L’icosapent etile (nome commerciale Vascepa, prodotto da Amarin) è un farmaco con obbligo di prescrizione costituito da acido eicosapentaenoico (EPA) altamente purificato, uno degli acidi grassi omega-3 presenti nell’olio di pesce. Alla dose di 4 grammi al giorno riduce i trigliceridi e, nello studio REDUCE-IT, ha ridotto del 25% gli eventi cardiovascolari maggiori negli adulti ad alto rischio trattati con statine. Questo risultato è oggetto di dibattito perché il placebo di REDUCE-IT era olio minerale, che sembra aver aumentato il colesterolo LDL e i marcatori di infiammazione nel gruppo di confronto, mentre uno studio analogo su un prodotto a base di EPA più DHA che utilizzava olio di mais non ha riscontrato alcun beneficio.
La scheda tecnica della FDA avverte del rischio di fibrillazione atriale e sanguinamento. L’icosapent etile non equivale alle comuni capsule di olio di pesce da banco e nessuno dei suoi studi ha arruolato persone che utilizzano steroidi anabolizzanti, le cui principali alterazioni lipidiche (HDL basso, LDL alto e apolipoproteina B elevata) non costituiscono il bersaglio di questo farmaco.
Questa pagina riassume quanto riportato dalla scheda tecnica della FDA, dagli studi sugli esiti clinici e dalle analisi sulla questione del placebo. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe farmacologica | Acido grasso omega-3; estere etilico dell’EPA |
| Marchio / produttore | Vascepa (Amarin); Vazkepa nell’UE; equivalenti generici negli USA dal 2020 |
| Approvazione negli USA | NDA 202057, approvato il 26 luglio 2012 (ipertrigliceridemia grave); riduzione del rischio cardiovascolare aggiunta il 13 dicembre 2019 |
| Approvazione nell’UE | Vazkepa, autorizzato il 26 marzo 2021 |
| Via e dosaggi | Capsule molli orali da 0,5 g e 1 g |
| Dose indicata in scheda tecnica | 4 g/giorno, assunti come 2 g due volte al giorno con il cibo |
| Emivita | EPA ≈89 h nel plasma |
| Studio chiave | REDUCE-IT: 8.179 pazienti trattati con statine; eventi primari 17,2% vs 22,0% (HR 0,75) |
| Avvertenze | Fibrillazione o flutter atriale; sanguinamento; possibile allergia nelle persone allergiche al pesce o ai crostacei |
| Stato negli USA | Solo con prescrizione medica |
| Stato WADA | Non incluso nella Lista delle sostanze e dei metodi proibiti del 2026 |
Che cos’è
L’icosapent etile è EPA (un acido grasso omega-3 a 20 atomi di carbonio) legato all’etanolo come estere etilico, con formula C₂₂H₃₄O₂ e peso molecolare 330,51. Si ottiene dall’olio di pesce e contiene esclusivamente EPA, senza acido docosaesaenoico (DHA), l’altro principale omega-3 contenuto nell’olio di pesce (scheda tecnica di Vascepa).
Come differisce dall’olio di pesce
| Prodotto | Contenuto | Dose giornaliera negli studi sugli esiti | Prove sugli esiti clinici |
|---|---|---|---|
| Icosapent etile (Vascepa) | Solo EPA, grado farmaceutico con prescrizione | 4 g | REDUCE-IT positivo (comparatore: olio minerale) |
| Acidi carbossilici omega-3 (testati in STRENGTH) | EPA + DHA | 4 g | STRENGTH neutro (comparatore: olio di mais) |
| Olio di pesce da banco | EPA + DHA, variabile | 840 mg/giorno di EPA + DHA in VITAL e ASCEND (vedi la pagina sull’olio di pesce) | Nessuna riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori in quegli studi |
La pagina sull’olio di pesce tratta l’olio di pesce alle dosi da integratore e l’altro omega-3 con prescrizione, Lovaza. La dose di REDUCE-IT è di 4 g di estere etilico di EPA al giorno. Le normali capsule forniscono EPA mescolato a DHA e ad altri grassi, perciò assumerne di più non equivale a ciò che è stato valutato in REDUCE-IT.
