La nattokinasi è un enzima estratto dal natto, un alimento giapponese ottenuto facendo fermentare i semi di soia con il batterio Bacillus subtilis var. natto. Degrada la fibrina, la rete proteica che tiene uniti i coaguli di sangue, ed è venduta come integratore alimentare per la “circolazione” e la salute del cuore. Il più ampio e lungo studio controllato con placebo, il Nattokinase Atherothrombotic Prevention Study (NAPS) della durata di 3 anni, non ha riscontrato alcun effetto sull’ispessimento della parete arteriosa, sulla rigidità arteriosa, sulla pressione arteriosa né su alcun parametro di laboratorio.
La nattokinasi viene spesso promossa tra chi utilizza steroidi anabolizzanti come un modo per “fluidificare” il sangue divenuto denso a causa di un ematocrito elevato (la quota di volume sanguigno costituita dai globuli rossi). Questa affermazione non regge: sciogliere la fibrina non riduce il numero di globuli rossi e nessuno studio sull’uomo ha dimostrato che la nattokinasi abbassi l’ematocrito. Alcuni casi clinici la collegano a gravi sanguinamenti, soprattutto se associata ad aspirina o anticoagulanti.
Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi clinici, dai casi clinici e dalle autorità regolatorie. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Tipo | Serina proteasi subtilisina-simile (un enzima che taglia le proteine), 275 amminoacidi, circa 27,7 kDa |
| Fonte | Natto (soia fermentata); prodotta da Bacillus subtilis var. natto |
| Scoperta | Descritta e denominata nel 1987 da Sumi e colleghi in Giappone |
| Unità di attività | Unità fibrinolitiche (FU); circa 100 mg del comune ingrediente NSK-SD equivalgono a 2.000 FU |
| Dosi studiate negli studi | 2.000 FU/giorno (NAPS, studi sulla pressione arteriosa); 8.000 FU/giorno (studio sulla cognizione del 2026); 10.800 FU/giorno (studio retrospettivo cinese) |
| Farmacocinetica | Uno studio pilota (11 persone): enzima rilevato nel sangue, con livelli di picco circa 13 h dopo una dose da 2.000 FU |
| Esito meglio valutato | Nessun effetto sulla progressione dell’aterosclerosi in 3 anni (NAPS, 265 adulti) |
| Ematocrito | Nessuno studio dimostra che riduca l’ematocrito o la massa eritrocitaria |
| Rischio principale | Sanguinamento, soprattutto con aspirina, farmaci antipiastrinici o anticoagulanti |
| Stato negli USA | Integratore alimentare; non è un farmaco approvato dalla FDA |
| Stato WADA | Non inclusa nella Lista delle sostanze e dei metodi proibiti del 2026 |
Che cos’è
Nel 1987 alcuni ricercatori giapponesi segnalarono una forte attività fibrinolitica nel natto, pari a circa 40 unità di plasmina per grammo, e chiamarono nattokinasi l’enzima responsabile. Esso digeriva anche un substrato di laboratorio usato per misurare la plasmina, l’enzima endogeno che scioglie i coaguli (Sumi et al., Experientia 1987). Studi successivi l’hanno caratterizzata come una serina proteasi subtilisina-simile di 275 amminoacidi e 27,7 kDa (Pais et al., Clin Hemorheol Microcirc 2006).
Gli integratori sono estratti purificati. Un ingrediente ampiamente studiato, NSK-SD, è un estratto di soia fermentata da cui è stata rimossa la vitamina K2 (Jensen et al., Integr Blood Press Control 2016). Questo aspetto è importante perché il natto è una fonte di vitamina K2 (come menachinone-7, MK-7), e gli integratori di MK-7 derivati dal natto a dosi pari o superiori a 50 µg/giorno possono interferire con gli anticoagulanti orali come il warfarin (Schurgers et al., Blood 2007); vedi vitamina K2.
Coagulazione e fibrinolisi in breve
La coagulazione termina con la formazione di filamenti di fibrina che legano piastrine e globuli rossi in un coagulo. La fibrinolisi è il processo che successivamente scioglie la fibrina; i suoi prodotti di degradazione, come il D-dimero, vengono misurati nel sangue. Si ipotizza che la nattokinasi agisca su questa seconda fase. Non distrugge i globuli rossi né riduce la quantità prodotta dal midollo osseo.
