La setmelanotida, comercializada como Imcivree por Rhythm Pharmaceuticals, es un pequeño péptido sintético que activa el receptor de melanocortina 4 (MC4) en el cerebro. Ese receptor es una pieza clave del circuito que le indica al cuerpo que ya ha comido lo suficiente. La FDA (agencia estadounidense del medicamento) aprobó por primera vez la setmelanotida en noviembre de 2020 para la obesidad grave causada por defectos genéticos específicos en esta vía.
Desde entonces, la ficha técnica se ha ampliado varias veces. En marzo de 2026, la FDA añadió la obesidad hipotalámica adquirida, el aumento de peso grave que puede aparecer tras un tumor, una cirugía u otro daño del hipotálamo. El dato más importante para los lectores de este sitio: la ficha técnica indica que no cabría esperar que la setmelanotida funcione en la obesidad común (poligénica), y no está aprobada para ella.
Esta página resume lo que informan la ficha técnica actual de la FDA, los ensayos clínicos y los organismos reguladores. Es solo para fines educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Clase de fármaco | Agonista del receptor de melanocortina 4 (MC4); péptido cíclico de 8 aminoácidos análogo de la α-MSH |
| Marca / aprobación | Imcivree (Rhythm Pharmaceuticals), NDA 213793; aprobación de la FDA el 25 de noviembre de 2020; autorización en la UE el 16 de julio de 2021 |
| Usos aprobados (EE. UU.) | Obesidad hipotalámica adquirida (a partir de 4 años); síndrome de Bardet-Biedl y deficiencia de POMC, PCSK1 o LEPR (a partir de 2 años) |
| Vía de administración | Inyección subcutánea, una vez al día |
| Concentración | 10 mg/mL en un vial multidosis de 1 mL |
| Dosis de mantenimiento según la ficha técnica | 3 mg una vez al día a partir de los 6 años; según el peso en niños más pequeños |
| Vida media (ficha técnica) | Unas 11 h; nivel máximo unas 8 h después de la inyección |
| Efecto secundario característico | Oscurecimiento de la piel (hiperpigmentación), a través del receptor MC1 |
| Situación en EE. UU. | Medicamento de venta con receta; no es una sustancia controlada |
| Situación ante la AMA/WADA | No figura en la Lista de Prohibiciones de 2026 |
Qué es
La setmelanotida (código de investigación RM-493) es un péptido cíclico de 8 aminoácidos diseñado a partir de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH), la señal propia del cuerpo en los receptores de melanocortina. Un puente disulfuro cierra el péptido en forma de anillo, y dos de sus componentes son D-aminoácidos (formas especulares de los naturales). La ficha técnica indica su fórmula molecular como C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂ y su masa como 1117,3 daltons, y se suministra como sal de acetato (ficha técnica de la FDA).
Cómo actúa
En el hipotálamo, la vía leptina-melanocortina conecta la leptina, una hormona producida por el tejido graso, con el receptor MC4. Las señales pasan por el receptor de leptina (LEPR) y por la proopiomelanocortina (POMC), precursora de la α-MSH, que activa los receptores MC4 para reducir el hambre. Una interrupción en cualquier punto de esta cadena causa un hambre intensa y constante (hiperfagia) y obesidad grave desde la primera infancia:
- Deficiencia de LEPR: el receptor de leptina no funciona;
- Deficiencia de POMC o PCSK1: el cuerpo no puede producir α-MSH;
- Síndrome de Bardet-Biedl (SBB): un trastorno genético de los cilios celulares que puede alterar la señalización en esta vía (Haqq et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2022);
- Obesidad hipotalámica adquirida: el propio hipotálamo está dañado, por ejemplo por un tumor que lo afecta o por la cirugía o la radioterapia usadas para tratar ese tumor (Roth et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2024).