Meccanismo
Secondo la scheda tecnica, gli studi suggeriscono che l’EPA riduce la produzione e la secrezione epatica dei trigliceridi VLDL e ne accelera la clearance tramite un aumento dell’ossidazione dei grassi (beta-ossidazione), l’inibizione dell’enzima DGAT, una minore sintesi epatica di grassi e una maggiore attività della lipoproteina lipasi. La scheda tecnica precisa che i meccanismi alla base della riduzione degli eventi cardiovascolari “non sono del tutto compresi ma sono probabilmente multifattoriali”; gli effetti osservati includono un aumento dell’EPA nella placca carotidea, un rapporto più elevato tra EPA e acido arachidonico e l’inibizione dell’aggregazione piastrinica in alcune condizioni di laboratorio (scheda tecnica di Vascepa). Il calo dei trigliceridi in REDUCE-IT (mediana −18% a 1 anno) era troppo modesto per spiegare la riduzione del 25% degli eventi; sono stati quindi ipotizzati altri effetti dell’EPA o del comparatore (discussi più avanti).
Farmacocinetica
Dalla scheda tecnica (scheda tecnica di Vascepa):
| Parametro | Valore |
|---|---|
| Assorbimento | De-esterificato nell’intestino; l’EPA entra in circolo principalmente attraverso il sistema linfatico |
| Tempo al picco | Circa 5 h |
| Cibo | In tutti gli studi è stato somministrato durante o dopo un pasto; assumere con il cibo |
| Volume di distribuzione | Circa 88 L |
| Legame proteico | Oltre il 99% dell’EPA non esterificato |
| Metabolismo | Principalmente beta-ossidazione nel fegato, come i grassi alimentari; il citocromo P450 è una via secondaria |
| Clearance | 684 mL/h |
| Emivita | Circa 89 h |
| Escrezione renale | Nessuna |
Negli studi di interazione, 4 g/giorno non hanno modificato i livelli ematici di omeprazolo, rosiglitazone, warfarin (né l’effetto anticoagulante del warfarin) o atorvastatina.
Uso medico approvato
La scheda tecnica statunitense approva l’icosapent etile negli adulti in due contesti (scheda tecnica di Vascepa):
- Riduzione del rischio cardiovascolare, in aggiunta alla terapia con statina alla dose massima tollerata, per ridurre infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica e angina instabile che richiede ricovero ospedaliero, in persone con trigliceridi pari o superiori a 150 mg/dL e malattia cardiovascolare accertata oppure diabete più almeno 2 altri fattori di rischio.
- Ipertrigliceridemia grave (500 mg/dL o più), in aggiunta alla dieta. La scheda tecnica specifica che l’effetto sul rischio di pancreatite non è noto.
Cronologia delle approvazioni da Drugs@FDA: l’approvazione iniziale per l’ipertrigliceridemia grave risale al 26 luglio 2012, mentre l’indicazione cardiovascolare è stata approvata il 13 dicembre 2019 (openFDA, NDA 202057). Il primo generico (Hikma) è stato approvato il 21 maggio 2020, seguito da diversi altri. Nell’UE, Vazkepa ha ricevuto un’autorizzazione all’immissione in commercio valida in tutta l’Unione il 26 marzo 2021 (EMA).
Riduzione dei trigliceridi
In uno studio di 12 settimane su 151 adulti con trigliceridi di 500–2.000 mg/dL (mediana 684 mg/dL), la dose di 4 g/giorno ha ridotto i trigliceridi di una mediana del 33% in più rispetto al placebo (IC 95% da −47% a −22%). L’LDL non è variato in modo significativo (differenza −2%, IC 95% da −13% a +8%) (scheda tecnica di Vascepa).