Come agisce nell’organismo
I migliori dati sull’uomo relativi all’effetto di una singola dose provengono da un piccolo studio crossover. Dodici giovani uomini sani hanno assunto una dose singola da 2.000 FU di nattokinasi (NSK-SD) o placebo (Kurosawa et al., Sci Rep 2015):
| Marcatore | Variazione dopo nattokinasi |
|---|---|
| D-dimero | Più alto a 6 e 8 h |
| Prodotti di degradazione della fibrina/del fibrinogeno | Più alti a 4 h |
| Attività del fattore VIII | Più bassa a 4 e 6 h |
| Antitrombina | Più alta a 2 e 4 h |
| Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) | Più prolungato a 2 e 4 h |
Tutti i valori sono rimasti entro l’intervallo di normalità. Lo studio mostra effetti misurabili sulla coagulazione e sulla degradazione del coagulo, ma si trattava di una singola dose in 12 persone e non ha valutato esiti clinici.
Assorbimento
Gli enzimi sono proteine e vengono solitamente digeriti nell’intestino; perciò si è discusso se la nattokinasi raggiunga intatta il sangue. In uno studio pilota, 11 adulti sani hanno assunto una capsula da 2.000 FU. Un test anticorpale ha rilevato la nattokinasi nel siero, con livelli di picco a circa 13,3 ore dalla somministrazione e aumenti significativi da 2 a 24 ore. Gli autori hanno auspicato studi più ampi e hanno osservato che occorre ancora distinguere tra enzima intatto e frammenti attivi (Ero et al., Altern Ther Health Med 2013). Non è stata stabilita un’emivita standard.
Stato regolatorio
Negli Stati Uniti la nattokinasi è venduta come integratore alimentare e non è approvata dalla FDA per prevenire o trattare alcuna malattia. Una valutazione di sicurezza dell’ingrediente NSK-SD non ha riscontrato effetti mutageni o di danno cromosomico nei test di laboratorio, né effetti avversi nei ratti fino a 1.000 mg/kg/giorno per 90 giorni, mostrando una buona tollerabilità di 10 mg/kg/giorno per 4 settimane in volontari sani (Lampe and English, Food Chem Toxicol 2016). Si tratta di studi di tossicità, non di verifiche del rischio di sanguinamento in persone che assumono altri farmaci antitrombotici.
Cosa mostra la ricerca
Aterosclerosi: lo studio NAPS
Il NAPS è lo studio controllato con placebo più ampio e di maggiore durata sulla nattokinasi. I ricercatori della University of Southern California hanno randomizzato 265 adulti con un’età mediana di 65,3 anni e senza malattie cardiovascolari ad assumere 2.000 FU di nattokinasi al giorno o un placebo corrispondente (Hodis et al., Clin Hemorheol Microcirc 2021; ClinicalTrials.gov NCT02080520).
| Esito | Risultato dopo una mediana di 3 anni |
|---|---|
| Progressione dello spessore intima-media carotideo (ispessimento della parete arteriosa, esito primario) | Nessuna differenza significativa rispetto al placebo |
| Rigidità arteriosa carotidea | Nessuna differenza significativa |
| Pressione arteriosa | Nessun effetto significativo |
| Reologia ematica, coagulazione, fibrinolisi, infiammazione ed esami metabolici | Nessun effetto significativo su alcun parametro di laboratorio |
| Cognizione globale (risultati del registro) | Stessa variazione in entrambi i gruppi |
| Eventi avversi gravi (risultati del registro) | 13 su 132 con nattokinasi vs 15 su 133 con placebo |
Gli autori hanno concluso che la nattokinasi “ha un effetto nullo sulla progressione dell’aterosclerosi subclinica in individui sani a basso rischio” di malattia cardiovascolare. Lo studio non includeva persone ad alto rischio cardiovascolare né utilizzatori di steroidi anabolizzanti.
Uno studio cinese su 1.062 partecipanti ha riportato riduzioni dello spessore della parete carotidea, delle dimensioni delle placche e dei lipidi a 10.800 FU/giorno per 12 mesi, e nessun beneficio a 3.600 FU/giorno (Chen et al., Front Cardiovasc Med 2022). Nel testo completo gli autori lo hanno descritto come uno studio retrospettivo, non come uno studio controllato randomizzato, e diversi autori erano affiliati a un’azienda biotecnologica, la Sungen Bioscience. Non può quindi stabilire un rapporto di causa ed effetto.