La setmelanotida sortea los pasos previos defectuosos activando directamente el receptor MC4. Según la ficha técnica, su actividad en los receptores MC3 y MC1 es unas 20 veces menor. El receptor MC1 se encuentra en las células pigmentarias, y su activación aumenta la producción de melanina con independencia de la luz solar. Por eso el oscurecimiento de la piel es el efecto secundario característico del fármaco (ficha técnica de la FDA).
La biblioteca tiene páginas propias sobre otros agonistas de la melanocortina, como Melanotan I, Melanotan II y PT-141 (bremelanotida). La ficha técnica de la setmelanotida la describe como centrada en el MC4, con una acción más débil en los receptores MC1 y MC3.
Farmacocinética
Según la ficha técnica actual (ficha técnica de la FDA):
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Tiempo hasta el nivel máximo (mediana) | 8 h tras la inyección subcutánea |
| Vida media de eliminación efectiva | Unas 11 h |
| Tiempo hasta el estado estacionario | En 2 días con dosis diarias (1–3 mg) |
| Acumulación a lo largo de 12 semanas | Alrededor del 30 % |
| Nivel máximo / mínimo en estado estacionario, 3 mg diarios (adultos) | 31 ng/mL / 5 ng/mL |
| Volumen de distribución aparente | 75,2 L |
| Unión a proteínas plasmáticas | 79,1 % |
| Metabolismo | Se espera que se degrade en péptidos pequeños |
| Excreción inalterada por la orina | Alrededor del 39 % de la dosis en 24 h |
La exposición aumenta a medida que disminuye la función renal. La exposición total (AUC) fue alrededor de un 13–15 % mayor en la insuficiencia renal leve, un 34–35 % mayor en la moderada y un 86–96 % mayor en la grave. Los niños de 6 a menos de 12 años tuvieron una exposición alrededor de un 88 % mayor que los adultos con la misma dosis. La ficha técnica encontró un bajo potencial de interacciones a través de enzimas hepáticas (CYP), transportadores o unión a proteínas, pero no se han realizado estudios clínicos de interacciones.
Uso médico aprobado
El historial de aprobaciones de la FDA, según las cartas de aprobación de la FDA y el registro de Drugs@FDA:
| Fecha | Acción |
|---|---|
| 25 de noviembre de 2020 | Aprobación original: obesidad por deficiencia de POMC, PCSK1 o LEPR, a partir de 6 años |
| 16 de junio de 2022 | Se añade el síndrome de Bardet-Biedl, a partir de 6 años |
| 20 de diciembre de 2024 | Las indicaciones de SBB y POMC/PCSK1/LEPR se amplían a niños de 2 a menos de 6 años |
| 19 de marzo de 2026 | Se añade la obesidad hipotalámica adquirida, a partir de 4 años |
La ficha técnica actual abarca la reducción del exceso de peso corporal y su mantenimiento a largo plazo en (ficha técnica de la FDA):
- adultos y niños a partir de 4 años con obesidad hipotalámica adquirida;
- adultos y niños a partir de 2 años con SBB;
- adultos y niños a partir de 2 años con deficiencia de POMC, PCSK1 o LEPR, confirmada mediante una prueba genética que muestre variantes interpretadas como patogénicas, probablemente patogénicas o de significado incierto.
Limitaciones de uso. La ficha técnica indica que la setmelanotida no está indicada, y que no cabría esperar que fuera eficaz, en la obesidad por variantes de POMC, PCSK1 o LEPR clasificadas como benignas o probablemente benignas, ni en otros tipos de obesidad, incluidos otros síndromes genéticos y la obesidad general (poligénica).