Cosa mostra la ricerca
REDUCE-IT
REDUCE-IT ha randomizzato 8.179 adulti in terapia con statine con trigliceridi a digiuno di 135–499 mg/dL e LDL di 41–100 mg/dL; il 70,7% aveva una malattia cardiovascolare accertata e i restanti avevano il diabete più altri fattori di rischio. I pazienti hanno assunto 2 g due volte al giorno o placebo per una mediana di 4,9 anni. Lo studio è stato finanziato da Amarin (Bhatt et al., NEJM 2019). Risultati riportati nella scheda tecnica:
| Endpoint | Icosapent etile (n = 4.089) | Placebo (n = 4.090) | Hazard ratio (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Primario: morte CV, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione, angina instabile | 17,2% | 22,0% | 0,75 (0,68–0,83) |
| Secondario chiave: morte CV, infarto miocardico, ictus | 11,2% | 14,8% | 0,74 (0,65–0,83) |
| Infarto miocardico fatale o non fatale | 6,1% | 8,7% | 0,69 (0,58–0,81) |
| Rivascolarizzazione coronarica urgente | 5,3% | 7,8% | 0,65 (0,55–0,78) |
| Morte cardiovascolare | 4,3% | 5,2% | 0,80 (0,66–0,98) |
| Ricovero per angina instabile | 2,6% | 3,8% | 0,68 (0,53–0,87) |
| Ictus fatale o non fatale | 2,4% | 3,3% | 0,72 (0,55–0,93) |
Dal basale all’anno 1, la mediana dei trigliceridi è variata del −18% con icosapent etile e del +2% con placebo. La mediana dell’LDL è variata del +3% con icosapent etile e del +10% con placebo (scheda tecnica di Vascepa).
La controversia sul placebo a base di olio minerale
Il placebo di REDUCE-IT era olio minerale di grado farmaceutico. Il timore è che l’olio minerale non sia inerte: se ha peggiorato il gruppo placebo, parte del “beneficio” del 25% rifletterebbe un danno nel gruppo di confronto.
Prove a favore di un peggioramento nel gruppo placebo:
- In un sottostudio sui biomarcatori, i marcatori legati all’aterosclerosi sono aumentati nel tempo nel gruppo olio minerale, mentre sono cambiati poco con icosapent etile. A 12 mesi, gli aumenti mediani nel gruppo olio minerale sono stati del 10,9% per l’LDL ossidato, del 16,2% per l’interleuchina-6, del 21,9% per la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) e del 28,9% per l’interleuchina-1β. L’LDL è salito del 10,9% con olio minerale vs −1,2% con icosapent etile. Ridker e colleghi hanno scritto che l’impatto di questi dati sull’interpretazione dello studio resta incerto (Ridker et al., Circulation 2022).
- Alcuni ricercatori danesi hanno applicato le variazioni dei lipidi e della PCR osservate nei bracci attivo e comparatore di ciascuno studio a 106.088 persone del Copenhagen General Population Study. Le variazioni osservate in REDUCE-IT predicevano un hazard ratio attivo vs comparatore di 0,88, rispetto allo 0,75 effettivamente osservato; per STRENGTH, la previsione era di 0,96 vs lo 0,99 osservato. Gli autori hanno concluso che i risultati contrastanti “possono essere in parte spiegati da una differenza nell’effetto degli oli comparatori (minerale vs mais)” e che il restante 13% di riduzione del rischio in REDUCE-IT dipendeva probabilmente da altri effetti dell’EPA o dell’olio minerale (Doi et al., Eur Heart J 2021).
Prove addotte contro un effetto placebo rilevante:
- Una revisione di 80 studi che avevano impiegato placebo a base di olio minerale ha rilevato che i suoi effetti collaterali erano principalmente gastrointestinali e che gli effetti su lipidi, hs-CRP e pressione arteriosa erano incostanti e generalmente non significativi, senza prove coerenti di una ridotta assorbimento delle statine. Gli autori, tra cui lo sperimentatore principale di EVAPORATE, hanno concluso che l’olio minerale “non influenza in modo significativo le conclusioni degli studi” alle dosi impiegate nei trial (Olshansky et al., Eur Heart J Suppl 2020).