Pressione arteriosa
| Studio | Disegno | Dose | Risultato |
|---|---|---|---|
| Kim et al., Hypertens Res 2008 | RCT in doppio cieco, 86 adulti coreani con preipertensione o ipertensione di stadio 1; 8 settimane (73 completati) | 2.000 FU/giorno | Sistolica −5,6 mmHg e diastolica −2,8 mmHg vs placebo; minore attività della renina |
| Jensen et al., Integr Blood Press Control 2016 | RCT in doppio cieco, 79 adulti nordamericani con pressione arteriosa elevata; 8 settimane (74 completati) | 100 mg/giorno di NSK-SD | Diastolica 87 → 84 mmHg vs invariata con placebo; calo maggiore negli uomini |
| Hodis et al., 2021 (NAPS) | 265 adulti più anziani, per lo più con pressione arteriosa normale; 3 anni | 2.000 FU/giorno | Nessun effetto |
| Li et al., Rev Cardiovasc Med 2023 (metanalisi) | 6 RCT, 546 partecipanti | Varie | Sistolica −3,5 mmHg, diastolica −2,3 mmHg |
Gli studi brevi suggeriscono un modesto effetto sulla pressione arteriosa nelle persone con pressione elevata; lo studio più lungo non ne ha riscontrato alcuno in un gruppo a rischio inferiore. Questi effetti sono inferiori a quelli di farmaci standard come il telmisartan o l’amlodipina.
Colesterolo
La stessa metanalisi ha riscontrato che la nattokinasi non ha ridotto il colesterolo. A dosi totali relativamente basse, il colesterolo totale (differenza media +5,3 mg/dL) e l’LDL (+6,5 mg/dL) erano leggermente più alti e l’HDL leggermente più basso (−2,8 mg/dL) rispetto al placebo, mentre la glicemia è aumentata lievemente. Dosi totali più elevate non hanno mostrato variazioni significative di HDL o LDL (Li et al., 2023). Diversi prodotti commerciali associano la nattokinasi al riso rosso fermentato, perciò gli effetti sui lipidi osservati in tali studi possono derivare dalle monacoline simili alle statine piuttosto che dall’enzima.
Cognizione
In uno studio cinese del 2026, 120 adulti con restringimento asintomatico delle arterie cerebrali o cervicali hanno assunto 8.000 FU/giorno o placebo per 6 mesi. La cognizione globale non è risultata diversa; un’analisi esplorativa ha rilevato punteggi visuospaziali migliori (Zhang et al., J Stroke Cerebrovasc Dis 2026).
La nattokinasi abbassa l’ematocrito?
Questa è la ragione principale per cui molti utilizzatori di steroidi anabolizzanti assumono la nattokinasi; vale quindi la pena separare l’affermazione dalle prove disponibili.
Che cos’è l’ematocrito. L’ematocrito è la percentuale del volume sanguigno costituita dai globuli rossi. Gli androgeni stimolano la produzione di globuli rossi. In uno studio prospettico su 100 uomini che seguivano un ciclo di AAS, l’ematocrito medio è aumentato di 0,03 L/L (3 punti percentuali) ed è tornato ai valori basali entro 3 mesi dalla sospensione (Smit et al., Andrologia 2022). Un ematocrito alto rende il sangue più viscoso soprattutto perché ci sono più globuli rossi.
Che cosa fa la nattokinasi. Agisce sulla fibrina e sui fattori della coagulazione. Nulla nel suo meccanismo noto riduce la produzione di globuli rossi o rimuove i globuli rossi dalla circolazione.
Cosa mostrano gli studi:
- In provetta, l’aggiunta di nattokinasi a campioni di sangue ha ridotto l’aggregazione dei globuli rossi e la viscosità ematica a basse velocità di flusso in modo dose-dipendente (Pais et al., 2006). Si trattava di uno studio in vitro; non ha misurato l’ematocrito e non ha esaminato esseri umani.