Dosificación según la ficha técnica
Todas las dosis se administran una vez al día por inyección subcutánea, al comienzo del día, con o sin alimentos. La ficha técnica empieza con una dosis baja y la aumenta cada 2 semanas si se tolera:
| Población | Dosis inicial | Dosis de mantenimiento |
|---|---|---|
| OH adquirida, a partir de 6 años | 0,5 mg durante 2 semanas; luego 1 mg y 2 mg (2 semanas cada una) | 3 mg desde la semana 7 |
| OH adquirida, de 4 a menos de 6 años | 0,5 mg durante 2 semanas | Según el peso corporal |
| SBB o POMC/PCSK1/LEPR, a partir de 12 años | 2 mg durante 2 semanas | 3 mg |
| SBB o POMC/PCSK1/LEPR, de 6 a menos de 12 años | 1 mg durante 2 semanas; luego 2 mg | 3 mg |
| SBB o POMC/PCSK1/LEPR, de 2 a menos de 6 años | 0,5 mg durante 2 semanas | Según el peso corporal |
La ficha técnica no recomienda la setmelanotida en la enfermedad renal terminal (TFGe inferior a 15 mL/min/1,73 m²) ni en la OH adquirida con insuficiencia renal grave. Para el SBB y la deficiencia de POMC/PCSK1/LEPR con insuficiencia renal grave, establece dosis más bajas (por ejemplo, una dosis de mantenimiento de 1,5 mg a partir de los 12 años).
En la Unión Europea, Imcivree tiene autorización de comercialización desde el 16 de julio de 2021, y la EMA recoge indicaciones que abarcan la obesidad hipotalámica adquirida, el SBB y la deficiencia de POMC, PCSK1 o LEPR. Cuenta con designaciones de medicamento huérfano para estas enfermedades raras (EMA).
Qué muestra la investigación
Obesidad hipotalámica adquirida
El ensayo pivotal de fase 3, TRANSCEND, fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con 52 semanas de tratamiento después de un periodo de aumento de dosis. En el informe publicado, 120 participantes de 4 a 66 años fueron aleatorizados en proporción 2:1 (Miller et al., NEJM 2026). La ficha técnica de la FDA analiza un conjunto mayor de 142 pacientes (94 con setmelanotida, 48 con placebo) del mismo ensayo (ficha técnica de la FDA):
| Resultado a las 52 semanas (análisis de la ficha técnica) | Setmelanotida (n = 94) | Placebo (n = 48) |
|---|---|---|
| Cambio en el IMC | −15,8 % | +2,6 % |
| Diferencia ajustada por placebo | −18,4 % (IC del 95 %: −21,9 a −14,9) | — |
| Reducción del IMC de al menos un 5 % | 75,8 % | 9,7 % |
| Reducción del IMC de al menos un 10 % | 61,0 % | 4,7 % |
| Reducción del IMC de al menos un 15 % | 50,1 % | 2,2 % |
| Cambio en la puntuación máxima diaria de hambre (escala 0–10, a partir de 12 años) | −2,27 | −1,44 |
El informe del NEJM obtuvo un resultado similar: el IMC bajó un 16,5 % con setmelanotida frente a un aumento del 3,3 % con placebo (p inferior a 0,001). Se notificaron eventos adversos graves en el 28 % frente al 8 % de los participantes. La diferencia en el hambre fue modesta (−0,82 puntos ajustada por placebo en la escala de 11 puntos de la ficha técnica). La ficha técnica también señala reducciones del perímetro de cintura y mejoras numéricas en la presión arterial, los lípidos y los marcadores de glucosa en sangre.
Un ensayo de fase 2 anterior, abierto y de 16 semanas, en 18 pacientes de 6–40 años, había informado de una reducción media del IMC del 15 % (Roth et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2024).
Deficiencia de POMC, PCSK1 y LEPR
El primer informe en humanos describió a dos pacientes con deficiencia de POMC que perdieron 51,0 kg en 42 semanas y 20,5 kg en 12 semanas, con reducciones duraderas del hambre (Kühnen et al., NEJM 2016).
