme et anaphylaxie ; très rares éruptions bulleuses et vascularite leucocytoclasique (inflammation des petits vaisseaux sanguins).
  • Pancréatite et saignements digestifs bas ont été rapportés après l’autorisation. La notice précise qu’aucun lien de causalité avec la pancréatite n’a été établi, et la plupart des signalements de saignement n’étaient pas graves.
  • Hypoglycémie en cas de diabète. La perte de poids peut améliorer le contrôle glycémique, si bien que les doses de sulfamides hypoglycémiants ou d’insuline peuvent devoir être réduites.

Interactions médicamenteuses

L’orlistat peut réduire l’absorption d’autres médicaments pris en même temps. D’après la notice de Xenical :

Médicament Interaction Instruction de la notice
Ciclosporine Prises ensemble : ASC de la ciclosporine −31 %, pic −25 %. Prise 3 h après l’orlistat : ASC −17 % Ne pas prendre en même temps ; administrer la ciclosporine au moins 3 h après l’orlistat et envisager des dosages plus fréquents
Lévothyroxine Hypothyroïdie rapportée après l’autorisation Espacer les prises d’au moins 4 h ; surveiller la fonction thyroïdienne
Warfarine et autres anticoagulants L’absorption de la vitamine K peut diminuer ; signalements de modification de l’INR Surveiller étroitement la coagulation
Amiodarone L’exposition à l’amiodarone et à son métabolite a diminué de 23–27 % Effet réduit possible
Antiépileptiques Convulsions rapportées Surveiller la fréquence et la sévérité des crises
Antirétroviraux (p. ex. associations contenant atazanavir, ritonavir, ténofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, éfavirenz) Perte du contrôle viral du VIH rapportée Surveiller l’ARN du VIH ; arrêter l’orlistat si la charge virale augmente

Les études de la notice n’ont trouvé aucune interaction cliniquement pertinente avec l’alcool, la digoxine, le glibenclamide, la nifédipine à libération prolongée, la phénytoïne, la pravastatine ou les contraceptifs oraux (aucune modification de l’inhibition de l’ovulation chez 20 femmes). L’étiquette d’Alli indique aux personnes ayant reçu une greffe d’organe ou prenant de la ciclosporine de ne pas l’utiliser.

Qui ne doit pas l’utiliser

Xenical est contre-indiqué pendant la grossesse, en cas de syndrome de malabsorption chronique, de cholestase (diminution du flux biliaire) et d’hypersensibilité connue au produit. La notice indique aussi que les causes organiques d’obésité, comme l’hypothyroïdie, doivent d’abord être écartées. Alli ne doit pas être utilisé par les personnes qui ne sont pas en surpoids, qui sont enceintes ou allaitent, ou qui ont des problèmes d’absorption des aliments. La sécurité et l’efficacité avant l’âge de 12 ans n’ont pas été établies.

Points clés

  • Un bloqueur des graisses, pas un coupe-faim. L’orlistat inactive les lipases intestinales de sorte qu’≈30 % des graisses alimentaires ne sont pas absorbés ; presque rien du médicament n’atteint la circulation sanguine.
  • Deux dosages du même médicament. Xenical 120 mg est uniquement sur ordonnance ; Alli 60 mg est vendu sans ordonnance aux États-Unis et dans l’UE.
  • Perte de poids modeste. Les essais regroupés montrent environ 3 kg de plus que le placebo à 1 an. Dans l’essai XENDOS de 4 ans, la différence était de 5,8 contre 3,0 kg, et le risque de diabète n’a baissé que chez les personnes prédiabétiques.
  • Les effets gastro-intestinaux sont fréquents et dépendent de l’alimentation. Suintement huileux, besoin impérieux et incontinence fécale ont touché jusqu’à environ un quart des utilisateurs au cours de l’année 1 et augmentent avec les repas riches en graisses.
  • Vitamines et absorption des médicaments. L’orlistat diminue l’absorption des vitamines A, D, E et du bêta-carotène et peut interférer avec la ciclosporine, la lévothyroxine, la warfarine, les antiépileptiques et les médicaments contre le VIH.
  • Événements graves rares. Les notices mettent en garde contre de rares atteintes hépatiques graves et des atteintes rénales liées à l’oxalate, bien qu’une grande étude britannique n’ait pas trouvé de preuve claire que l’orlistat cause des atteintes hépatiques.

Sources

  1. H2-Pharma LLC. Xenical (orlistat) capsules prescribing information. Révisée 11/2022 ; version DailyMed de janvier 2026. DailyMed.
  2. Haleon US Holdings LLC. Alli (orlistat 60 mg) capsules Drug Facts label. Version DailyMed de mars 2026. DailyMed.
  3. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Xenical, NDA 020766. FDA.
  4. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Alli, NDA 021887. FDA.
  5. European Medicines Agency. Xenical: EPAR. EMA.
  6. European Medicines Agency. Alli (previously Orlistat GSK): EPAR. EMA.
  7. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 3034010, Orlistat. PubChem.
  8. Weibel EK, Hadvary P, Hochuli E, et al. Lipstatin, an inhibitor of pancreatic lipase, produced by Streptomyces toxytricini. I. Producing organism, fermentation, isolation and biological activity. J Antibiot (Tokyo). 1987;40(8):1081–1085. PubMed.
  9. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004;27(1):155–161. PubMed.
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