- Nello studio NAPS, l’assunzione di nattokinasi per 3 anni non ha avuto alcun effetto significativo sulle misure di reologia ematica né su qualsiasi altro valore di laboratorio (Hodis et al., 2021).
- Non abbiamo trovato alcuno studio sull’uomo che abbia misurato l’ematocrito o l’emoglobina come esito della nattokinasi, né alcuno studio in persone con eritrocitosi (conta elevata di globuli rossi) da testosterone o AAS.
Pertanto non vi è alcuna prova che la nattokinasi abbassi l’ematocrito, né che riduca il rischio trombotico legato a un ematocrito elevato. Aggiungere un enzima che favorisce il sanguinamento non agisce sulla causa. Le pagine su argomenti correlati includono EPO, ferro, aspirina a basso dosaggio e rusfertide, un farmaco studiato per conte elevate di globuli rossi nella policitemia vera.
Effetti collaterali e rischi
Casi clinici di sanguinamento e trombosi
Gli studi controllati con placebo non hanno evidenziato un eccesso di sanguinamenti, ma erano di piccole dimensioni ed escludevano le persone in terapia antitrombotica. Alcuni casi clinici descrivono eventi gravi:
| Caso clinico | Cosa è accaduto |
|---|---|
| Chang et al., Intern Med 2008 | Un paziente che assumeva aspirina dopo un ictus ha sviluppato un’emorragia cerebellare dopo 7 giorni di nattokinasi a 400 mg/giorno; la risonanza magnetica ha mostrato molteplici microemorragie cerebrali (piccoli sanguinamenti pregressi) |
| Ramachandran et al., Cureus 2021 | Una donna anziana che assumeva nattokinasi ha sviluppato un’emorragia nella cavità addominale (emoperitoneo) ed è deceduta; gli autori ne hanno sconsigliato l’uso |
| Elahi et al., Proc (Bayl Univ Med Cent) 2015 | Un paziente con valvola aortica meccanica ha sostituito il warfarin con la nattokinasi; dopo quasi un anno si è formato un trombo sulla valvola che ha richiesto un nuovo intervento valvolare |
L’ultimo caso mostra il rischio opposto: la nattokinasi non è un sostituto degli anticoagulanti di provata efficacia. Una revisione del 2025 sugli integratori antiaterosclerotici, inclusa la nattokinasi, ha avvertito che i loro benefici “possono essere limitati dal rischio di sanguinamento o dalle interazioni farmacologiche” e che la qualità dei prodotti è variabile (Dobre et al., Int J Mol Sci 2025).
Tollerabilità negli studi
Nello studio NAPS, gli eventi avversi gravi sono stati simili nei due gruppi (13 su 132 vs 15 su 133) (ClinicalTrials.gov NCT02080520). La metanalisi non ha segnalato eventi avversi rilevanti nei sei studi inclusi (Li et al., 2023).
Interazioni e precauzioni
- Aspirina, clopidogrel e altri farmaci antipiastrinici: possibile aumento del rischio di sanguinamento (vedi il caso di emorragia cerebellare).
- Warfarin, apixaban, rivaroxaban e altri anticoagulanti: non studiati in associazione; lo studio a dose singola ha mostrato un prolungamento dell’aPTT.
- Olio di pesce e icosapent etile: entrambi riportano specifiche avvertenze sul rischio di sanguinamento; vedi olio di pesce e icosapent etile.
- Chirurgia e iniezioni: le alterazioni dei marcatori della coagulazione erano ancora presenti 8 ore dopo una singola dose, l’ultimo punto temporale misurato nello studio di Kurosawa; la durata degli effetti con l’uso quotidiano non è stata definita.
- Allergia alla soia: l’enzima è prodotto mediante fermentazione dei semi di soia.
- Contenuto di vitamina K2: il natto intero è ricco di vitamina K2, che interagisce con il warfarin; verificare che il prodotto sia privo di K2.
Stato legale e uso nello sport
La nattokinasi è un integratore alimentare legale negli Stati Uniti. Non è menzionata nella Lista delle sostanze e dei metodi proibiti WADA 2026. I metodi di manipolazione del sangue, come le trasfusioni, sono vietati separatamente, ma un enzima assunto per via orale non lo è.