Después se realizaron dos ensayos de fase 3 de diseño idéntico, de un solo grupo y abiertos. Cada uno incluyó un periodo de retirada doble ciego de 8 semanas (4 semanas de fármaco y luego 4 semanas de placebo) para los pacientes que respondieron (Clément et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2020; ficha técnica de la FDA):
| Resultado a aproximadamente 1 año | POMC o PCSK1 (n = 10) | LEPR (n = 11) |
|---|---|---|
| Pérdida de peso de al menos un 10 % | 80 % | 46 % |
| Cambio medio de peso | −23,1 % (IC del 95 %: −31,9 a −14,4) | −9,7 % (IC del 95 %: −16,0 a −3,3) |
| Cambio mediano en la puntuación diaria de hambre (a partir de 12 años) | −2,0 | −3,4 |
El periodo de retirada mostró hasta qué punto el efecto depende de seguir con el tratamiento. Cuando los respondedores pasaron a placebo, recuperaron una media de 5,5 kg (POMC/PCSK1) y 5,0 kg (LEPR) en 4 semanas, y volvieron a perder peso al reanudar la setmelanotida.
Síndrome de Bardet-Biedl
Un ensayo de fase 3 combinó un periodo de 14 semanas aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con 52 semanas de tratamiento abierto (Haqq et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2022). En la cohorte principal publicada, el 32,3 % de los pacientes con SBB a partir de 12 años perdieron al menos un 10 % de su peso corporal tras 52 semanas. Los resultados en el pequeño grupo con síndrome de Alström no fueron concluyentes, y esa enfermedad no es una indicación aprobada.
La ficha técnica de la FDA presenta estos resultados en pacientes con SBB (ficha técnica de la FDA):
| Resultado | Valor |
|---|---|
| Cambio del IMC a las 14 semanas frente a placebo (n = 44) | −4,6 % frente a −0,1 %; ajustado por placebo −4,5 % (IC del 95 %: −6,5 a −2,5) |
| Cambio del IMC tras 52 semanas de tratamiento (n = 31) | −7,9 % (IC del 95 %: −10,4 a −5,5) |
| Reducción del IMC de al menos un 5 % a las 52 semanas | 61,3 % |
| Reducción del IMC de al menos un 10 % a las 52 semanas | 38,7 % |
| Cambio en la puntuación diaria de hambre, a partir de 12 años (n = 14) | −2,12 puntos |
Niños pequeños (de 2 a menos de 6 años)
El ensayo abierto VENTURE trató durante 52 semanas a 12 niños de 2–5 años con deficiencia de POMC o LEPR o con SBB. El IMC medio bajó un 18 % en total: un 26 % en el grupo POMC/LEPR y un 10 % en el grupo SBB (Argente et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2025). Con solo 3–5 niños por enfermedad y sin grupo de control, estas cifras son imprecisas.
Obesidad general y gasto energético
La setmelanotida no está aprobada para la obesidad común, y la ficha técnica indica que no cabría esperar que funcionara en ella. Los principales datos en humanos sin estas enfermedades proceden de un pequeño estudio mecanístico. Doce adultos sanos con obesidad recibieron una infusión subcutánea continua de 1 mg cada 24 h o placebo durante 72 horas cada uno, en un diseño cruzado aleatorizado (Chen et al., JCEM 2015):
- el gasto energético en reposo aumentó un 6,4 % (IC del 95 %: 0,68–13,02 %), unas 111 kcal al día;
- el cuerpo pasó a quemar más grasa (cociente respiratorio más bajo);
- la frecuencia cardiaca y la presión arterial no cambiaron.
Un estudio hospitalario de 3 días no puede demostrar pérdida de peso, y la ficha técnica indica que no se han establecido la seguridad ni la eficacia en esta población.
Efectos secundarios y riesgos
La setmelanotida no tiene advertencia en recuadro (boxed warning). Su contraindicación es una reacción de hipersensibilidad grave previa a la setmelanotida o a cualquier componente del producto.