- Nell’analisi danese sopra citata, l’effetto previsto dell’olio minerale spiegava solo una parte del divario; permaneva comunque un beneficio residuo (Doi et al., 2021).
La questione resta aperta. La FDA ha approvato l’indicazione cardiovascolare sulla base dello studio così come progettato, e la scheda tecnica definisce il comparatore semplicemente come “placebo”.
STRENGTH: lo studio con esito opposto
STRENGTH ha somministrato a 13.078 pazienti ad alto rischio trattati con statine 4 g/giorno di acidi carbossilici omega-3 (EPA più DHA) oppure olio di mais. Lo studio è stato interrotto anticipatamente per bassa probabilità di beneficio: l’esito primario si è verificato nel 12,0% vs 12,2% dei pazienti (Nicholls et al., JAMA 2020). Un’analisi secondaria ha rilevato che persino i pazienti nel terzo superiore dei livelli plasmatici raggiunti di EPA non hanno tratto alcun beneficio rispetto all’olio di mais (HR 0,98, IC 95% 0,83–1,16) (Nissen et al., JAMA Cardiol 2021). Questo dato smentisce l’ipotesi che STRENGTH non abbia semplicemente aumentato abbastanza l’EPA, sebbene anche i prodotti siano diversi (solo EPA vs EPA più DHA).
Altri studi con EPA purificato
| Studio | Disegno | Dose | Risultato principale |
|---|---|---|---|
| JELIS (Yokoyama et al., Lancet 2007) | In aperto, 18.645 pazienti giapponesi con colesterolo alto in terapia con statine; nessun placebo; 4,6 anni | EPA 1.800 mg/giorno | Eventi coronarici maggiori 2,8% vs 3,5% (riduzione relativa del 19%); nessuna differenza nella morte improvvisa o coronarica |
| RESPECT-EPA (Miyauchi et al., Circulation 2024) | In aperto, 2.506 pazienti giapponesi con coronaropatia e basso rapporto EPA/acido arachidonico; nessun placebo; mediana 5 anni | Icosapent etile 1.800 mg/giorno | Esito primario 9,1% vs 12,6% (HR 0,79, IC 95% 0,62–1,00, P = 0,055, non significativo); nuova fibrillazione atriale 3,1% vs 1,6% |
| EVAPORATE (Budoff et al., Eur Heart J 2020) | Studio di imaging in doppio cieco, 80 pazienti in terapia con statine e con placca coronarica; 18 mesi; placebo a base di olio minerale | 4 g/giorno | Volume della placca a bassa attenuazione −17% vs +109% con placebo |
Anche EVAPORATE ha utilizzato olio minerale, condividendo quindi il dubbio sul comparatore di REDUCE-IT. Una metanalisi del 2025 su 16 studi randomizzati (127.771 pazienti) ha riscontrato che l’EPA purificato riduceva la mortalità cardiovascolare (HR 0,79, IC 95% 0,67–0,94), con un effetto inferiore per EPA più DHA (HR 0,92) (Sheppard et al., JACC Adv 2025). Le analisi aggregate che includono REDUCE-IT ne ereditano tuttavia il problema legato al placebo.
Rilevanza per l’uso di steroidi anabolizzanti
Nessuno studio sull’icosapent etile ha arruolato utilizzatori di AAS. Il quadro lipidico tipico da AAS non è quello per cui l’icosapent etile è stato sperimentato:
- Negli atleti che si autosomministravano AAS, l’HDL è sceso da circa 42 a 17 mg/dL e l’apolipoproteina B è aumentata, mentre il colesterolo totale e i trigliceridi non sono variati in modo significativo (Hartgens et al., Br J Sports Med 2004). In una coorte prospettica di 100 uomini, durante un ciclo sono aumentati l’LDL e l’apolipoproteina B mentre l’HDL è diminuito (Smit et al., Andrologia 2022).