Punti chiave
- Un enzima del natto che scioglie i coaguli. La nattokinasi degrada la fibrina; una dose da 2.000 FU ha aumentato il D-dimero e prolungato l’aPTT entro i limiti di normalità in uomini sani.
- Lo studio migliore è risultato negativo. Il NAPS (265 adulti, 3 anni) non ha riscontrato alcun effetto sull’ispessimento della parete arteriosa, sulla rigidità arteriosa, sulla pressione arteriosa né sui marcatori di laboratorio.
- Piccoli effetti sulla pressione arteriosa negli studi brevi. Metanalisi: circa −3,5/−2,3 mmHg; nessun beneficio sul colesterolo.
- Non abbassa l’ematocrito. Nessuno studio sull’uomo dimostra una riduzione dell’ematocrito o della massa di globuli rossi; i principali dati a supporto provengono da uno studio di viscosità in provetta.
- Il sanguinamento è il rischio principale. I casi clinici includono un’emorragia cerebrale con aspirina e un’emorragia addominale fatale; un paziente che aveva sostituito il warfarin con la nattokinasi ha sviluppato una trombosi valvolare.
- Non testata negli utilizzatori di steroidi. Nessuno studio ha esaminato la nattokinasi per problematiche legate agli AAS.
Fonti
- Sumi H, Hamada H, Tsushima H, et al. A novel fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese Natto; a typical and popular soybean food in the Japanese diet. Experientia. 1987;43(10):1110–1111. PubMed.
- Pais E, Alexy T, Holsworth RE Jr, et al. Effects of nattokinase, a pro-fibrinolytic enzyme, on red blood cell aggregation and whole blood viscosity. Clin Hemorheol Microcirc. 2006;35(1-2):139–142. PubMed.
- Kurosawa Y, Nirengi S, Homma T, et al. A single-dose of oral nattokinase potentiates thrombolysis and anti-coagulation profiles. Sci Rep. 2015;5:11601. PubMed.
- Ero MP, Ng CM, Mihailovski T, et al. A pilot study on the serum pharmacokinetics of nattokinase in humans following a single, oral, daily dose. Altern Ther Health Med. 2013;19(3):16–19. PubMed.
- Lampe BJ, English JC. Toxicological assessment of nattokinase derived from Bacillus subtilis var. natto. Food Chem Toxicol. 2016;88:87–99. PubMed.
- Hodis HN, Mack WJ, Meiselman HJ, et al. Nattokinase atherothrombotic prevention study: a randomized controlled trial. Clin Hemorheol Microcirc. 2021;78(4):339–353. PubMed.
- University of Southern California. Nattokinase Atherothrombotic Prevention Study (NAPS), NCT02080520: study record and results. ClinicalTrials.gov.
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- Li X, Long J, Gao Q, et al. Nattokinase supplementation and cardiovascular risk factors: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rev Cardiovasc Med. 2023;24(8):234. PubMed.
- Zhang K, Zhang X, Wang A, et al. Nattokinase supplementation for cognitive enhancement in asymptomatic intracranial/carotid stenosis: a randomized controlled trial. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2026;35(1):108511. PubMed.
- Smit DL, Grefhorst A, Buijs MM, et al. Prospective study on blood pressure, lipid metabolism and erythrocytosis during and after androgen abuse. Andrologia. 2022;54(4):e14372. PubMed.
- Chang YY, Liu JS, Lai SL, et al. Cerebellar hemorrhage provoked by combined use of nattokinase and aspirin in a patient with cerebral microbleeds. Intern Med. 2008;47(5):467–469. PubMed.
- Ramachandran L, Aqeel A, Jafri A, et al. Nattokinase-associated hemoperitoneum in an elderly woman. Cureus. 2021;13(12):e20074. PubMed.
- Elahi MM, Choi CH, Konda S, et al. Consequence of patient substitution of nattokinase for warfarin after aortic valve replacement with a mechanical prosthesis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2015;28(1):81–82. PubMed.
- Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyák K, et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood. 2007;109(8):3279–3283. PubMed.
- Dobre MZ, Virgolici B, Doicin IC, et al. Navigating the effects of anti-atherosclerotic supplements and acknowledging associated bleeding risks. Int J Mol Sci. 2025;26(20). PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List (in effect January 1, 2026). 2025. WADA.