Efectos secundarios frecuentes
La ficha técnica enumera como reacciones más frecuentes (20 % o más en al menos una indicación) la hiperpigmentación de la piel, las reacciones en el lugar de inyección, las náuseas, el dolor de cabeza, la diarrea, el dolor abdominal, los vómitos, la depresión y la erección espontánea del pene (ficha técnica de la FDA).
| Reacción adversa | OH adquirida, setmelanotida (n = 94) | OH adquirida, placebo (n = 48) | POMC/PCSK1/LEPR, abierto (n = 27) |
|---|---|---|---|
| Hiperpigmentación de la piel | 58 % | 10 % | 78 % |
| Náuseas | 55 % | 25 % | 56 % |
| Vómitos | 38 % | 19 % | 30 % |
| Dolor de cabeza | 37 % | 31 % | 41 % |
| Lunares (nevos) nuevos u oscurecidos | 15 % | 6 % | 19 % |
| Reacción en el lugar de inyección | no figura en la tabla | no figura en la tabla | 96 % |
| Depresión | no figura en la tabla | no figura en la tabla | 26 % |
| Erección espontánea del pene | 7 % | 4 % | 23 % (de 13 varones) |
En el periodo de 14 semanas controlado con placebo del ensayo de SBB, la hiperpigmentación apareció en el 67 % de los pacientes con setmelanotida frente al 0 % con placebo.
Oscurecimiento de la piel y lunares
El oscurecimiento generalizado o localizado de la piel se produjo en la mayoría de los pacientes tratados y revierte tras suspender el fármaco. La setmelanotida también puede oscurecer los lunares existentes y provocar la aparición de otros nuevos. La ficha técnica indica realizar una exploración completa de la piel antes de empezar y periódicamente durante el tratamiento.
Efectos sexuales
Se produjeron erecciones espontáneas, y erecciones más frecuentes, en varones; también se produjeron reacciones adversas sexuales en mujeres. La ficha técnica indica a los pacientes que busquen atención de urgencia ante una erección que dure más de 4 horas.
Depresión e ideas suicidas
En los ensayos se produjeron depresión e ideación suicida; se notificó ideación suicida en el 11 % de los 27 pacientes de los ensayos de POMC/PCSK1/LEPR. Las personas con antecedentes de depresión pueden tener un riesgo mayor. La ficha técnica aconseja vigilar el estado de ánimo y considerar suspender el fármaco si aparecen ideas suicidas o una depresión persistente.
Hipersensibilidad
Tras la aprobación se han notificado reacciones alérgicas graves, incluida la anafilaxia, por lo general entre minutos y horas después de una inyección.
Riesgos específicos de la obesidad hipotalámica adquirida
Estas advertencias se añadieron con la indicación de 2026:
- Insuficiencia suprarrenal aguda: en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria, se produjeron eventos graves relacionados con una crisis suprarrenal en el 5 % de los pacientes con setmelanotida y en ninguno con placebo.
- Alteraciones del sodio: en pacientes que además tienen diabetes insípida central (deficiencia de arginina vasopresina), el sodio bajo se produjo en el 6 % frente al 2 % y el sodio alto en el 5 % frente al 4 % con placebo. La ficha técnica indica controlar el sodio cuando cambian la ingesta de líquidos o el estado de hidratación.
Embarazo, lactancia y otros grupos
La ficha técnica aconseja suspender la setmelanotida cuando se detecta el embarazo, salvo que los beneficios superen los riesgos, porque la pérdida de peso no aporta ningún beneficio durante el embarazo y puede dañar al feto. No se recomienda durante la lactancia. Los ensayos no incluyeron a nadie de 65 años o más.
Anticuerpos
En cinco ensayos de al menos 52 semanas, el 1,6 % de los pacientes desarrolló anticuerpos contra la setmelanotida y el 6,9 % tenía anticuerpos contra la α-MSH, por lo general en niveles bajos. Se desconoce su efecto sobre la seguridad y la eficacia.
Situación legal y uso fuera de la medicina
En EE. UU., la setmelanotida es un medicamento de venta con receta y no figura entre los esteroides anabólicos de la Lista III (Schedule III) de la DEA (21 CFR 1308.13). No figura en la Lista de Prohibiciones 2026 de la AMA/WADA.