- L’icosapent etile è approvato per i trigliceridi elevati in persone che assumono già una statina. Nello studio registrativo non ha modificato in modo significativo l’LDL e non è un farmaco che aumenta l’HDL.
- Per l’LDL e l’apolipoproteina B, i farmaci con prove di efficacia sugli esiti clinici sono atorvastatina, rosuvastatina, ezetimibe ed evolocumab.
- Le sue due principali avvertenze, fibrillazione atriale e sanguinamento, sono rilevanti per chi assume anche aspirina a basso dosaggio, nattokinasi o altri agenti che influenzano la coagulazione.
Effetti collaterali e rischi
Fibrillazione atriale
La scheda tecnica avverte che l’icosapent etile aumenta il rischio di fibrillazione atriale (FA) o flutter atriale che richiede ricovero ospedaliero. In REDUCE-IT ciò si è verificato in 127 pazienti (3%) vs 84 (2%) con placebo, HR 1,5 (IC 95% 1,14–1,98), e il rischio era maggiore nelle persone con una storia pregressa di FA (scheda tecnica di Vascepa). Il segnale è coerente tra i diversi studi sugli omega-3. Una metanalisi di 7 studi (81.210 pazienti) ha riscontrato un rischio complessivo di FA superiore del 25%, con un incremento maggiore negli studi che utilizzavano più di 1 g/giorno (HR 1,49) rispetto a 1 g/giorno o meno (HR 1,12), e un aumento del rischio dell’11% per ogni grammo giornaliero aggiuntivo (Gencer et al., Circulation 2021). Anche RESPECT-EPA ha rilevato più casi di FA di nuova insorgenza (3,1% vs 1,6%).
Sanguinamento
In REDUCE-IT, il 12% dei pazienti trattati con icosapent etile ha manifestato un evento emorragico vs il 10% con placebo, e sanguinamenti gravi si sono verificati nel 3% vs 2%. Il sanguinamento era più comune in associazione ad aspirina, clopidogrel o warfarin. La scheda tecnica raccomanda di monitorare le persone in terapia con anticoagulanti o farmaci antipiastrinici (scheda tecnica di Vascepa). L’articolo pubblicato sul NEJM ha riportato sanguinamenti gravi nel 2,7% vs 2,1% (P = 0,06) (Bhatt et al., 2019).
Altri effetti collaterali
| Contesto | Reazioni avverse più comuni rispetto al placebo |
|---|---|
| Studio sugli esiti (≥3% e ≥1% sopra il placebo) | Dolore muscoloscheletrico, edema periferico (gonfiore), stipsi, gotta, fibrillazione atriale |
| Studi sui trigliceridi (≥1% sopra il placebo) | Dolore articolare, mal di gola |
| Segnalazioni post-marketing | Diarrea, fastidio addominale, dolore alle estremità, aumento dei trigliceridi |
Fonte: scheda tecnica di Vascepa.
Chi dovrebbe prestare attenzione
- Allergia al pesce o ai crostacei: l’EPA è ottenuto dall’olio di pesce; non è noto se le persone allergiche corrano un rischio maggiore.
- L’ipersensibilità nota all’icosapent etile o ai suoi eccipienti è l’unica controindicazione.
- Compromissione epatica o renale: non studiata.
- Le capsule devono essere deglutite intere, senza aprirle, frantumarle né masticarle.
Stato legale e uso nello sport
L’icosapent etile è un farmaco soggetto a prescrizione medica negli Stati Uniti e nell’UE. Non è menzionato nella Lista delle sostanze e dei metodi proibiti WADA 2026.
Punti chiave
- EPA purificato con obbligo di prescrizione. L’icosapent etile è solo EPA alla dose di 4 g/giorno, non la miscela di EPA più DHA contenuta nelle capsule di olio di pesce.