El interés por la setmelanotida para perder grasa fuera de sus indicaciones en enfermedades raras no está respaldado por la evidencia. Las propias limitaciones de uso de la ficha técnica excluyen la obesidad general. Los únicos datos en personas sin estas enfermedades proceden de un estudio metabólico de 72 horas, y el efecto del fármaco sobre el peso desapareció rápidamente al suspenderlo incluso en los pacientes para los que fue diseñado.
Puntos clave
- Un agonista dirigido del receptor MC4. La setmelanotida sustituye una señal ausente en la vía de saciedad leptina-melanocortina del cerebro, en lugar de actuar como un supresor general del apetito.
- Aprobada solo para formas raras de obesidad. La ficha técnica abarca la obesidad hipotalámica adquirida (añadida en marzo de 2026), el síndrome de Bardet-Biedl y la deficiencia de POMC, PCSK1 o LEPR, y excluye la obesidad general.
- Efectos grandes cuando la vía está alterada. El IMC bajó un 18,4 % más que con placebo en la obesidad hipotalámica adquirida, y el 80 % de los pacientes con deficiencia de POMC/PCSK1 perdió al menos un 10 % de su peso corporal en un año.
- El efecto depende de seguir con el tratamiento. Los respondedores recuperaron unos 5 kg en 4 semanas con placebo.
- El oscurecimiento de la piel es muy común. Afectó al 58–78 % de los pacientes en los ensayos clave, a través de los receptores MC1, junto con náuseas, reacciones en el lugar de inyección, erecciones y efectos sobre el estado de ánimo.
- Inyección diaria con una vida media corta. La vida media es de unas 11 horas; la ficha técnica indica una inyección al día, empezando con una dosis baja que se aumenta cada 2 semanas.
Fuentes
- Rhythm Pharmaceuticals. Imcivree (setmelanotide) injection prescribing information, revisada en 03/2026 (versión SPL 14, 2 de abril de 2026). DailyMed.
- Food and Drug Administration. Carta de aprobación de suplemento, NDA 213793/S-009 (obesidad hipotalámica adquirida), 19 de marzo de 2026. FDA.
- Food and Drug Administration. Carta de aprobación de suplemento, NDA 213793/S-001 (síndrome de Bardet-Biedl), 16 de junio de 2022. FDA.
- Food and Drug Administration. Carta corregida de aprobación de suplemento, NDA 213793/S-007 (pacientes de 2 a menos de 6 años), vigente desde el 20 de diciembre de 2024. FDA.
- Food and Drug Administration. Carta de aprobación, NDA 213793 (aprobación original), 25 de noviembre de 2020. FDA.
- European Medicines Agency. Imcivree (setmelanotide): EPAR. EMA.
- Miller JL, van Santen HM, Phillips SA, et al. Setmelanotide for the Treatment of Acquired Hypothalamic Obesity. N Engl J Med. 2026;395(2):138–150. PubMed.
- Roth CL, Scimia C, Shoemaker AH, et al. Setmelanotide for the treatment of acquired hypothalamic obesity: a phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(6):380–389. PubMed.
- Kühnen P, Clément K, Wiegand S, et al. Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist. N Engl J Med. 2016;375(3):240–246. PubMed.
- Clément K, van den Akker E, Argente J, et al. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(12):960–970. PubMed.
- Haqq AM, Chung WK, Dollfus H, et al. Efficacy and safety of setmelanotide, a melanocortin-4 receptor agonist, in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(12):859–868. PubMed.
- Argente J, Verge CF, Okorie U, et al. Setmelanotide in patients aged 2-5 years with rare MC4R pathway-associated obesity (VENTURE): a 1 year, open-label, multicenter, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(1):29–37. PubMed.
- Chen KY, Muniyappa R, Abel BS, et al. RM-493, a melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist, increases resting energy expenditure in obese individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1639–1645. PubMed.
- US Drug Enforcement Administration. Schedules of controlled substances: Schedule III, 21 CFR 1308.13. eCFR.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Lista de Prohibiciones 2026 de la AMA/WADA.