- Uno studio sugli esiti positivo ma dibattuto. REDUCE-IT ha mostrato il 17,2% vs 22,0% di eventi maggiori (HR 0,75), ma il suo placebo a base di olio minerale ha aumentato l’LDL di circa il 10% e i marcatori infiammatori, il che potrebbe spiegare parte dell’effetto.
- Lo studio su EPA più DHA è risultato neutro. STRENGTH, con olio di mais come comparatore, ha riscontrato il 12,0% vs 12,2%; anche i pazienti con i livelli più elevati di EPA non hanno ottenuto alcun beneficio.
- Fibrillazione atriale e sanguinamento sono rischi riportati in scheda tecnica. Ricovero per FA 3% vs 2%; qualsiasi sanguinamento 12% vs 10%, più frequente con farmaci antipiastrinici o anticoagulanti.
- Approvato per un gruppo ristretto. Adulti in terapia con statine alla dose massima tollerata con trigliceridi pari o superiori a 150 mg/dL e alto rischio cardiovascolare, oppure con trigliceridi pari o superiori a 500 mg/dL.
- Non testato negli utilizzatori di steroidi. Gli AAS riducono soprattutto l’HDL e aumentano l’LDL e l’apo B; l’icosapent etile non agisce su nessuno dei due e nessuno studio lo ha valutato in questo gruppo.
Fonti
- Amarin Pharma. Vascepa (icosapent ethyl) capsules prescribing information (revised March 2026). DailyMed.
- US Food and Drug Administration. Drugs@FDA data for NDA 202057 (Vascepa) and icosapent ethyl generic approvals. Accessed November 2026. openFDA.
- European Medicines Agency. Vazkepa (icosapent ethyl): EPAR. 2021, updated 2026. EMA.
- Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11–22. PubMed.
- Ridker PM, Rifai N, MacFadyen J, et al. Effects of randomized treatment with icosapent ethyl and a mineral oil comparator on interleukin-1β, interleukin-6, C-reactive protein, oxidized low-density lipoprotein cholesterol, homocysteine, lipoprotein(a), and lipoprotein-associated phospholipase A2: a REDUCE-IT biomarker substudy. Circulation. 2022;146(5):372–379. PubMed.
- Doi T, Langsted A, Nordestgaard BG. A possible explanation for the contrasting results of REDUCE-IT vs. STRENGTH: cohort study mimicking trial designs. Eur Heart J. 2021;42(47):4807–4817. PubMed.
- Olshansky B, Chung MK, Budoff MJ, et al. Mineral oil: safety and use as placebo in REDUCE-IT and other clinical studies. Eur Heart J Suppl. 2020;22(Suppl J):J34–J48. PubMed.
- Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(22):2268–2280. PubMed.
- Nissen SE, Lincoff AM, Wolski K, et al. Association between achieved ω-3 fatty acid levels and major adverse cardiovascular outcomes in patients with high cardiovascular risk: a secondary analysis of the STRENGTH trial. JAMA Cardiol. 2021;6(8):910–917. PubMed.
- Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007;369(9567):1090–1098. PubMed.
- Miyauchi K, Iwata H, Nishizaki Y, et al. Randomized trial for evaluation in secondary prevention efficacy of combination therapy-statin and eicosapentaenoic acid (RESPECT-EPA). Circulation. 2024;150(6):425–434. PubMed.
- Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A, et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial. Eur Heart J. 2020;41(40):3925–3932. PubMed.
- Sheppard JP, Palatnic L, Lakshmanan S, et al. Effects of eicosapentaenoic acid vs eicosapentaenoic/docosahexaenoic acids on cardiovascular mortality: meta-analysis of clinical trials. JACC Adv. 2025;4(10 Pt 2):102149. PubMed.
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- Hartgens F, Rietjens G, Keizer HA, et al. Effects of androgenic-anabolic steroids on apolipoproteins and lipoprotein (a). Br J Sports Med. 2004;38(3):253–259. PubMed.
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- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List (in effect January 1, 2026). 2025. WADA.